Abordagem
O tratamento depende da categoria da doença à apresentação, e tem o objetivo de:[4][39]
reduzir a taxa de progressão de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) intermediária para DMRI avançada, e
tratar a neovascularização macular quando presente.
Encaminhamento a especialista
A avaliação por um oftalmologista especialista em doenças da retina é recomendada em qualquer momento da evolução da doença, mas pode ser particularmente necessária para:
qualquer paciente que atinja a categoria 3 do Age-Related Eye Disease Study Group (AREDS) (a menos que o médico esteja confortável com o diagnóstico e estadiamento da DMRI) ou a categoria 4 do AREDS,
pacientes que têm alterações visuais subjetivas ou anormalidade ao exame de Amsler, ou
quando o diagnóstico for incerto e/ou houver presença de características atípicas.
Modificação dos fatores de risco
Todos os pacientes com DMRI são incentivados a abandonar o hábito de fumar, alimentar-se com uma dieta equilibrada que tenha um baixo índice glicêmico e que tenha alto teor de frutas, vegetais e peixes com alta concentração de ácidos graxos ômega-3 e a modificar os fatores de risco cardiovascular (incluindo reduzir a ingestão de colesterol e gorduras saturadas e controlar a hipertensão).[4][14][17][33][35]
A suplementação de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa ômega-3 não influencia o risco de progressão para DMRI avançada.[55][56]
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Pacientes com DMRI inicial (categorias 1 e 2 do AREDS)
O AREDS classifica a DMRI como categoria 1 em pacientes com nenhuma, ou algumas pequenas (<63 micrômetros de diâmetro), drusas; e categoria 2 em pacientes com muitas drusas pequenas ou algumas drusas de tamanho intermediário (63-124 micrômetros de diâmetro) ou anormalidades leves do epitélio pigmentar da retina.[52]
Não existe nenhum tratamento eficaz conhecido para essas categorias, e o manejo é baseado na observação e na modificação dos fatores de risco (por exemplo, abandono do hábito de fumar, mudanças alimentares e mudança no fator de risco aterosclerótico).[4][42]
Esses pacientes apresentam baixo risco de progressão, portanto, os benefícios potenciais da suplementação com vitaminas e minerais antioxidantes para retardar a progressão são mínimos (cerca de 4 casos a menos de progressão para DMRI avançada para cada 1000 pessoas que tomam suplementos).[57]
Pacientes com DMRI intermediária (AREDS categoria 3)
O AREDS classifica a DMRI como categoria 3 em pacientes com drusas intermediárias extensivas, ou pelo menos uma drusa grande (≥125 micrômetros de diâmetro) ou com atrofia geográfica não afetando o centro da fóvea.[52]
O manejo envolve modificação do fator de risco: abandono do hábito de fumar, modificação alimentar e modificação do fator de risco aterosclerótico.[42]
Evidências de ensaios clínicos randomizados e controlados de uma revisão Cochrane sugerem que a suplementação com vitaminas e minerais antioxidantes pode reduzir o desenvolvimento de DMRI avançada em pacientes com DMRI intermediária em pelo menos um olho.[4][52][56][57] O primeiro estudo AREDS recomendou a reposição com vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, zinco e cobre.[52] O estudo AREDS2 demonstrou que a luteína e a zeaxantina são substitutos adequados para o beta-caroteno, especialmente em pessoas com história de tabagismo, devido ao potencial aumento do risco de câncer pulmonar associado aos carotenoides.[56] A fórmula AREDS2 é geralmente recomendada e está amplamente disponível. Embora revisões sistemáticas indiquem que a suplementação de vitaminas e minerais antioxidantes pode protelar a progressão para DMRI avançada, elas não comprovam que a suplementação previne ou protela o início da DMRI.[57][58]
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Uma dieta com frutas e vegetais ricos em antioxidantes também pode ser protetora.[59][60][61][62]
A suplementação com ácidos graxos ômega-3 não parece ser benéfica na redução do risco de progressão para a DMRI avançada.[55][56][63]
Pacientes com DMRI avançada: atrófica (seca) (categoria 4 do AREDS)
O AREDS classifica a DMRI como atrófica de categoria 4 (seca) em pacientes com atrofia geográfica envolvendo o centro da fóvea.[52]
Evidências de ensaios clínicos randomizados e controlados e de uma revisão Cochrane sugerem que, em pacientes com DMRI avançada em um olho, a suplementação com vitaminas e minerais antioxidantes pode reduzir o desenvolvimento de DMRI avançada no olho menos afetado.[4][52][56][57]
Uma repetição do exame ocular após 6 a 24 meses pode ser considerada para pacientes que permanecem assintomáticos, os quais devem ser observados assim que possível caso desenvolvam sintomas sugestivos de neovascularização macular.[4]
Inibidores do complemento podem ser considerados para pacientes com atrofia geográfica, mediante avaliação de um especialista. Dois novos inibidores intravítreos do complemento foram aprovados nos EUA para o tratamento da atrofia geográfica: pegcetacoplan, um inibidor do complemento C3, e avacincaptad pegol, um inibidor do complemento C5.[4] O pegcetacoplan e o avacincaptad pegol podem não estar disponíveis fora dos EUA (por exemplo, ambos os medicamentos não foram aprovados na Europa).
Dois ensaios clínicos de fase 3 randomizados e duplo-cegos com pegcetacoplan em pacientes com atrofia geográfica foram realizados e publicados em um único artigo. Um ensaio clínico demonstrou que o tratamento mensal ou bimestral reduziu o crescimento da atrofia geográfica ao longo de 12 meses em 21% e 16%, respectivamente, em comparação com o tratamento simulado. O outro ensaio não encontrou diferença significativa no crescimento da atrofia geográfica entre o tratamento com pegcetacoplan e o tratamento simulado após 12 meses.[64]
Em um ensaio clínico de fase 3 randomizado e duplo-mascarado com duração de 24 meses, o tratamento mensal com avacincaptad pegol reduziu o crescimento da atrofia geográfica ao longo de 12 meses, com uma diferença de 14% em comparação com o tratamento simulado.[65]
Os riscos significativos associados à injeção intravítrea incluem endoftalmite (rara), danos ao cristalino e descolamento de retina.[64][66][67][68][69][70][71] O risco de endoftalmite pode ser reduzido com o uso de técnicas assépticas apropriadas.[72] Os pacientes devem ser alertados sobre os sinais indicativos de endoftalmite (dor, redução da visão, sensibilidade à luz e aumento da vermelhidão) e de descolamento de retina (flashes de luz, novas moscas volantes ou campo visual completamente obscurecido).[4] Caso ocorra endoftalmite, o encaminhamento imediato para punção vítrea seguida por antibióticos intravítreos, ou para vitrectomia via pars plana com injeção de antibióticos intravítreos, deve ser considerado como emergência.
Pacientes com DMRI avançada: exsudativa (húmida) (categoria 4 do AREDS)
O AREDS classifica a DMRI como exsudativa de categoria 4 (úmido) em pacientes com maculopatia neovascular, incluindo neovascularização macular, descolamento seroso e/ou hemorrágico da retina ou epitélio pigmentar da retina (EPR), exsudatos retinais duros, proliferação fibrovascular sub-retiniano e sub-EPR ou disciforme cicatriz (fibrose sub-retiniana).[52] Entende-se que a neovascularização macular seja a causa raiz dos outros achados anormais listados, então o tratamento é direcionado à neovascularização macular.
Evidências de ensaios clínicos randomizados e controlados e de uma revisão Cochrane sugerem que, em pacientes com DMRI avançada em um olho, a suplementação com vitaminas e minerais antioxidantes pode reduzir o desenvolvimento de DMRI avançada no olho menos afetado.[4][52][56][57]
Uma vez que um paciente tenha desenvolvido a neovascularização macular, o tratamento é baseado na localização e no tamanho da doença neovascular.
O tratamento da neovascularização macular é altamente especializado e é melhor conduzido por um oftalmologista especialista em doenças da retina. A escolha do tratamento pode ser orientada por fatores como a dose do tratamento, o custo, o financiamento e a experiência e preferência do especialista.
Injeção intravítrea com inibidores de VEGF
A injeção intravítrea com inibidores de VEGF representa o tratamento de primeira linha para neovascularização macular.[4][43] O tratamento é administrado assim que possível após a identificação da atividade da neovascularização macular para prevenir danos irreversíveis à retina. Os VEGFs, incluindo VEGF-A e VEGF-B, são necessários para a formação de vasos sanguíneos; os inibidores de VEGF diferem no VEGF que visam e em seu mecanismo de ação exato.[41][73]
Os inibidores de VEGF ranibizumabe, aflibercepte, brolucizumabe e faricimabe são aprovados nos EUA e na Europa para o tratamento da neovascularização macular.[74][75][76][77][78] O bevacizumabe também é amplamente utilizado em todo o mundo, mas seu uso pode ser considerado off-label em alguns países.
Os esquemas de dosagem começam com doses de "ataque" em intervalos mensais, seguidas por dosagem conforme necessário, uma abordagem de dosagem de "tratar e estender" ou dosagem fixa em intervalos prolongados.
A dosagem conforme necessário envolve a administração de doses de ataque (normalmente 3 ou 4 doses de ataque em intervalos mensais, dependendo do medicamento e da licença) e, em seguida, o agendamento da dosagem conforme necessário com base em parâmetros visuais e anatômicos obtidos por meio de tomografia de coerência óptica (TCO). Dados de longo prazo do mundo real mostram uma perda gradual do efeito do tratamento em pacientes tratados "conforme necessário".[79]
O objetivo da abordagem de dosagem "tratar e estender" é dar continuidade ao tratamento de forma proativa, aumentando ou reduzindo sequencialmente o intervalo entre as doses, conforme necessário, normalmente em intervalos de 2-4 semanas, até um máximo de 12-16 semanas, dependendo do medicamento utilizado. Isso pode permitir que os pacientes sejam tratados em intervalos individualizados, mantendo a estabilidade da doença com menos consultas e menos injeções.[80][81]
A administração de doses fixas em intervalos prolongados foi investigada para o brolucizumabe e o faricimabe.
Ranibizumabe
O ranibizumabe, um fragmento de anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga ao VEGF-A, resultou em uma redução significativa da perda de acuidade visual em comparação com injeções simuladas ou terapia fotodinâmica com verteporfina, quando administrado mensalmente durante 2 anos em ensaios clínicos.[41][70][82]
Aflibercepte
O aflibercepte, uma proteína de fusão recombinante que se liga ao VEGF-A e ao VEGF-B, mostrou-se não inferior ao ranibizumabe mensal na manutenção da visão quando administrado em ensaios clínicos em esquemas mensais ou bimestrais.[41][71][83] Em estudos de "tratar e estender" com aflibercepte por até 2 anos, o tratamento melhorou a acuidade visual.[84][85] Os desfechos foram semelhantes entre os pacientes cuja dose foi ajustada a cada 2 e 4 semanas, e entre os pacientes que iniciaram o esquema de "tratar e estender" após 16 e 48 semanas de tratamento. Uma dose mais elevada de aflibercepte, administrada até a cada 16 semanas, foi aprovada para a DMRI neovascular com base nos desfechos de um ensaio clínico randomizado de fase 3, no qual se constatou que uma dose mais elevada de aflibercepte não era inferior a uma dose mais baixa em termos de alteração da melhor acuidade visual corrigida desde o basal até a semana 48.[86] No entanto, os intervalos máximos entre doses devem seguir as orientações locais.
Brolucizumabe
O brolucizumabe é um fragmento de anticorpo monoclonal que se liga ao VEGF-A.[41][87] Em dois estudos randomizados de fase 3, nos quais o brolucizumabe foi administrado em um esquema de dosagem fixa em intervalos prolongados, o brolucizumabe mostrou-se não inferior ao aflibercepte em seu efeito sobre a melhor acuidade visual corrigida em 48 e 96 semanas.[67][88] O brolucizumabe não deve ser administrado em intervalos inferiores a 8 semanas devido ao risco de inflamação intraocular, incluindo vasculite retiniana e oclusão da veia retiniana.[89][90][91] Um ensaio clínico, no qual o brolucizumabe foi administrado a cada 4 semanas, foi encerrado precocemente devido ao maior número de eventos adversos de inflamação intraocular no grupo que recebeu brolucizumabe a cada 4 semanas, em comparação com o grupo que recebeu aflibercepte a cada 4 semanas.[91] A Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido recomenda que, após três injeções de ataque, as doses de brolucizumabe devem ser administradas com pelo menos 8 semanas de intervalo para reduzir os eventos adversos.[92]
Faricimabe
O faricimabe, um anticorpo monoclonal biespecífico recombinante que pode se ligar e neutralizar simultaneamente o VEGF-A e a angiopoietina-2, foi aprovado para o tratamento da DMRI úmida com base nos resultados de dois estudos de fase 3.[41][74] Esses estudos demonstraram que o faricimabe não foi inferior em relação à alteração na melhor acuidade visual corrigida ao longo de um ano, quando administrado em intervalos de até 4 meses, em comparação com o aflibercepte administrado a cada 2 meses.
Bevacizumabe
O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante que se liga ao VEGF-A. Nos Estados Unidos, o uso de bevacizumabe é considerado off-label. Está disponível apenas em formulação intravenosa (aprovada para outras indicações), sendo necessário preparar uma formulação intravítrea a partir da formulação intravenosa disponível. Na Europa, o bevacizumabe (como bevacizumabe gama) está licenciado para o tratamento da DMRI úmida, e uma formulação intravítrea patenteada está disponível.
O bevacizumabe demonstra eficácia semelhante ao ranibizumabe em estudos comparativos diretos.[41][66][93][94] Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados e controlados comparando bevacizumabe e ranibizumabe não detectou diferenças na segurança sistêmica entre os dois medicamentos.[95]
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Em um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3, o bevacizumabe gama administrado mensalmente mostrou-se eficaz na melhora ou estabilização da acuidade visual quando comparado ao ranibizumabe administrado mensalmente por 3 meses e, em seguida, trimestralmente.[96]
Alternar entre inibidores de VEGF
Evidências clínicas sugerem que a troca entre inibidores de VEGF pode beneficiar pacientes com DMRI que apresentam resposta incompleta à terapia inicial, melhorando a anatomia da retina e estabilizando a visão. Em um estudo observacional de olhos que passaram do tratamento com bevacizumabe para ranibizumabe ou aflibercepte, houve uma redução significativa na espessura macular central e ganhos modestos na acuidade visual, que não foram estatisticamente significativos no acompanhamento final (4 semanas após a última injeção).[97] Uma análise de mundo real de olhos que trocaram o ranibizumabe pelo aflibercepte relatou que, 12 meses após a troca, a visão se manteve estável (acuidade visual média inalterada; 10% ganharam ≥10 letras) e o intervalo mediano de tratamento aumentou de 42 para 56 dias (P <0.001).[98] A mudança para agentes de ação mais prolongada, como o faricimabe, pode ser benéfica para pacientes cujos olhos respondem à terapia inicial, mas a frequência das injeções permanece alta.[99]
Monitoramento
A resposta anatômica ao tratamento é monitorada de maneira rigorosa pela TCO.[4][39]
A angiografia com fluoresceína +/- indocianina verde é normalmente realizada, quando necessário, na linha basal e, posteriormente, apenas intermitentemente, dependendo da resposta do paciente. A angiotomografia de coerência óptica reduziu a necessidade de angiografia com fluoresceína.
Eventos adversos
Os riscos significativos associados à injeção intravítrea incluem endoftalmite (rara), danos ao cristalino e descolamento de retina.[64][66][67][68][69][70][71] O risco de endoftalmite pode ser reduzido com o uso de técnicas assépticas apropriadas.[72]
O bevacizumabe que foi recondicionado para injeção intravítrea com técnicas de assepsia inadequadas foi associado à endoftalmite.[72]
Os pacientes devem ser alertados sobre os sinais indicativos de endoftalmite (dor, redução da visão, sensibilidade à luz e aumento da vermelhidão) e de descolamento de retina (flashes de luz, novas moscas volantes ou campo visual completamente obscurecido).[4] Caso ocorra endoftalmite, o encaminhamento imediato para punção vítrea seguida por antibióticos intravítreos, ou para vitrectomia via pars plana com injeção de antibióticos intravítreos, deve ser considerado como emergência.
Biossimilares
Agentes muito similares ao agente biológico de origem que podem ser prescritos por um custo reduzido (observe que isso é diferente de medicamentos genéricos, os quais são uma cópia exata).[100]
A American Academy of Ophthalmology publicou uma declaração clínica sobre o uso de biossimilares na prática da oftalmologia, inclusive o estado atual dos biossimilares ranibizumabe, bevacizumabe e aflibercepte.[101]No Reino Unido, as orientações e as evidências de suporte também são favoráveis ao uso dos biossimilares do ranibizumabe aprovados.[102][103] Um biossimilar do aflibercepte também foi aprovado no Reino Unido. Quando disponíveis, siga as diretrizes locais sobre o uso de biossimilares.
Fotocoagulação com laser térmico
A fotocoagulação com laser térmico é um método de ablação da neovascularização macular raramente usado. Este método só é adequado para a NVC extrafoveal pequena e bem demarcada (ou seja, pequenas áreas de neovascularização macular fora da fóvea).[104][105] É necessária a opinião de um especialista em retina para avaliar o risco do laser de causar escotomas no campo visual.
Terapia fotodinâmica (TFD) usando verteporfina
A TFD com verteporfina para lesões de neovascularização macular subfoveal (predominantemente do tipo 2 na TCO) é inferior aos inibidores de VEGF e não é mais um tratamento comumente utilizado.
A TFD, combinada com inibidores de VEGF, pode ser considerada no tratamento da vasculopatia polipoidal idiopática da coroide.[106]
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