Etiologia
As DFTs são oriundas da neurodegeneração focal dos lobos frontais ou temporais do cérebro. Estima-se que aproximadamente 30% dos pacientes com DFT tenham uma história familiar forte.[28][29] As formas comportamentais mostram maior herdabilidade (cerca de 48%); a herdabilidade dos outros fenótipos é menos clara.[29][30]
A maior parte da herdabilidade da DFT está associada a mutações autossômicas dominantes nos genes da proteína associada ao microtúbulo (MAPT), progranulina (GRN) e open reading frame 72 do cromossomo 9 (C9orf72), sendo que cada uma representa entre 5% e 10% de todas as DFTs.[29][31][32][33][34] Um grande estudo de coorte observou que as expansões do C9orf72 foram a causa mais comum de DFT genética.[25] O gene C9orf72 está também associado à herdabilidade da esclerose lateral amiotrófica.[34][35][36] Mutações em vários outros genes têm sido associadas a DFTs, tais como TBK1, VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, OPTN, CCNF e TIA1; em conjunto, estima-se que essas mutações representem menos de 5% dos casos de DFT.[29][37] Há relatos de variações geográficas para muitas das mutações genéticas.[29][38]
Há cada vez mais evidências de que a lesão cerebral traumática aumenta o risco de futuro desenvolvimento de DFT.[39][40][41] Não há boas evidências de envolvimento de outros fatores etiológicos não genéticos na DFT.
Fisiopatologia
A degeneração lobar frontotemporal (DLFT) é caracterizada por perda neuronal, gliose e alterações microvasculares nos lobos frontais, lobos temporais anteriores, córtex cingulado anterior e córtex insular. A DLFT é classificada em vários subtipos, de acordo com o principal componente proteico das inclusões neuronais e gliais anormais e da sua distribuição. Os principais subtipos moleculares da DLFT incluem DLFT-Tau, DLFT-TDP e DLFT-FET.[42][43][44] Embora a maioria dos pacientes com DLFT tenha um único tipo de patologia na autópsia, não são raros casos com mais de uma patologia.[45]
A DLFT-tau é responsável por cerca de 36% a 50% de todos os casos de DLFT. Ela se caracteriza por acúmulo intracelular anormal da proteína tau hiperfosforilada, uma característica de uma série de distúrbios neurodegenerativos (tauopatias), incluindo a DFT.[46] Os subtipos da DLFT-tau são a doença de Pick, a degeneração corticobasal, a paralisia supranuclear progressiva, a tauopatia glial globular e a tau familiar autossômica dominante causada por mutações no gene MAPT.
A DLFT-TDP (às vezes conhecida anteriormente como DLFT-U) é responsável por até 50% de todos os casos de DLFT. Ela tem 8 subtipos diferentes; quatro subtipos principais (A, B, C, D) são reconhecidos com base em padrões da patologia intranuclear citoplasmática e da associação cortical.[43][44] Além disso, existem variantes familiares caracterizadas por mutações nos genes GRN, c9orf72, VCP e TARDBP.[44] A proteína de ligação ao DNA TAR (TDP-43) é uma proteína de ligação ao DNA/RNA envolvida em vários aspectos do processamento do RNA, e se acumula na grande maioria dos casos de DLFT com inclusões negativas para tau e positivas para ubiquitina. As lesões mais importantes da DLFT-TDP são inclusões citoplasmáticas neuronais e neurites distróficas imunorreativas para TDP-43, ubiquitina e p62, mas negativas para outras proteínas relacionadas a doenças neurodegenerativas.
A DLFT-FET é responsável por cerca de 4% das escleroses laterais amiotróficas (ELA) do tipo familiar. Ela está associada a mutações nos genes que codificam a FUS (fundida em sarcoma), a EWS (sarcoma de Ewing) e a TAF15 (fator 15 associado à proteína de ligação a TATA) (conhecidos coletivamente como família de proteínas FET).[44][47] Mutações no gene FUS foram observadas em uma pequena proporção de pacientes com ELA que se sobrepõe à DFT.
Um quarto tipo foi identificado como "DLFT-U atípica". Várias outras variantes raras têm sido descritas, cada uma associada a mutações nos genes relacionados à atividade macrofágica/microglial (CSF1R, TREM2 e DAP12).[47][48][49]
A fisiopatologia molecular da DFT não deve, no entanto, ser considerada isoladamente; a compreensão dos sintomas associados à DFT é também embasada por um corpo substancial de pesquisas em neurociência social.[50]
Classificação
Critérios Neary de degeneração do lobo frontotemporal[6]
Este sistema de classificação clínica distingue entre "DFT comportamental", que se manifesta principalmente como alterações da personalidade e embrutecimento da conduta social, e "afasia progressiva primária", que inclui principalmente a afasia não fluente (perda progressiva da fluência da fala, gramática e sintaxe) e a afasia semântica (perda progressiva do conhecimento de palavras e objetos, com preservação da fluência da fala).[6]
Três apresentações comportamentais do espectro da degeneração lobar frontotemporal (DLFT) são reconhecidas: formas apática, desinibida e estereotípica. As formas comportamentais podem ocorrer concomitantemente e são as mais frequentemente encontradas, juntamente com a atrofia focal dos hemisférios cerebrais anteriores.
Surpreendentemente, o espectro da DLFT pode ter manifestações clínicas sobrepostas, com um padrão de sintomas sobrepostos durante a evolução da doença. Além disso, essas síndromes clínicas distintas estão associadas com as mesmas histopatologias subjacentes. A demência semântica (DS) é um distúrbio de conhecimento conceitual causado pela atrofia bilateral dos lobos temporais e associado à histopatologia da ubiquitina, e a afasia progressiva (AP) é um distúrbio da linguagem expressiva causado pela atrofia de áreas de linguagem do hemisfério esquerdo. A AP pode estar ligada à histopatologia da tau ou da ubiquitina.
A DS é caracterizada por uma perda gradual e grave do conhecimento conceitual, resultando em anomia, compreensão comprometida das palavras e fala fluente, mas sem conteúdo, deixando a gramática e a articulação da fala preservadas.[5] Os deficits mais proeminentes estão no significado das palavras, mas a DS pode, por fim, causar a deterioração do conhecimento para todos os tipos de conceitos semânticos, impactando no reconhecimento de rostos, atribuição de características de objetos, correspondência entre imagens e sons e uso de objetos.[6][7][8][9][10][11][12] O dano às representações semânticas multimodais, além do domínio verbal, deu origem ao conceito de DS.[13] Portanto, parece que a variante semântica da AP primária (vs-APP) é uma variante puramente linguística da DS e/ou que a DS resulta da evolução da doença de vs-APP.[14]
DFT com ou sem parkinsonismo
Outra abordagem comum da classificação diferencia a DFT com parkinsonismo e a DFT que não manifesta parkinsonismo. Esse último grupo inclui pacientes que também manifestam características de neurônio motor. Acinesia e marcha ou postura parkinsoniana são encontradas com frequência, mas são leves na maioria dos casos, a rigidez é encontrada em alguns pacientes e o tremor de repouso é um sintoma raro.[15]
Tauopatias e proteinopatias da proteína de ligação TAR-DNA (TDP)
Uma distinção pode ser feita entre tauopatias e proteinopatias TDP-43, com base nas correlações entre características clínicas predominantes e achados neuropatológicos.[8]
Os subtipos patológicos de DLFT são DLFT-tau, DLFT-TDP e DLFT-FUS (fundida em sarcoma).[16] Alguns casos de DLFT têm inclusões positivas somente de ubiquitina ou somente p62, ou nenhuma inclusão.[17]
Critérios de consenso internacional para variante comportamental da demência frontotemporal[9]
O International Behavioural Variant FTD Criteria Consortium desenvolveu diretrizes revisadas para o diagnóstico da variante comportamental da DFT (vcDFT). Esses critérios mostram, de forma encorajadora, alta sensibilidade e especificidade quando aplicados aos pacientes com demência de início precoce e fornecem uma ferramenta útil tanto para pesquisadores especialistas quanto para clínicos gerais.[10][11][9] A classificação inclui critérios para:
Doença neurodegenerativa
Possível vcDFT
Provável vcDFT
Variante comportamental da DFT com patologia definida de degeneração lobar frontotemporal (DLFT)
Critérios de exclusão para vcDFT
Os critérios detalhados relativos à variante comportamental da DFT são apresentados em Critérios diagnósticos.
Classificação de transtornos neurocognitivos maior e leve do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª ed., texto revisado (DSM-5-TR)[18][19]
O DSM-5-TR define transtornos neurocognitivos maior e leve como sendo devidos a:
Doença de Alzheimer
Degeneração frontotemporal
Doença com corpos de Lewy
Doença vascular
Lesão cerebral traumática
Uso de substância/medicamento
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Doença de príon
Doença de Parkinson
Doença de Huntington
Outra afecção clínica
Múltiplas etiologias
Etiologia desconhecida.
A gravidade é definida para transtornos neurocognitivos maiores como leve, moderada ou grave; e a presença ou ausência de sintomas comportamentais e psicológicos também é especificada.
Critérios específicos relacionados ao transtorno neurocognitivo frontotemporal são apresentados em Critérios diagnósticos.
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