Doença de Huntington - Novos tratamentos

Outros inibidores do transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2)

Embora tetrabenazina esteja disponível para o tratamento da coreia em pacientes com doença de Huntington na maioria dos países, outros inibidores de VMAT2 não estão tão amplamente disponíveis. A deutetrabenazina foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA no tratamento da coreia na doença de Huntington, mas ainda não foi aprovada na Europa. A aprovação nos EUA ocorreu após resultados positivos dos estudos FIRST-HD e ARC-HD.[104][105] A deutetrabenazina tem um modo de ação similar ao da tetrabenazina, mas tem ação prolongada e menos variabilidade metabólica. Um estudo comparativo com tetrabenazina ainda não foi concluído, mas é possível que a deutetrabenazina tenha menos efeitos adversos, em comparação com a tetrabenazina. A valbenazina também foi aprovada nos EUA para o tratamento da coreia na doença de Huntington, mas ainda não foi aprovada na Europa. O medicamento foi testado em um ensaio clínico duplo cego, randomizado de fase 3 (KINECT-HD).[106]

Terapias modificadoras de doença

Vários ensaios clínicos de potenciais agentes modificadores da doença foram realizados e relatados em portadores sintomáticos do gene da doença de Huntington, mas nenhum deles demonstrou eficácia clinicamente significativa. Eles demonstraram, no entanto, a viabilidade de realizar ensaios clínicos de fase 3 em grande escala em coortes de doença de Huntington. Talvez as abordagens mais promissoras em relação à modificação da doença sejam as terapias emergentes que visam a redução dos níveis de proteína mHTT (huntingtina mutante), visando tanto o DNA quanto o RNA do gene mHTT. O alvo de RNA pode ser alcançado utilizando-se oligonucleotídeos antissense (ASO), interferência sobre o RNA (RNAi) ou inibidores do splicing de molecular. Vários ASOs foram submetidos a estudos. Em um primeiro estudo humano de fase 1b/2a, foram observadas reduções dose-dependentes de mHTT em participantes tratados com ASO não seletivo para o alelo (administrado por via intratecal), que também foi seguro e bem tolerado.[107] No entanto, nenhuma melhora clínica foi observada em um estudo de fase 3 (GENERATION-HD1).[108] Um ensaio clínico de fase 2 com pacientes mais jovens e menor carga da doença está em andamento (GENERATION-HD2).[109] Uma revisão temporária de um ensaio clínico de fase 2 com o modificador de splicing de molécula pequena oral PTC518 constatou um efeito benéfico em biomarcadores do sistema nervoso central e desfechos clínicos.[110] A terapia gênica usando RNAi (AMT-130) está passando por um ensaio clínico cego de fase 1/2 de 12 meses com uma extensão aberta de 4 anos.[111]

Mercaptamine

Usada no tratamento da cistinose, a mercaptamine aumenta o fator neurotrófico derivado do cérebro, um fator de crescimento depletado no cérebro de pacientes com doença de Huntington. O efeito da mercaptamine na progressão motora na doença de Huntington foi avaliado em um ensaio de fase 2/3. Embora a mercaptamine tenha sido considerada segura e bem tolerada, seu efeito na progressão motora não representou significância estatística.[112]

Selisistate

Um membro da família das sirtuinas, o selisistate causa redução dos níveis da proteína mHTT. Essa molécula foi investigada em um estudo de fase 2, mas não foi observado nenhum efeito sobre a Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS).[113]

Inibidores de fosfodiesterase 10A

A enzima fosfodiesterase 10A (PDE10A) é encontrada no corpo estriado e é reduzida em pacientes com doença de Huntington muitos anos antes da manifestação da doença.[114] Ficou comprovado que os inibidores de PDE10A restauram os circuitos dos gânglios da base em modelos animais com doença de Huntington.[115] O inibidor da PDE10A PF-02545920 foi testado em um estudo de fase 2 e falhou em demonstrar uma melhora significativa nos parâmetros motores, cognitivos ou comportamentais.[116]