Abordagem
O diagnóstico da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) baseia-se principalmente nos sintomas e nas manifestações clínicas. Quando a etiologia não pode ser claramente determinada, recomenda-se a realização de uma biópsia tecidual com confirmação histopatológica do órgão afetado. Frequentemente, os dados laboratoriais ou exames de imagem são testes úteis na abordagem diagnóstica da DECH.
DECH aguda
Geralmente, o tempo mediano até o início da DECH é de 21 a 25 dias após o transplante, embora agora se reconheça que a DECH aguda também pode ocorrer depois dos 100 dias pós-transplante que historicamente definiram a doença.
Fatores na história que podem aumentar a probabilidade da DECH aguda incluem a disparidade entre gêneros do doador e do receptor. Sobretudo, ficou constatado que uma doadora mulher multípara com um receptor homem aumenta o risco de desenvolvimento da DECH aguda.[32][33][34] Transplantes de doadores não aparentados apresentam um risco de evoluir para a DECH aguda que varia de 60% a 80%, dependendo da disparidade entre os antígenos leucocitários humanos (HLAs).[57][58] Ficou constatado que o uso da ciclofosfamida associado a um esquema de condicionamento de irradiação corporal total (Cy/ICT) é um fator de risco significante para o desenvolvimento da DECH, de graus II-IV.[18] Outros fatores associados ao aumento do risco de desenvolvimento da DECH aguda (e crônica) incluem o uso de sangue periférico em vez da medula óssea como sendo a fonte das células hematopoéticas e a profilaxia de DECH ausente ou aquém do ideal.[12][18]
Em termos de manifestações clínicas da doença, os principais órgãos afetados na DECH aguda são a pele, o fígado e o trato gastrointestinal:
Pele
É o órgão mais comumente afetado e, geralmente, também é o primeiro órgão afetado. Frequentemente, a manifestação com o comprometimento da pele coincide com a sobrevivência de enxerto de células do doador e caracteriza-se por um exantema maculopapular e eritematoso, que geralmente é pruriginoso.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) cutânea, aguda (grau I)Cortesia do Dr John Levine, Professor, Blood and Marrow Transplantation Program, University of Michigan; uso autorizado [Citation ends].
Em casos graves (estágio 4), a pele pode formar vesículas e ulcerações.[59]
Fígado
A característica inicial da DECH hepática aguda é o desenvolvimento de icterícia ou um aumento na fosfatase alcalina e na bilirrubina. Pode-se observar uma hepatomegalia. Pode ser difícil distinguir a apresentação de outras causas de disfunção hepática após um transplante alogênico de células hematopoéticas (HCT), como a doença veno-oclusiva (DVO), toxicidade medicamentosa, infecção viral, sepse, colestase por nutrição parenteral total (NPT) ou sobrecarga de ferro.
A DECH hepática isolada não é um achado comum e, geralmente, um dos outros órgãos é afetado concomitantemente. Frequentemente, é necessário realizar uma biópsia hepática para estabelecer o diagnóstico. No entanto, o aumento do risco de sangramento associado a uma trombocitopenia no período imediatamente pós-transplante significa que o diagnóstico da DECH hepática frequentemente é um diagnóstico de exclusão.
Trato gastrointestinal
O comprometimento gastrointestinal da DECH pode se manifestar como náuseas, vômitos, anorexia, diarreia e/ou dor abdominal.[60] Trata-se de um processo pan-intestinal, frequentemente com diferenças no nível de gravidade entre os tratos gastrointestinais superior e inferior. O comprometimento gástrico provoca vômitos pós-prandiais, que nem sempre são precedidos por náuseas.
A diarreia da DECH é secretora e pode estar acompanhada de um significativo sangramento gastrointestinal como resultado de uma ulceração mucosa, a qual é um fator prognóstico para um desfecho desfavorável.[61] Em uma doença avançada, dor abdominal e dilatação graves e difusas, são acompanhadas de diarreia volumosa.
A gravidade (estágio) do comprometimento de cada um dos sistemas de órgãos é avaliada. Em seguida, calcula-se um grau global da DECH aguda a partir dos escores de cada estágio:
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Escala de graduação da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) agudaAdaptado de Jacobsohn DA. Bone Marrow Transplant. 2008 Jan;41(2):215-21; usado com permissão [Citation ends].
DECH crônica
Reconhecimento precoce da DECH crônica é fundamental para o bem-estar de um paciente de HCT. Além disso, é importante que tanto o médico quanto o paciente fiquem atentos a essa possibilidade. Como o tratamento da DECH envolve o uso de esquemas imunossupressores multimodais e agressivos, os quais podem rapidamente causar complicações com possível risco de vida, é fundamental realizar o monitoramento desses pacientes. A frequência do monitoramento e do acompanhamento no contexto ambulatorial pode variar entre uma vez por semana a diariamente.
Como o diagnóstico da DECH baseia-se em manifestações clínicas, é recomendável realizar exames físicos regulares e repetidos que abrangem todos os sistemas de órgãos relevantes, bem como obter a anamnese dos intervalos e os exames laboratoriais para acompanhar o progresso. Os exames de imagem e as biópsias são recomendados quando indicado para dar suporte ou confirmar possíveis diagnósticos. Os exames e os intervalos de monitoramento de adultos foram publicados, e também estão disponíveis para crianças e adolescentes.[20][62]
As possíveis manifestações clínicas da DECH crônica são muitas e variadas. Além disso, elas afetam diversos órgãos e locais.
As manifestações clínicas a seguir são diagnósticas de DECH crônica:[1]
Pele
Poiquiloderma
Características tipo líquen plano
Características escleróticas
Características de Morfeia
Características tipo líquen escleroso
Boca
Alterações tipo líquen plano
Genitália
Características tipo líquen plano
Características tipo líquen escleroso
Feminino: cicatriz vaginal ou aglutinação clitoriana/labial
Masculino: fimose ou cicatrizes ou estenose na uretra/meato.
Trato gastrointestinal
Rede esofágica
Estenose no terço superior ao terço médio do esôfago.
Pulmão
Bronquiolite obliterante diagnosticada com biópsia pulmonar
Síndrome de bronquiolite obliterante (diagnóstico para DECH crônica pulmonar somente se houver sinal ou sintoma distintivo em outro órgão).
Fáscia, músculos, articulações
Fasciite
Rigidez articular ou contraturas secundárias a fasciite ou esclerose.
As manifestações clínicas seguintes são distintivas da DECH crônica (isto é, observadas na DECH crônica, mas insuficientes por si só para estabelecer um diagnóstico de DECH crônica):[1]
Pele
Despigmentação
Lesões papuloescamosas
Unhas
Distrofia
Rebordos longitudinais, divisão ou fragilidade
Onicólise
Pterygium unguis
Perda ungueal (geralmente simétrica, afeta a maioria das unhas).
Couro cabeludo e pelos corporais
Novo início de alopecia cicatricial ou não cicatricial de couro cabeludo (após a recuperação da quimiorradioterapia)
Perda de pelos corporais
Descamação.
Boca
Xerostomia
Mucocele
Atrofia mucosa
Úlcera
Pseudomembranas.
Olhos
Novo início de olhos ressecados, arenosos ou doloridos.
Conjuntivite cicatricial
Ceratoconjuntivite seca
Áreas confluentes de ceratopatia ponteada.
Genitália
Erosões
Fissuras
Úlceras.
Pulmão
Aprisionamento de ar e bronquiectasia na TC torácica.
Fáscia, músculos, articulações
Miosite ou polimiosite (diagnóstico de DECH crônica requer biópsia).
A seguir, apresentam-se outras características ou entidades não classificadas, que podem ser reconhecidas como parte das manifestações de DECH crônica se o diagnóstico for confirmado:[1]
Pele
Comprometimento da sudorese
Ictiose
Ceratose pilar
Hipopigmentação
Hiperpigmentação.
Couro cabeludo e pelos corporais
Afinamento dos cabelos, tipicamente irregulares, grosseiros ou opacos (não explicado por causas endócrinas ou por outras causas)
Cabelos grisalhos prematuros.
Olhos
Fotofobia
Hiperpigmentação periorbital
Blefarite (eritema das pálpebras com edema).
Trato gastrointestinal
Insuficiência pancreática exócrina
Pulmão
Pneumonia em organização criptogênica (entidades pulmonares sob investigação ou não classificadas)
Doença pulmonar restritiva (entidades pulmonares sob investigação ou não classificadas)
Fáscia, músculos, articulações
Edema
Cãibras musculares
Artralgia ou artrite
Hematopoética e imune
Trombocitopenia
Eosinofilia
Linfopenia
Hipo ou hipergamaglobulinemia
Autoanticorpos (anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia imune)
Fenômeno de Raynaud.
Outra
Derrames pericárdicos ou pleurais
Ascite
Neuropatia periférica
Síndrome nefrótica
Miastenia gravis
Anormalidade de condução cardíaca ou cardiomiopatia.
Características compartilhadas pela DECH aguda e crônica[1]
Pele
Eritema
Exantema maculopapular
Prurido.
Boca
Gengivite
Mucosite
Eritema
Dor.
Trato gastrointestinal
Anorexia
Náuseas
Vômitos
Diarreia
Perda de peso
Retardo do crescimento pôndero-estatural (lactentes e crianças).
Fígado
Bilirrubina total, fosfatase alcalina >2 vezes o limite superior do normal
Alanina aminotransferase >2 vezes o limite superior do normal
Os critérios do grupo de trabalho do National Institutes of Health (NIH) recomendam pelo menos uma manifestação diagnóstica (por exemplo, achados liquenoides orais ou vaginais, despigmentação da pele, bronquiolite obliterante) ou uma manifestação distintiva (por exemplo, sicca ocular, despigmentação, placas papuloescamosas) associada à biópsia pertinente, exame laboratorial ou outros testes para o diagnóstico de DECH crônica.[1] Biópsias ou outros testes diagnósticos (por exemplo, exames laboratoriais, exames radiográficos e/ou exames pulmonares) são recomendados para confirmar o diagnóstico da DECH crônica. O diagnóstico definitivo da DECH crônica requer a exclusão de outros possíveis diagnósticos, como infecção, efeitos dos medicamentos, neoplasias, além de lesões e cicatrizes residuais pós-inflamatórias.[1]
Depois de confirmado o diagnóstico, o escore do grupo de trabalho do NIH para DECH crônica (baseado nos sinais específicos, no grau de comprometimento do órgão [leve, moderado, grave] e em dados laboratoriais) pode ser usado para avaliar a gravidade da doença e estabelecer o prognóstico.[1][63]
National Institutes of Health: organ scoring of chronic GVHD Opens in new window
Exames laboratoriais
Não há exames laboratoriais diagnósticos para confirmar a DECH. No entanto, determinados valores laboratoriais podem ser associados ou observados com a DECH.
Hemograma completo
No período inicial pós-transplante, a citopenia (sobretudo a trombocitopenia) pode ser associada à DECH aguda.
Posteriormente, citopenias autoimunes (leucopenia, anemia e trombocitopenia) podem ser observadas com a DECH crônica.
Testes de função hepática
Níveis elevados de transaminases, fosfatase alcalina e/ou bilirrubina, podem ser uma manifestação de DECH aguda e/ou crônica.
Eletrólitos séricos
Os sintomas clínicos decorrentes da DECH aguda e/ou crônica que afetam o trato gastrointestinal, como anorexia, náuseas, vômitos, diarreia, perda de peso e retardo do crescimento pôndero-estatural (em lactentes e crianças), podem causar uma variedade de alterações eletrolíticas.
Urinálise
Proteinúria pode ser uma manifestação de disfunção renal observada com síndrome nefrótica associada à DECH crônica.
Hemocultura
Ao considerar um possível diagnóstico de DECH aguda ou crônica, é importante descartar a possibilidade de infecção, pois isso forma um dos diagnósticos diferenciais e alteraria a abordagem do tratamento.
Urocultura
Útil para ajudar a descartar a possibilidade de infecção do trato urinário.
Coprocultura
Pode ajudar a descartar possíveis causas de infecção de diarreia que possa assemelhar-se muito à DECH. Infelizmente, os exames positivos nas fezes não descartam necessariamente a DECH gastrointestinal, pois os pacientes podem ter sintomas de DECH gastrointestinal e causas infecciosas da diarreia concomitantemente. Entretanto, é importante identificar e tratar qualquer infecção, pois uma infecção não controlada pode exacerbar sintomas da DECH.
Reação em cadeia da polimerase viral
Pode ser usada como um exame para detectar uma infecção por citomegalovírus (CMV), herpes-vírus humano tipo 6 (HHV-6), adenovírus e parvovírus. É importante identificar e descartar possíveis infecções, pois isso forma um dos diagnósticos diferenciais da DECH aguda e crônica.
Exames de imagem
Não há exames radiográficos diagnósticos para confirmar a DECH. No entanto, determinados achados radiográficos podem ser associados ou observados em pacientes com a DECH.
Tomografia computadorizada (TC) de alta resolução do tórax
Bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOPO) tem achados radiográficos característicos que podem ser úteis para dar suporte ao diagnóstico da DECH crônica. Esses achados incluem opacidades em vidro fosco irregulares bilaterais com broncogramas aéreos (geralmente localizados perifericamente) ou, às vezes, uma BOPO focal pode estar presente como um nódulo circular em 1 pulmão ou como 3 a 5 nódulos transversalmente nos dois pulmões. O "sinal de triângulo" (uma opacidade em vidro fosco triangular com sua base na pleura e seu ápice em direção ao mediastino) é característica da BOPO.
tomografia computadorizada (TC) abdominal
Uma dilatação luminal com um espessamento da parede do intestino delgado (sinal de manto) e níveis hidroaéreos sugestivos de um íleo paralítico podem ser observados na DECH que afeta o trato gastrointestinal.
Esofagografia baritada
Pode revelar aspectos característicos da DECH crônica do trato gastrointestinal, como uma rede esofágica, estenose ou anéis concêntricos.
Ultrassonografia com Doppler do fígado
Útil para diferenciar DECH de outras causas de disfunção hepática, como colecistite e doença veno-oclusiva. Pode-se observar hepatomegalia na DECH.
Ascite pode estar associada à doença veno-oclusiva.
Tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglucose (18F) (FDG-PET)
A FDG-PET pode ser útil para localizar a DECH do trato gastrointestinal, bem como para predizer e monitorar a capacidade de reação do tratamento.[64]
Biópsias
A DECH é um diagnóstico clínico. No entanto, a biópsia do órgão afetado (por exemplo, pele, fígado, trato gastrointestinal, pulmão) pode ser realizada para apoiar ou confirmar o diagnóstico, particularmente se houver incerteza clínica.[65] A confirmação histopatológica também é útil para excluir outras condições que possam mimetizar a DECH.
Pele
O achado histopatológico patognomônico é apoptose na base das cristas interpapilares (rete pegs). Outras características incluem disceratose, exocitose dos linfócitos, linfócitos satélites adjacentes aos ceratinócitos epidérmicos disceratóticos e uma infiltração linfocítica perivascular na derme.[60][66][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Histologia da doença do enxerto de pele contra o hospedeiro (DECH) (baixa potência): dermatite de interface vacuolar na junção dermoepidérmica com comprometimento do epitélio folicular (100x, hematoxilina e eosina)Cortesia do Dr Lori Lowe, Professor, Dermatopathology, University of Michigan; uso autorizado [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Histologia da doença do enxerto de pele contra o hospedeiro (DECH) (alta potência): dermatite de interface vacuolar com ceratinócitos necróticos raros (200x, hematoxilina e eosina)Cortesia do Dr Lori Lowe, Professor, Dermatopathology, University of Michigan; uso autorizado [Citation ends].
Fígado
Uma biópsia hepática pode ser considerada para descartar outras causas de disfunção hepática, se for clinicamente indicada (por exemplo, se os testes da função hepática estiverem anormais).[65] As características histológicas são endotelite, infiltração linfocítica dos espaços portais, pericolangite e destruição de ductos biliares.[67][68] No entanto, o maior risco de sangramento associado a uma trombocitopenia no período imediatamente pós-transplante significa que o diagnóstico de DECH hepática é frequentemente um diagnóstico de exclusão.
Trato gastrointestinal
A biópsia do trato gastrointestinal inferior pode ser considerada se houver diarreia.[65] A biópsia do trato gastrointestinal superior pode ser mais adequada se houver náuseas e/ou vômitos.[65]
Características histológicas incluem ulcerações desiguais, corpos apoptóticos na base das criptas, abscessos em criptas, e perda e achatamento da superfície do epitélio.[69][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Histologia da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) do trato gastrointestinal superior (fotomicrografia de média potência do estômago): Glândula gástrica dilatada contendo resíduos necróticos/apoptóticos (seta), típicos de DECHCortesia do Dr Joel Greenson, Professor, Pathology, University of Michigan; uso autorizado [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Histologia da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) do trato gastrointestinal inferior (fotomicrografia de alta potência do cólon, doença leve): Muitos corpos apoptóticos (setas) indicativos de DECH envolvendo o cólonCortesia do Dr Joel Greenson, Professor, Pathology, University of Michigan; uso autorizado [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Histologia da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) do trato gastrointestinal inferior (fotomicrografia de média potência do cólon, doença grave): Desnudamento quase completo da mucosa, indicativo de DECH grave envolvendo o cólonCortesia do Dr Joel Greenson, Professor, Pathology, University of Michigan; uso autorizado [Citation ends].
Pulmão
As características histológicas da bronquiolite obliterante incluem uma pequena inflamação das vias aéreas com obliteração fibrinosa do lúmen bronquiolar.[70]
Outras investigações
Os exames a seguir não podem ser utilizados para estabelecer um diagnóstico da DECH. No entanto, achados pertinentes podem ser associados ou observados com a DECH.
Testes de função pulmonar (TFPs)
Utilizados como uma ferramenta para identificar doença pulmonar obstrutiva (por exemplo, bronquiolite obliterante) na DECH crônica. Também são importantes para acompanhar a resposta ou a falta de resposta à terapia.
Broncoscopia/lavagem broncoalveolar e cultura
Podem ser úteis para avaliar e excluir infecções como um possível diagnóstico diferencial da DECH aguda e crônica.
Endoscopia digestiva alta
Pode revelar aspectos da DECH gastrointestinal, como uma rede esofágica, estenose ou anéis concêntricos.
Ecocardiografia
Útil para detectar derrames pericárdicos, anormalidade da condução cardíaca ou cardiomiopatia.
Especialistas
O manejo da DECH requer uma abordagem multidisciplinar e o esforço da equipe. Profissionais especializados devem ser envolvidos no diagnóstico inicial e no tratamento da DECH, seguidos por um acompanhamento de longo prazo apropriado dos pacientes com a DECH aguda e/ou crônica. Os profissionais incluem especialistas em doenças infecciosas, dermatologistas, gastroenterologistas, nutricionistas, fisioterapeutas, cardiologistas, pneumologistas, oftalmologistas, dentistas, ginecologistas, reumatologistas e urologistas.
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