Doença de Huntington - Novos tratamentos

Outros inibidores do transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2)

Embora tetrabenazina esteja disponível para o tratamento da coreia em pacientes com doença de Huntington na maioria dos países, outros inibidores de VMAT2 não estão tão amplamente disponíveis. A deutetrabenazina foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA no tratamento da coreia na doença de Huntington, mas ainda não foi aprovada na Europa. A aprovação nos EUA ocorreu após resultados positivos dos estudos FIRST-HD e ARC-HD.[104][105] A deutetrabenazina tem um modo de ação similar ao da tetrabenazina, mas tem ação prolongada e menos variabilidade metabólica. Um estudo comparativo com tetrabenazina ainda não foi concluído, mas é possível que a deutetrabenazina tenha menos efeitos adversos, em comparação com a tetrabenazina. A valbenazina também foi aprovada nos EUA para o tratamento da coreia na doença de Huntington, mas ainda não foi aprovada na Europa. O medicamento foi testado em um ensaio clínico duplo cego, randomizado de fase 3 (KINECT-HD).[106]

AMT-130

A terapia gênica AMT-130, que utiliza interferência de RNA (RNAi) para reduzir os níveis da proteína huntingtina mutante (mHTT), está sendo submetida a dois ensaios clínicos de fase 1/2, duplo-cegos e com duração de 12 meses, com uma extensão aberta de 4 anos, em pacientes com doença de Huntington em estágio inicial.[109][110] Ele é injetado diretamente no corpo estriado do cérebro por meio de cirurgia estereotáxica, sendo que uma única dose deverá ter efeito durante toda a vida do paciente. Com base em informações de comunicados à imprensa, os resultados preliminares do estudo europeu de fase 1/2, anunciados em setembro de 2025, indicam que a terapia tem o potencial de retardar a progressão da doença. O estudo atingiu seu endpoint primário, com uma desaceleração estatisticamente significativa de 75% na progressão da doença com AMT-130 em alta dose em comparação com o grupo controle em 36 meses, medida usando a Unified Huntington's Disease Rating Scale (uma alteração média em relação ao valor basal de -0.38 em pacientes tratados em comparação com -1.52 em pacientes do grupo controle). Um endpoint secundário também foi alcançado, com AMT-130 em alta dose demonstrando uma desaceleração estatisticamente significativa de 60% na progressão da doença, medida pela Capacidade Funcional Total (uma alteração média em relação ao valor basal de -0.36 em pacientes tratados, em comparação com -0.88 em pacientes do grupo controle). Tendências favoráveis também foram observadas em outras medidas clínicas de função motora e cognitiva, os níveis médios do neurofilamento de cadeia leve (NfL) no líquido cefalorraquidiano diminuíram em relação aos valores basais em 36 meses, e a terapia foi bem tolerada, com um perfil de segurança controlável. A FDA já concedeu anteriormente ao AMT-130 a designação de terapia inovadora e a designação de terapia avançada de medicina regenerativa. Prevê-se que um pedido de licença para produtos biológicos seja submetido à FDA em 2026, solicitando a aprovação acelerada do medicamento. O AMT-130 também possui atualmente a designação de medicamento órfão na Europa.[107][108]

Outras terapias modificadoras da doença

Diversos ensaios clínicos de potenciais agentes modificadores da doença para portadores sintomáticos do gene da doença de Huntington foram realizados e relatados, demonstrando a viabilidade de conduzir ensaios de fase 3 em larga escala em coortes de pacientes com doença de Huntington. Talvez as abordagens mais promissoras em relação à modificação da doença sejam as novas terapias que visam a redução dos níveis de proteína mHTT, direcionadas tanto ao DNA quanto ao RNA do gene mHTT. Além das terapias de RNAi (como o AMT-130 mencionado acima), o alvo de RNA também pode ser alcançado usando oligonucleotídeos antissenso (ASO) ou inibidores de splicing de pequenas moléculas. Vários ASOs foram submetidos a estudos. Em um primeiro estudo humano de fase 1b/2a, foram observadas reduções dose-dependentes de mHTT em participantes tratados com ASO não seletivo para o alelo (administrado por via intratecal), que também foi seguro e bem tolerado.[111] No entanto, nenhuma melhora clínica foi observada em um estudo de fase 3 (GENERATION-HD1).[112] Um ensaio clínico de fase 2 com pacientes mais jovens e menor carga da doença está em andamento (GENERATION-HD2).[113] Uma revisão temporária de um ensaio clínico de fase 2 com o modificador de splicing de molécula pequena oral PTC518 constatou um efeito benéfico em biomarcadores do sistema nervoso central e desfechos clínicos.[114]

Mercaptamine

Usada no tratamento da cistinose, a mercaptamine aumenta o fator neurotrófico derivado do cérebro, um fator de crescimento depletado no cérebro de pacientes com doença de Huntington. O efeito da mercaptamine na progressão motora na doença de Huntington foi avaliado em um ensaio de fase 2/3. Embora a mercaptamine tenha sido considerada segura e bem tolerada, seu efeito na progressão motora não representou significância estatística.[115]

Selisistate

Um membro da família das sirtuinas, o selisistate causa redução dos níveis da proteína mHTT. Essa molécula foi investigada em um estudo de fase 2, mas não foi observado nenhum efeito sobre a Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS).[116]

Inibidores de fosfodiesterase 10A

A enzima fosfodiesterase 10A (PDE10A) é encontrada no corpo estriado e é reduzida em pacientes com doença de Huntington muitos anos antes da manifestação da doença.[117] Ficou comprovado que os inibidores de PDE10A restauram os circuitos dos gânglios da base em modelos animais com doença de Huntington.[118] O inibidor da PDE10A PF-02545920 foi testado em um estudo de fase 2 e falhou em demonstrar uma melhora significativa nos parâmetros motores, cognitivos ou comportamentais.[119]