Demência frontotemporal - Novos tratamentos

Terapias direcionadas à tau

As síndromes de demência frontotemporal (DFT) que apresentam predominantemente uma patologia tau são atrativas para o teste de terapias direcionadas à tau.[204] Elas incluem: inibidores de agregação da tau (por exemplo, leuco-metiltionínio); bloqueadores de modificação da tau (por exemplo, inibidores de acetilação da tau); vacinas contra agregação da tau; e estabilizadores de microtúbulos (por exemplo, paclitaxel; pacientes com DFT apresentam desestabilização de microtúbulos em decorrência de um comprometimento na ligação da tau a essas estruturas).[205][206][207][208] Embora as terapias direcionadas por tau ainda estejam em estágios iniciais de investigação, a diversidade de pesquisas nessa área oferece esperança para esse campo atualmente limitado. Algumas estratégias terapêuticas direcionadas a tau que estão passando por ensaios clínicos de fase 3 incluem anticorpos terapêuticos de pequenas moléculas como donanemabe, lecanemabe, remternetug e gantenerumabe, e agentes que têm como alvo compartimentos sinápticos.[209]

Terapias para pacientes com DFT associada a mutações identificadas

A amiodarona, um estimulador da progranulina, tem sido investigado como possível terapia para pacientes com DFT com mutação no gene GRN.[210] A terapia gênica com AVB-101 para tratar a progressão da doença em pacientes com DFT com mutações do gene GRN recebeu a designação de medicamento órfão e está sendo avaliada quanto à eficácia em ensaios clínicos.[211] Os tratamentos mais recentes em desenvolvimento para mutações GRN incluem o uso de terapias de vetores virais adenoassociados, substituição de proteína progranulina recombinante, administração de anticorpos de progranulina ao cérebro e o uso de anticorpos monoclonais direcionados à sortilina, uma proteína envolvida na degradação da progranulina, para investigar o efeito do aumento da concentração de progranulina em pacientes com mutações GRN.[160] Outra abordagem sugerida é o uso de oligonucleotídeos antissenso para pacientes com DFT com expansões repetidas no gene C9orf72.[212] Esses possíveis tratamentos ainda estão em estágios iniciais de pesquisa.

Neflamapimod

Há evidências preliminares de que o neflamapimode, um medicamento experimental de molécula pequena que tem como alvo a proteína quinase p38 MAPK, pode melhorar os desfechos para pacientes com demência com corpos de Lewy.[213] Foi concedida a designação de medicamento órfão nos EUA para o tratamento de DFT, e as investigações estão em andamento.

Tratamentos para sintomas comportamentais e psicológicos da demência

Há evidências preliminares de que a gabapentina e a pregabalina, ambos bloqueadores dos canais de cálcio dependentes de voltagem, possam ser eficazes no tratamento da agressividade em pacientes com demência, mas, na ausência de ensaios clínicos randomizados e controlados, não se pode obter uma conclusão definitiva.[214] Estudos iniciais sugerem que a apatia na DFT pode responder à agomelatina.[215] Um pequeno ensaio clínico randomizado e controlado de fase 2 mostrou algum benefício no uso de oxitocina intranasal intermitente para reduzir a apatia em pacientes com DFT, e parece ser seguro e bem tolerado.[216] Outro pequeno estudo observou uma tendência à redução da apatia na DFT quando os pacientes foram tratados com trazodona.[217] A dexanfetamina mostrou melhora limitada na apatia na variante comportamental da DFT (vcDFT). Estudos com quetiapina e melatonina não mostraram melhora.[187] Há evidências limitadas de que a apatia pode responder aos inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS). Estudos demonstraram eficácia clínica variável no tratamento da desinibição com ISRSs. Em uma metanálise, os ISRSs foram associados a melhoras na desinibição.[218] No geral, a qualidade das evidências continua fraca para o uso de ISRSs no tratamento da desinibição. Evidências anedóticas sobre o uso de aripiprazol na desinibição sugerem melhora modesta. Da mesma forma, a desinibição mostrou alguma resposta ao lítio. Um estudo controlado por placebo com trazodona melhorou anormalidades alimentares, irritabilidade, agitação e sintomas depressivos. Entretanto, a trazodona não melhorou a desinibição.[217] Há evidências limitadas para o tratamento de comportamentos compulsivos na vcDFT. Os ISRSs e os antidepressivos tricíclicos apresentam resposta limitada.[135][148][187][219] Os ISRS e os antidepressivos tricíclicos podem ser úteis no controle de comportamentos de afeto pseudobulbar, mas faltam evidências para seu uso em pacientes com transtornos parkinsonianos.[197] Um pequeno estudo mostrou que a corrente contínua transcraniana anódica (ETCC) aplicada bilateralmente sobre o córtex frontotemporal por 20 minutos pode melhorar os sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com DFT imediatamente após o tratamento com ETCC.[220] Esses achados precisam ser replicados.