Abordagem
Espécies de Candida em uma hemocultura nunca devem ser consideradas como um contaminante, e em todos os casos exigem tratamento com um agente antifúngico.[32] Nunca se deve supor que a remoção de um cateter venoso central, isoladamente, seja uma terapia adequada para candidemia. Dada a alta mortalidade associada com candidíase sistêmica, o tratamento não deve ser protelado. O atraso na terapia antifúngica adequada contribui para o aumento da mortalidade.[61][62][63] É altamente recomendável uma consulta de rotina e precoce com um especialista relevante, como um médico infectologista ou um microbiologista clínico.
As opções de tratamento empírico são discutidas abaixo. Depois que a espécie Candida for determinada, o tratamento antifúngico pode ser adaptado ainda mais, pois algumas espécies são inerentemente resistentes a antifúngicos específicos. A escolha do antifúngico também depende da localização da infecção e da capacidade do medicamento de penetrar no órgão afetado. Testes de suscetibilidade antifúngica podem ser realizados, principalmente quando há ausência de resposta ao tratamento ou quando espécies mais resistentes são isoladas, como Candida auris.[32]
Agentes antifúngicos
A terapia antifúngica progrediu consideravelmente desde a época em que o único medicamento disponível era a anfotericina B intravenosa, frequentemente tóxica. Agora existem classes adicionais de agentes antifúngicos (azóis e equinocandinas). Os médicos têm uma ampla escolha de antifúngicos, nenhum dos quais comprovado como superior à anfotericina B. No entanto, azóis e equinocandinas são mais fáceis de usar e possuem perfis de segurança superiores.
A anfotericina B desoxicolato era, antigamente, o medicamento padrão para candidíase sistêmica. Tem como alvo a extração de ergosterol de células fúngicas. Ela é rapidamente fungicida in vitro e possui atividade de amplo espectro contra a maioria das espécies de Candida, exceto a Candida lusitaniae, mas é significativamente nefrotóxica e associada a toxicidade na infusão frequente. As formulações lipídica e lipossomal da anfotericina B têm substituído amplamente a formulação de desoxicolato, com nefrotoxicidade reduzida, mas não ausente. No entanto, esses agentes são dispendiosos e, embora sejam menos tóxicos, não são terapeuticamente superiores.
As equinocandinas são inibidores não competitivos da síntese do beta 1,3-glicano, um dos componentes principais da parede das células fúngicas e incluem a caspofungina, anidulafungina e micafungina.[64] Eles apresentam excelente atividade fungicida contra todas as espécies de Candida e um bom perfil de segurança.[65] Não são necessários ajustes de dose para doença renal avançada. As equinocandinas são preferenciais aos agentes azólicos para o tratamento inicial da candidemia, particularmente se houver suspeita ou comprovação de Candida krusei, Candida glabrata, ou C auris, em pacientes em estado crítico e hemodinamicamente instáveis.[19][32][66][67] As concentrações inibitórias mínimas mais elevadas são encontradas com a Candida parapsilosis (1-2 microgramas/mL), embora a eficácia clínica seja comparável à de outros agentes e sejam extremamente raros os fracassos no tratamento contra esse organismo.[68] De forma similar, a resistência adquirida a todos ou a algum dos medicamentos dessa classe é rara, embora esteja aumentando, particularmente entre isolados de C glabrata.[69][70]Caspofungina, anidulafungina e micafungina são amplamente consideradas como terapeuticamente equivalentes.[32][71]
Os azólicos inibem a formação do ergosterol na membrana celular fúngica. O fluconazol tem sido amplamente usado para tratamento de candidíase há mais de 15 anos, com um bom registro de segurança e perfil de toxicidade favorável. Diversos estudos de larga escala demonstraram atividade e sucesso equivalentes em comparação com polienos, como a anfotericina B e as recentes equinocandinas em hospedeiros não neutropênicos.[72][73][74] No entanto, a resistência crescente agora limita seu uso à terapia empírica em locais onde a resistência ao fluconazol é baixa e/ou equinocandinas não estão disponíveis. O fluconazol também é preferível às equinocandinas se houver suspeita de infecção em compartimentos do corpo em que as equinocandinas têm pouca penetração (por exemplo, sistema nervoso central, olhos e trato urinário). O fluconazol também pode ser usado para reduzir gradualmente o tratamento com equinocandinas quando os pacientes estiverem clinicamente estáveis e a infecção estiver controlada. O voriconazol apresenta atividade contra a maioria das espécies de Candida e é ativo contra a C krusei resistente ao fluconazol e algumas cepas de C glabrata resistentes ao fluconazol. Sua eficiência no tratamento da candidíase invasiva foi demonstrada em um estudo randomizado prospectivo de larga escala.[75] No entanto, a sua falta de superioridade, seu custo adicional e seu perfil de toxicidade menos favorável, particularmente numerosas interações medicamentosas, obrigou o voriconazol a ser reservado para pacientes selecionados que apresentem cepas resistentes ao fluconazol, mas sensíveis ao voriconazol.
Tratamento para suspeita de candidíase sistêmica
A terapia antifúngica deve ser iniciada em pacientes em estado crítico e que apresentem fatores de risco para candidíase sistêmica, e para aqueles em que outras causas de febre tenham sido excluídas. Essa decisão deve se basear na avaliação clínica e em resultados de culturas de locais não estéreis. O conhecimento dos patógenos locais também é importante na decisão sobre a terapia empírica.
Pacientes não neutropênicos
A escolha de primeira linha é uma equinocandina. Uma equinocandina é preferível aos azóis para o tratamento inicial quando há suspeita ou comprovação de candidemia secundária a uma espécie de Candida conhecida por ter resistência a azóis, particularmente em pacientes em estado crítico e hemodinamicamente instáveis; aqueles que tiveram exposição recente a um azol; e aqueles colonizados com espécies de Candida resistentes a azóis.[19][32][66][67] O fluconazol é uma alternativa de primeira linha aceitável para pacientes clinicamente estáveis que não tenham sido recentemente expostos a azóis e que não estejam colonizados com espécies de Candida resistente aos azóis, como C krusei, C glabrata ou C auris.[32] Se as equinocandinas não forem toleradas ou não estiverem disponíveis, as alternativas recomendadas incluem a formulação lipídica ou lipossomal de anfotericina B.
Em pacientes sem resposta clínica à terapia antifúngica empírica em 4 a 5 dias e que não apresentarem evidências subsequentes de candidíase invasiva após o início da terapia empírica, ou se as culturas e os marcadores substitutos forem negativos, deve-se considerar a interrupção da terapia antifúngica.[32]
Pacientes neutropênicos
A escolha de primeira linha é uma equinocandina.[76] A anfotericina B lipossomal ou lipídica também é eficaz, embora o aumento da toxicidade a torne menos atrativa como terapia inicial. Fluconazol e voriconazol são agentes alternativos em pacientes que não estão em estado crítico, não foram expostos a azóis e nos quais não há suspeita ou conhecimento de apresentarem uma espécie de Candida resistente aos azóis. Uma equinocandina é preferível em vez dos azóis para o tratamento inicial de candidemia se houver suspeita ou comprovação de espécies de Candida resistente aos azóis, particularmente em pacientes em estado crítico e hemodinamicamente instáveis; naqueles que tenham sido expostos recentemente a um azol e naqueles colonizados com espécies de Candida resistentes a azóis, como C krusei, C glabrata ou C auris.[19][32][66][67] Caso os pacientes tenham recebido um agente azólico para profilaxia, esse tipo de agente não deverá ser dado como terapia empírica. Os antifúngicos profiláticos constituem o padrão de cuidados e são usados rotineiramente em pacientes com neutropenia com probabilidade de se estender por mais de 7 dias.
Tratamento para candidíase sistêmica confirmada
A duração recomendada da terapia para candidíase sistêmica sem complicações é de 2 semanas após a eliminação da Candida do sangue e quando os sintomas clínicos tiverem se resolvido. Em todos os casos de candidemia, hemoculturas repetidas devem ser obtidas diariamente até que a eliminação da candidemia seja documentada.
O controle da origem é uma parte essencial da terapia. A remoção do cateter venoso central é recomendada em todos os pacientes com diagnóstico confirmado, exceto em alguns casos de pacientes neutropênicos, nos quais se suspeita que a translocação do trato gastrointestinal seja a origem da candidemia, e não uma infecção real associada ao cateter.[32]
A drenagem precoce de qualquer abscesso ou a remoção de material infectado deve ser tentada conforme as circunstâncias individuais.[77]
Pacientes não neutropênicos
A terapia inicial é realizada com equinocandina ou fluconazol como opções de primeira linha.
Uma equinocandina é preferível para pacientes em estado crítico, que tenham sido expostos recentemente a um azol ou nos quais a infecção é causada por uma espécie que se espera ser resistente aos azóis, como C glabrata, C krusei ou C auris.[19][32][66][67] Alguns especialistas consideram as equinocandinas como agentes de primeira escolha para todos os pacientes como terapia inicial.[78]
O fluconazol é uma opção de primeira linha aceitável para pacientes que não estejam em estado crítico e nos quais se considera improvável a presença de espécies de Candida resistentes ao fluconazol.
As formulações lipídica ou lipossomal de anfotericina B são consideradas alternativas se os agentes antifúngicos iniciais não forem tolerados ou não estiverem disponíveis.
A transição de uma equinocandina para o fluconazol é recomendada para pacientes clinicamente estáveis, para os quais se tenha documentado eliminação da Candida da corrente sanguínea e que estejam infectados com um organismo suscetível ao fluconazol (por exemplo, Candida albicans, Candida parapsilosis e Candida tropicalis).[32]
O voriconazol é eficaz para candidemia, mas oferece pouca vantagem em relação ao fluconazol como terapia inicial. Ele é recomendado como terapia oral de redução gradual para alguns casos de candidemia por C krusei ou C glabrata que tenha se mostrado suscetível.[32]
Pacientes neutropênicos
A terapia inicial para a maioria dos pacientes deve ser uma equinocandina.
As equinocandinas são recomendadas como terapia inicial para as espécies de C auris emergentes, pois a maioria das cepas nos EUA são suscetíveis.[19]
As formulações lipídica ou lipossomal de anfotericina B são consideradas uma terapia alternativa nesse grupo de pacientes.
O fluconazol é uma alternativa para pacientes que não estão em estado crítico e que não apresentaram exposição prévia a azóis, se não houver suspeita de resistência ao fluconazol.
Se for necessária proteção antimicótica, pode ser usado voriconazol. Ele também pode ser usado como terapia de redução gradual durante neutropenia em pacientes estáveis para os quais se demonstrou eliminação da corrente sanguínea e em presença de isolados suscetíveis ao voriconazol.
Tratamento de complicações
Se o paciente tiver complicações (por exemplo, endocardite, endoftalmite, candidíase renal), pode ser necessária uma terapia mais prolongada, dependendo do local afetado.[32]
Para endocardite, o tratamento inicial deve ser com uma equinocandina em altas doses ou anfotericina B lipossomal ou lipídica com ou sem flucitosina.[32] O fluconazol pode ser usado como terapia de redução gradual em pacientes com Candida suscetível ao fluconazol, após a melhora clínica e a eliminação da candidemia serem documentadas. Outros azóis (por exemplo, voriconazol) podem ser usados para terapia de redução gradual caso os isolados sejam resistentes ao fluconazol, mas suscetíveis a outros azóis. A duração total do tratamento é de pelo menos 6 semanas, embora possa ser muito mais longa, especialmente se não houver intervenção cirúrgica ou em casos complicados por abscessos perivalvares.[32] Apesar da falta de ensaios clínicos randomizados com poder estatístico, a maior parte da literatura sugere melhores desfechos e diminuição da mortalidade em pacientes tratados com intervenção cirúrgica, além da terapia antifúngica. Portanto, a intervenção cirúrgica (substituição/reparo de valva ou "vegetectomia") é recomendada sempre que possível.[79] Os antifúngicos devem ser mantidos por 6 semanas após a cirurgia. Em pacientes com endocardite de valva nativa que não podem ser submetidos à substituição valvar, a supressão de longa duração com fluconazol pode ser considerada após a conclusão de 6 semanas de terapia. Em pacientes com endocardite de valva protética por Candida, recomenda-se terapia supressiva crônica.[79]
A endoftalmite deve ser tratada com anfotericina B lipossomal ou lipídica associada a flucitosina para infecções causadas por isolados resistentes a azóis, embora fluconazol ou voriconazol sejam preferenciais em isolados suscetíveis a azóis. As equinocandinas podem não ser úteis nesse contexto em virtude da penetração inadequada no espaço vítreo.[80] O tratamento deve prosseguir por 4 a 6 semanas ou mais, dependendo da resposta clínica determinada por exames oftalmológicos seriais. Também deve ser fortemente considerada a realização de uma vitrectomia, junto com injeção intravítrea de anfotericina B ou voriconazol, nos casos de vitrite ou envolvimento macular.[32] Para casos de coriorretinite sem envolvimento vítreo, recomenda-se antifúngicos sistêmicos por 4 a 6 semanas.
A pielonefrite por Candida pode ser secundária à infecção ascendente do trato urinário ou disseminação hematogênica. O fluconazol é o único azol com boa concentração na urina. A pielonefrite deve ser tratada com fluconazol por pelo menos 2 semanas, com anfotericina B desoxicolato como alternativa. Outra opção é a flucitosina em combinação com anfotericina B.[20] A intervenção cirúrgica pode ser indicada para controle da origem, especialmente no caso de bolas fúngicas. A remoção ou substituição de tubos de nefrostomia ou endopróteses deve ser tentada quando estes estiverem presentes. Podem ser necessários períodos mais longos de terapia se houver complicações adicionais.
Cuidados de suporte
Se o paciente estiver em estado crítico com sepse, deverá ser internado na unidade de terapia intensiva, precisando de cuidados adicionais na forma de vigorosa ressuscitação fluídica. Se a hipotensão persistir, podem ser necessários vasopressores ou inotrópicos.
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