Abordagem

O tratamento é complexo e requer um esforço colaborativo entre cirurgiões pediátricos, especialistas em patologia, oncologistas pediátricos, radiologistas e rádio-oncologistas.

Os pacientes devem ser imediatamente encaminhados a um centro oncológico pediátrico. O tratamento geralmente inclui ressecção cirúrgica e quimioterapia, com ou sem radioterapia, dependendo do estádio, histologia e biologia do tumor.

Estadiamento do tumor

Os pacientes são estadiados na nefrectomia usando os sistemas de estadiamento do Children's Oncology Group (COG) ou da International Society of Paediatric Oncology (SIOP).[4] Consulte Critérios.

O COG recomenda nefrectomia inicial seguida de quimioterapia e/ou radioterapia adjuvantes, enquanto a SIOP recomenda quimioterapia e/ou radioterapia pré-operatórias e pós-operatórias.[4] O objetivo da terapia para ambas as abordagens é reduzir a carga terapêutica e evitar toxicidade em pacientes com tumores de baixo risco, além de aumentar a terapia para pacientes com tumores de alto risco.

Os esquemas de tratamento subsequentes são baseados no risco de recorrência do paciente, definido pelos seguintes fatores prognósticos:[53][73][94][95][99]

  • Histológico (presença ou ausência de anaplasia)

  • Clínico (estadiamento, idade do paciente, peso do tumor, resposta das metástases pulmonares à quimioterapia)

  • Molecular/biológico (por exemplo, perda de heterozigosidade em 1p e 16q combinados)

Cirurgia

A cirurgia proporciona controle local e previne a disseminação metastática, sendo importante para tratar todos os estádios da doença. A nefrectomia radical usando uma abordagem transperitoneal é recomendada como padrão em todos os pacientes com tumor de Wilms unilateral que não têm uma síndrome de predisposição ao tumor conhecida.[52][104]​​ O cirurgião deve evitar derramamento ou remoção incompleta do tumor. A coleta de amostra seletiva dos linfonodos deve ser realizada.[104] A palpação da veia renal e da veia cava inferior identificará qualquer trombo tumoral (geralmente flutuante) e poderá permitir a remoção cuidadosa do trombo.[52]

A nefrectomia parcial pode ser cuidadosamente considerada para alguns pacientes.[4] A cirurgia poupadora de néfrons é o objetivo para pacientes com síndrome de predisposição genética para tumor de Wilms, tumor de Wilms bilateral ou anormalidades renais congênitas, como rim solitário ou rim em ferradura.[94] As evidências são limitadas para dar suporte ao uso da cirurgia poupadora de néfrons para o tumor de Wilms unilateral.[94][105]​ Entretanto, a SIOP especifica certas condições nas quais a cirurgia poupadora de néfrons é aceitável para tumores de Wilms unilaterais não sindrômicos: tumor de pequeno volume (<300 mL) e uma expectativa de função renal remanescente substancial em pacientes com tumores <300 mL que nunca tiveram envolvimento de linfonodos.[99]

A nefrectomia inicial é contraindicada se alguma das seguintes situações se aplicar:[48][52]​

  • O paciente tem um rim solitário, tumor de Wilms bilateral ou fatores de risco genéticos para o desenvolvimento de tumor de Wilms bilateral

  • Existem aderências extensas às estruturas vitais adjacentes, de modo que a remoção do rim e do tumor requer a remoção das outras estruturas (por exemplo, baço, pâncreas, cólon)

  • O paciente apresenta comprometimento respiratório

  • Há extensão intraluminal de um trombo tumoral acima do nível das veias hepáticas

Se um tumor for irressecável, o COG recomenda uma biópsia por via aberta ou biópsia percutânea com agulha grossa com um mínimo de 10 a 12 núcleos não necróticos para garantir tecido suficiente para testes moleculares. A realização de uma biópsia do tumor resulta no estadiamento da doença local para estádio III.[4][52] A SIOP não recomenda uma biópsia pré-tratamento de rotina.[53]

As lesões metastáticas suspeitas (hepáticas ou intra-abdominais) podem ser submetidas a biópsia ou ser removidas no momento da cirurgia inicial para fins diagnósticos ou terapêuticos. As decisões sobre lesões metastáticas extrapulmonares são altamente individualizadas.[52][106]​

Quimioterapia

O tumor de Wilms é sensível à quimioterapia. A abordagem de tratamento recomendada pela SIOP difere da do COG; no entanto, ambas as abordagens produzem excelentes desfechos, com taxas de sobrevida global >90%.[4]

A SIOP recomenda quimioterapia inicial para pacientes recém-diagnosticados com tumor de Wilms com idade ≥6 meses antes de qualquer tentativa de ressecção, independentemente do estádio inicial. A SIOP prioriza essa abordagem para evitar derramamento intraoperatório devido à ruptura do tumor e para diminuir o tamanho do tumor, tornando-o mais passível de ressecção (reduzindo assim as complicações pós-operatórias).[73]

O COG prioriza a ressecção inicial para reduzir o estadiamento impreciso do tumor e o potencial tratamento insatisfatório ou excessivo.[107] O COG recomenda biópsia inicial e quimioterapia pré-operatória se o tumor se estender para a veia cava inferior acima da veia hepática ou se o tumor primário for irressecável na apresentação. A quimioterapia pré-operatória (sem biópsia) é recomendada pelo COG se ambos os rins estiverem envolvidos.[52]

Radioterapia

O tumor de Wilms é altamente radiossensível; no entanto, nem todas as crianças com tumor de Wilms necessitam de radioterapia.[108]

Na abordagem do COG, a radioterapia (irradiação do flanco ou irradiação abdominal total) é usada para o tratamento regional do tumor de Wilms local em estádio III com histologia favorável (estadiamento no tumor primário, independentemente de metástases) e do tumor de Wilms recidivante e anaplásico.[4] Na maioria dos casos, utiliza-se radiação do flanco; a radiação abdominal total só é usada em casos de acometimento peritoneal, ruptura tumoral pré-operatória ou derramamento intraoperatório disseminado, no parecer do cirurgião.[52][99][108]

Os pacientes com tumores de Wilms com histologia favorável e metástase pulmonar que não mostram resposta completa à quimioterapia na semana 6 recebem irradiação pulmonar total.[71] A omissão da irradiação pulmonar total é uma estratégia aceitável para pacientes com metástase pulmonar isolada com resposta completa do nódulo pulmonar após 6 semanas de quimioterapia, exceto para aqueles com perda de heterozigosidade combinada em 1p e 16q, ou ganho de 1q.[109]

Na abordagem da SIOP, a radioterapia no flanco é administrada em pacientes com tumor de Wilms de estádio II com anaplasia difusa ou tumor de Wilms de estádio III (risco intermediário e alto risco).[4] No protocolo UMBRELLA da SIOP, nódulos que aparecem somente na TC com diâmetro transversal de, pelo menos, 3 mm são tratados como metástases.[99] A radioterapia pulmonar só é administrada em casos de metástases pulmonares sem resposta completa até a semana 10 pós-operatória e em todos os casos com tumores de alto risco, apesar da resposta ao tratamento.[4][99][108]​

Lesões metastáticas extrapulmonares também podem receber radioterapia; no entanto, o tratamento de lesões metastáticas extrapulmonares é altamente individualizado.[106]

Abordagem de tratamento do COG

Recomenda nefrectomia inicial para pacientes com massas renais unilaterais que não tenham predisposição conhecida ao tumor de Wilms.[4][52]​

Isso pode ser seguido por quimioterapia com ou sem irradiação, dependendo do estadiamento e da histologia do tumor.[95]​

Abordagem de tratamento do COG: histologia favorável

Os tumores de Wilms com histologia favorável são subdivididos pelo COG nas seguintes categorias de risco de recorrência (com base em estadiamento, histologia, marcadores moleculares e fatores biológicos):[95][96]​​[98]​​​

  • Risco muito baixo: <2 anos de idade, peso do tumor <550 g, estádio I, sem perda de heterozigosidade em 11p15, sem perda de heterozigosidade em 1p e 16q combinados, desde que os linfonodos tenham sido submetidos à coleta de amostra e tenham se mostrado negativos

  • Baixo risco: qualquer idade ou peso do tumor, estádio I ou II, sem perda de heterozigosidade em 1p e 16q combinados

  • Risco padrão: tumores em estádio I ou II com perda de heterozigosidade em 1p e 16q combinados, ou estádio III/IV sem perda de heterozigosidade em 1p e 16q combinados

  • Risco mais alto: estádio III ou IV com perda de heterozigosidade em 1p e 16q combinados, ou estádio IV com metástases em locais diferentes dos pulmões

O estádio tumoral e a categoria de risco são usados para determinar o tratamento pós-operatório.

Estágio I

  • Risco muito baixo do COG: nefrectomia seguida por observação isolada (ausência de quimioterapia, ausência de radioterapia).[98][109]​​​​

  • Baixo risco do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com vincristina e dactinomicina (esquema EE-4A).[109] Radiação não é recomendada.

  • Risco padrão do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com vincristina, dactinomicina e doxorrubicina (esquema DD-4A).[109][110]​ Radiação não é recomendada.

Estágio II

  • Risco baixo do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema EE-4A.[109] Radiação não é recomendada.

  • Risco padrão do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A. A radiação não é recomendada.[109][110]

Estágio III

  • Risco padrão do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A e irradiação abdominal/no flanco.[111] Desfechos inferiores foram relatados em pacientes com linfonodos positivos e perda de heterozigosidade de 1p ou 16q quando tratados com o esquema DD-4A; a intensificação da terapia está sendo explorada para esses pacientes.[112]

  • Risco mais alto do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A por 6 semanas e, em seguida, trocada para vincristina, dactinomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida e etoposídeo (esquema M), bem como irradiação abdominal/flanco.[109][110]

  • Pacientes que não podem ser submetidos à nefrectomia inicial são submetidos a uma biópsia do tumor, seguida por quimioterapia neoadjuvante. Para pacientes de risco padrão do COG, o esquema DD-4A é administrado até a nefrectomia tardia. A quimioterapia com o esquema DD-4A é, então, concluída no pós-operatório. Pacientes de alto risco recebem o esquema DD-4A por 6 semanas e depois mudam para o esquema M até a nefrectomia tardia. A quimioterapia com o esquema M é, então, concluída.

Estágio IV

  • Risco padrão do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A.[109] A radiação do abdome/flanco é administrada a pacientes com doença local/abdominal em estádio III.

    • Pacientes com metástases pulmonares com resposta completa na semana 6 continuam recebendo o esquema de quimioterapia DD-4A sem irradiação pulmonar total.[71] Entretanto, a intensificação da quimioterapia e a irradiação pulmonar total podem ser consideradas em pacientes com ganho de 1q. A taxa de sobrevida livre de eventos é menor para pacientes com ganho de 1q recebendo tratamento padrão.[71]

    • Pacientes com resposta incompleta/lenta de lesões metastáticas pulmonares na semana 6 são trocados para o esquema M e recebem irradiação pulmonar total.[71]

  • Risco mais alto do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A por 6 semanas, em seguida efetua-se a troca para esquema M e recebimento de irradiação pulmonar total ou radiação em locais de metástase não pulmonares.[109][110] A radiação do abdome/flanco é administrada a pacientes com doença local/abdominal em estádio III.

  • Pacientes que não podem ser submetidos à nefrectomia inicial devem ser submetidos a uma biópsia do tumor, seguida por quimioterapia neoadjuvante e adjuvante. É realizada radioterapia abdominal/flanco. Pacientes de risco padrão com metástases pulmonares que não apresentam resposta completa à quimioterapia adjuvante na semana 6 recebem irradiação de todo o pulmão.[71] Os pacientes de risco mais alto recebem radiação pulmonar total ou radioterapia em locais de metástase não pulmonares.[109][110]

estádio V

  • Tumor de Wilms bilateral ou tumor de Wilms unilateral com predisposição bilateral: quimioterapia pré-operatória seguida por cirurgia poupadora de néfrons e quimioterapia pós-operatória modificada com base na resposta histológica.[109][113][97] O objetivo da quimioterapia pré-operatória é reduzir o tumor para permitir o máximo de preservação do parênquima renal.[97]

  • Para pacientes com tumor de Wilms bilateral ou com tumor de Wilms unilateral com predisposição bilateral e doença metastática, vincristina, dactinomicina e doxorrubicina (esquema VAD) são administradas no pré-operatório.[113]

  • ​Para pacientes com tumor de Wilms unilateral com predisposição bilateral localizado (ausência de doença metastática), vincristina e dactinomicina (esquema VA) são usadas no pré-operatório.[113]

  • Nefrectomias radicais podem ser potencialmente evitadas e a cirurgia poupadora de néfrons pode ser usada para preservar o parênquima e a função renal.[113]

  • Cada rim deve ser individualmente estadiado e tratado de acordo com as diretrizes acima.

  • Raramente, a doença é extensa bilateralmente, exigindo nefrectomias completas bilaterais, resultando em insuficiência renal e necessidade de transplante renal.[114]

Abordagem de tratamento do COG: histologia desfavorável

Para pacientes com histologia desfavorável, o tratamento difere dependendo do fato de a anaplasia ser focal ou difusa.[109]

Estágio I

  • Focal ou difusa: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A e irradiação no flanco.[115]​[116]

Estágio II

  • Focal: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A e irradiação no flanco.[109][116][117]

  • Difusa: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatina, etoposídeo e irinotecano (esquema UH-2 revisado) e irradiação do flanco.[109][118]​

Estágio III

  • Focal: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A e irradiação abdominal/flanco, com um reforço para tumor residual.[116][117]​​​

  • Difusa: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema UH-2 revisado e irradiação abdominal/flanco, com um reforço para tumor residual.[109][116][117][118]

Estágio IV

  • Focal: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatina e etoposídeo (esquema UH-1 revisado) e irradiação do abdome/flanco, com reforço no tumor residual. A radiação para locais metastáticos está incluída.[116][117]​

  • Difusa: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema UH-2 revisado e irradiação abdominal/flanco, com um reforço para tumor residual.[109][118]​ A radioterapia é administrada em locais metastáticos.

estádio V

  • Tumor de Wilms bilateral ou tumor de Wilms unilateral com predisposição bilateral: quimioterapia pré-operatória seguida por cirurgia poupadora de néfrons e quimioterapia pós-operatória modificada com base na resposta histológica.[97][109][113]​

  • Para pacientes com tumor de Wilms bilateral ou com tumor de Wilms unilateral com predisposição bilateral e doença metastática: o esquema VAD é usado no pré-operatório.[113]

  • ​Para pacientes com tumor de Wilms unilateral com predisposição bilateral localizado (ausência de doença metastática): o esquema VA é usado no pré-operatório.[113]

  • Nefrectomias radicais podem ser potencialmente evitadas e a cirurgia poupadora de néfrons pode ser usada para preservar o parênquima e a função renal.[113]

  • Cada rim deve ser individualmente estadiado e tratado de acordo com as diretrizes acima.

  • Raramente, a doença é extensa bilateralmente, exigindo nefrectomias completas bilaterais e resultando em insuficiência renal e necessidade de transplante renal.[114]

Abordagem de tratamento da SIOP

O protocolo UMBRELLA da International Society of Pediatric Oncology (SIOP)-Renal Tumor Study Group (RTSG) de 2016 (conhecido como protocolo UMBRELLA) recomenda quimioterapia inicial para pacientes com idade ≥6 meses recém-diagnosticados com tumor de Wilms (antes de qualquer tentativa de ressecção, independentemente do estádio inicial).[73][99]​​ A nefrectomia é seguida por quimioterapia pós-operatória com ou sem irradiação, dependendo do estadiamento pós-operatório da SIOP e da histologia do tumor.[4][99]

Os exames de imagem estadiam os pacientes no diagnóstico como portadores de doença localizada (estádios I-III), metastática (estádio IV) ou bilateral (estádio V).[73]

A classificação histológica da SIOP divide os pacientes com todos os estádios (I a IV) em 3 grupos: baixo risco (tumor de Wilms completamente necrótico), alto risco (tipo blastemal e anaplasia difusa) e tumores de risco intermediário (todos os outros tipos).[53][73]​​​​

Para crianças <6 meses, o protocolo UMBRELLA recomenda cirurgia inicial e consideração de biópsia por agulha fina para pacientes com quadros clínicos incomuns ou achados incomuns em exames de imagem, para diminuir o risco de diagnóstico incorreto do tumor de Wilms.[99][119]

Estágio I

  • Baixo risco da SIOP: quimioterapia pré-operatória com dactinomicina e vincristina (esquema AV) por 4 semanas, seguida por nefrectomia e ausência de quimioterapia ou irradiação pós-operatória.

  • Risco intermediário da SIOP: quimioterapia pré-operatória (esquema AV por 4 semanas) seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória (esquema AV por 4 semanas). Ausência de irradiação.

  • Alto risco da SIOP: quimioterapia pré-operatória (esquema AV por 4 semanas) seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória com dactinomicina, vincristina e doxorrubicina (esquema AVD; conhecido como DD-4A nos protocolos do COG) por 27 semanas. Ausência de irradiação.

Estágio II

  • Baixo risco da SIOP: quimioterapia pré-operatória (esquema AV) por 4 semanas, seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória (esquema AV por 27 semanas). Ausência de irradiação.

  • Risco intermediário da SIOP: quimioterapia pré-operatória (esquema AV por 4 semanas) seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória. Pacientes com doença do tipo estromal ou epitelial são tratados com esquema AV por 27 semanas; pacientes com doença do tipo não estromal ou não epitelial (ou seja, tumores mistos e do tipo anaplasia focal) são tratados com esquema AVD por 27 semanas. Ausência de irradiação.

  • Alto risco da SIOP: quimioterapia pré-operatória com esquema AV por 4 semanas, seguida de nefrectomia e quimioterapia pós-operatória com etoposídeo, carboplatina, ciclofosfamida e doxorrubicina (esquema HR-1; conhecido como UH-1 nos protocolos do COG) por 34 semanas. A irradiação no flanco é indicada para pacientes com anaplasia difusa.

Estágio III

  • Baixo risco da SIOP: quimioterapia pré-operatória com esquema AV por 4 semanas, seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória com esquema AV por 27 semanas. Ausência de irradiação.

  • Risco intermediário da SIOP: quimioterapia pré-operatória com esquema AV por 4 semanas seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória. Pacientes com volume tumoral após quimioterapia pré-operatória <500 mL, de qualquer subtipo, ou volume tumoral ≥500 mL de doença do tipo estromal ou epitelial são tratados com esquema AV por 27 semanas; pacientes com volume tumoral ≥500 mL de doença não estromal ou não epitelial são tratados com esquema AVD por 27 semanas. A irradiação no flanco é indicada.

  • Alto risco da SIOP: quimioterapia pré-operatória com esquema AV por 4 semanas, seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória com esquema HR-1 por 34 semanas. A irradiação no flanco é indicada.

Estágio IV

O tratamento pré-operatório para doença metastática (estádio IV) no protocolo UMBRELLA inclui esquema AVD por 6 semanas, seguido por reavaliação por exame de imagem e cirurgia. As decisões sobre quimioterapia pós-operatória dependem da reestratificação dos pacientes com base na resposta ao tratamento, na histologia do tumor primário e do tumor metastático (se removido) e no tamanho das lesões metastáticas.

  • Risco baixo ou intermediário da SIOP com remissão completa ou parcial muito boa de lesões metastáticas com AVD pré-operatório: nefrectomia com quimioterapia pós-operatória (esquema AVD) por 27 semanas (a decisão sobre a dose cumulativa de doxorrubicina depende do tamanho das metástases pulmonares). Os pacientes que obtêm resposta completa após a quimioterapia de indução não precisam de irradiação pulmonar. As metástases pulmonares viáveis são removidas e, depois, irradiadas.

  • Risco baixo ou intermediário da SIOP com remissão parcial de lesões metastáticas com AVD pré-operatório: nefrectomia e ressecção de nódulos metastáticos (se viável). Quimioterapia pós-operatória com esquema AVD por 27 semanas em caso de doença de baixo risco ou doença de risco intermediário, se a ressecção do nódulo representativo tiver metástase completamente necrótica. A quimioterapia pós-operatória com esquema HR-1 por 34 semanas se a doença for de risco intermediário, se a ressecção do nódulo representativo confirmar metástase viável ou se a ressecção do nódulo não for viável. Irradiação para metástases em caso de doença de risco intermediário. Considere a irradiação para metástases em caso de doença de baixo risco se a ressecção do nódulo não for viável.

  • Alto risco segundo a SIOP: recomenda discussão da melhor abordagem de tratamento atual com o investigador principal em caso de doença em estádio IV. A diretoria do SIOP-RTSG segue as sugestões dos estudos do COG sobre a doença em estádio IV, que incluem combinações de vincristina, irinotecano, ciclofosfamida, carboplatina, etoposídeo e doxorrubicina.[109][118]

estádio V

  • Quimioterapia pré-operatória com esquema AV por, no máximo, 12 semanas, com avaliação da resposta em 6 semanas, seguida por cirurgia. Cada tumor é subclassificado e estadiado separadamente para determinar a quimioterapia pós-operatória.

  • A cirurgia poupadora de néfrons é recomendada para doença bilateral e pode incluir tumorectomia, ressecção em cunha, ressecção polar, heminefrectomia, nefrectomia de um lado e ressecção parcial, evitando, assim, nefrectomias radicais bilaterais.[120] O protocolo UMBRELLA recomenda discussão com o painel cirúrgico da SIOP-RTSG para avaliar a viabilidade da cirurgia poupadora de néfrons e minimizar o risco de estadiamento acima do real por ressecção incompleta do tumor.[99]

Recorrência do tumor

O tratamento de tumores de Wilms recorrentes deve ser individualizado para o paciente, com base no tratamento quimioterápico anterior, bem como na localização da recidiva.

Os tumores recorrentes geralmente são tratados com agentes quimioterápicos que não foram usados na terapia primária.[99][121][122][123][124][125]​​

O uso de quimioterapia em altas doses com resgate de células-tronco autólogas ou ensaios clínicos utilizando novos esquemas ou agentes de quimioterapia pode ser considerado.[99][126][127][128]​

O controle local por meio de cirurgia e/ou radiação é altamente individualizado para cada paciente. A ressecção cirúrgica da doença recidivante é considerada quando a ressecção completa parece possível ou quando é útil avaliar a resposta histológica do tumor.[99] O uso de radioterapia em locais inicialmente não irradiados é aceito, mas a abordagem em locais previamente irradiados deve ser individualizada.[99]

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