Etiologia
A doença de Huntington é causada por uma repetição expandida de citosina-adenina-guanina (CAG) na região N-terminal do gene que codifica a proteína huntingtina.[1] Indivíduos com ≥40 repetições de CAG certamente desenvolverão a doença de Huntington, enquanto uma menor penetrância é observada naqueles com 36 a 39 repetições.[11] Crianças com a doença de Huntington têm maior probabilidade de herdar o distúrbio do pai afetado, pois a repetição de trinucleotídeos patogênica é menos estável na espermatogênese que na oogênese, tornando-a mais suscetível à expansão.
Fisiopatologia
A repetição expandida de citosina-adenina-guanina (CAG) gera uma cauda de poliglutamina alongada na proteína huntingtina, que causa clivagem e geração de fragmentos tóxicos dessa proteína anormal.[12] A composição de poliglutamina dos fragmentos tóxicos os predispõe à ligação cruzada, formando agregados que resistem à degradação e interferem em várias funções celulares normais, especialmente no metabolismo de energia nas mitocôndrias.[13][14] Entretanto, esses agregados também interferem na regulação da transcrição, no transporte vesicular e axonal, na apoptose, na função do proteassoma e nas interações entre células.[1] A haploinsuficiência, a redução nos níveis de huntingtina do tipo selvagem, não causa a doença.[1] Entretanto, ela pode contribuir para os efeitos adversos dos agregados. Estão sendo investigadas intervenções terapêuticas criadas para melhorar a função mitocondrial, bloquear a clivagem da huntingtina em locais que geram fragmentos tóxicos, prevenir a expressão da huntingtina mutante, melhorar as interações entre células, aumentar o consumo autofágico de proteínas mutantes e retardar a apoptose.[15][16][17]
A doença de Huntington afeta principalmente o corpo estriado, que consiste de caudado e putâmen, e a maioria das características clínicas é diretamente atribuível ao dano nessa área, incluindo comprometimento cognitivo, alterações comportamentais e perda da coordenação.[18][19] Entretanto, alterações patológicas também ocorrem em múltiplas estruturas corticais e subcorticais.[20]
A coreia, a característica mais marcante da doença de Huntington, é resultado da disfunção do corpo estriado.[21]
Classificação
Variantes da doença de Huntington
Forma rígida: crianças ou adultos jovens apresentam rigidez e podem não ter coreia. Também chamada de doença de Huntington de início precoce ou rígida (variante de Westphal).[2]
Forma coreica: os pacientes têm a coreia como uma característica manifesta inicial significativa. Esse é o fenótipo mais comum.
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