Abordagem

O tratamento da doença de von Willebrand (DVW) é administrado para aliviar os sintomas de sangramento ou para prevenir sangramentos após uma cirurgia ou outro procedimento invasivo. A terapia profilática pode ser necessária para pacientes com hemorragia recorrente, como hemartrose, hemorragia digestiva ou sangramento menstrual intenso (SMI). A abordagem de tratamento varia de acordo com o tipo de DVW. Os pacientes com sangramento precisam de ressuscitação conforme apropriado, além de tratamento específico para DVW.

Em geral, os pacientes com DVW do tipo 1 submetidos a procedimentos complexos ou que têm sintomas de sangramento que não respondem à terapia e pacientes com DVW do tipo 2 ou 3 devem ser tratados por (ou ter o apoio de) um hematologista com experiência no tratamento de pacientes com doenças hemorrágicas.

As terapias padrão para DVW podem ser ineficazes para síndrome de von Willebrand adquirida, e devem-se procurar recomendações de especialistas ao tratar esses pacientes.

Tratamento hemostático

As principais opções de tratamento para prevenir ou controlar o sangramento incluem desmopressina, concentrado contendo fator de von Willebrand (FvW) e terapia antifibrinolítica (ácido tranexâmico ou ácido aminocaproico). A escolha do tratamento depende do tipo de DVW, da gravidade, do risco de sangramento e do envolvimento das membranas mucosas.

Os pacientes com sangramento e tipo desconhecido de DVW devem ser tratados com concentrado contendo FvW até que informações laboratoriais e/ou da história da doença permitam a identificação do tipo específico de DVW. A terapia antifibrinolítica pode ser adicionada conforme necessário.

Exceto em situações de emergência onde o concentrado contendo FvW com inativação viral não esteja disponível, o crioprecipitado deve ser evitado, pois não passa pela inativação viral.[60] A terapia antifibrinolítica pode ser usada como adjuvante caso o crioprecipitado seja utilizado em uma situação de emergência.

As plaquetas são uma fonte útil de FvW em todos os pacientes com sangramento refratário a todas as outras terapias específicas para a DVW.

A terapia hormonal é uma opção para o sangramento menstrual intenso.[61][62]

DVW tipo 1

Os pacientes com DVW do tipo 1 e níveis de FvW <0.30 UI/mL devem ser testados para verificar se há resposta à desmopressina, a menos que seu uso seja contraindicado (por exemplo, em pacientes com aterosclerose, insuficiência cardíaca ou outras condições tratadas com diuréticos, polidipsia ou transtornos convulsivos).[61] Os adultos com níveis de FvW ≥0.30 UI/mL podem ser considerados responsivos à desmopressina.[61][63]

  • O uso de desmopressina resulta na liberação do FvW e do fator VIII (FVIII) das reservas endoteliais.[64] Os pacientes devem apresentar um aumento de, pelo menos, duas vezes nos níveis de FvW de 30 minutos a 1 hora após a administração, com valores resultantes >0.50 UI/mL.[61] Alguns pacientes com DVW do tipo 1 têm depuração acelerada do FvW e, assim, uma medição também deve ser obtida 4 horas depois da administração.[61]

  • A retenção de líquidos pode ocorrer como resultado da ação da desmopressina nos rins; portanto, é importante praticar a restrição de líquidos após a administração de desmopressina para reduzir o risco de hiponatremia. Por essa razão, a desmopressina geralmente é evitada em idosos e crianças pequenas (<2 anos de idade), para os quais a hiponatremia representa um risco particular. O uso em crianças com ≥2 anos é possível com monitoramento cuidadoso.[20]

  • Devido à taquifilaxia e ao risco de hiponatremia, a desmopressina não deve ser administrada por mais de três dias consecutivos.[61][65]

  • Assim, a desmopressina é geralmente reservada para sangramentos menos graves e procedimentos cirúrgicos ou invasivos de menor porte, enquanto o concentrado contendo FvW é administrado para sangramentos graves e cirurgias de grande porte, quando é necessária uma terapia mais prolongada. Os pacientes que não respondem à desmopressina, ou que apresentam contraindicações ao seu uso, também devem receber concentrado contendo FvW.

O concentrado contendo FvW é a opção preferencial para sangramentos graves ou cirurgias de grande porte, e quando a desmopressina é ineficaz ou contraindicada.

  • A maioria dos concentrados de FvW são derivados do plasma e passam por tratamento para minimizar o risco de transmissão viral. O concentrado de FvW recombinante também está disponível. Os concentrados contendo FvW podem diferir na quantidade de FVIII, na relação FvW:FVIII e na composição multimérica do FvW.

  • Os concentrados de FvW derivados do plasma que contêm tanto FvW quanto FVIII são eficazes imediatamente.[66]

  • O concentrado de FvW recombinante contém apenas FvW e, após a infusão, leva aproximadamente 6 horas para que os níveis endógenos de FVIII atinjam níveis hemostáticos, caso estejam baixos previamente.[67] Assim, uma dose de ataque inicial de concentrado de FVIII deve ser administrada quando hemorragias graves ou com risco de vida forem tratadas com concentrado de FvW recombinante. A infusão de FVIII não deverá precisar ser repetida. Em alguns países, está disponível um concentrado de FvW derivado de plasma de alta pureza com níveis muito baixos de FVIII; uma dose de ataque inicial de FVIII também pode ser necessária se ele for usado para sangramentos graves ou com risco de vida.[61][68]

  • Os níveis de FvW e fator VIII devem ser monitorados se o concentrado contendo FvW for administrado repetidamente. A dosagem deve ser ajustada para que os níveis de fator VIII não sejam significativamente elevados, devido a um risco potencial de trombose.[69]

Em pacientes com sangramento ou submetidos a procedimentos cirúrgicos ou invasivos, a terapia antifibrinolítica pode ser usada profilaticamente ou terapeuticamente, isolada ou em conjunto com desmopressina ou concentrado contendo FvW, conforme necessário, especialmente para sangramentos ou procedimentos invasivos que envolvam as membranas mucosas (ou seja, mucosa oral, trato gastrointestinal ou geniturinário).[20][61]​

  • O ácido tranexâmico e o ácido aminocaproico podem ser administrados por via oral ou intravenosa. A escolha entre as duas vias depende de fatores do paciente e da praticidade. Por exemplo, a via intravenosa será usada principalmente para pacientes submetidos a cirurgia. Se disponível, o colutório de ácido tranexâmico também é extremamente útil para sangramento na cavidade oral. Ele pode ser engolido ou não, como desejar.

  • Para cirurgias ou procedimentos invasivos de pequeno porte, as diretrizes de 2021 das American Society of Hematology, International Society on Thrombosis and Haemostasis, National Hemophilia Foundation e World Federation of Hemophilia (ASH ISTH NHF WFH) sugerem o uso de desmopressina ou concentrado contendo FvW com ácido tranexâmico adjuvante em vez do uso de desmopressina ou concentrado contendo FvW isolados.[61] No entanto, essa recomendação foi baseada em evidências de baixíssima certeza, com foco em pacientes com fenótipos de sangramento grave, e há alguma preocupação com o excesso de tratamento ou o aumento dos efeitos adversos.[61]

  • Em pacientes com DVW do tipo 1 com níveis basais de atividade do FvW >0.30 UI/mL e um fenótipo de sangramento leve submetidos a pequenos procedimentos na mucosa, as diretrizes sugerem o uso do ácido tranexâmico isolado como monoterapia.[61] Uma dose de terapia antifibrinolítica antes de limpezas odontológicas pode ser eficaz na prevenção de sangramentos. A administração repetida de terapia antifibrinolítica pode ser eficaz isoladamente para tratar sangramentos em superfícies mucosas.

  • As evidências que comparam diferentes opções de terapia hemostática são limitadas, e o plano de tratamento deve ser individualizado de acordo com o risco de sangramento associado ao procedimento específico, bem como à história de sangramento e ao fenótipo do paciente.[60]​​​[61]

  • Os antifibrinolíticos não devem ser usados em sangramento do trato urinário superior ou na presença de coagulação intravascular disseminada.

DVW do tipo 2 ou 3

Alguns pacientes com DVW dos tipos 2A e 2M podem ter uma resposta à desmopressina, permitindo sua utilização para pequenos sangramentos ou pequenos procedimentos, especialmente em combinação com a terapia antifibrinolítica. Esses pacientes devem ser testados para avaliar a resposta à desmopressina antes de qualquer tratamento planejado, conforme descrito acima para a DVW do tipo 1.[61] O concentrado contendo FvW (com ou sem terapia antifibrinolítica) deve ser usado em casos de sangramento grave ou cirurgias de grande porte, quando for necessário um tratamento mais prolongado, e para pacientes que não respondem ou apresentam contraindicações à desmopressina.[20][61]​

Os pacientes com DVW dos tipos 2B e 2N são tratados com concentrado contendo FvW. A desmopressina geralmente é ineficaz e contraindicada na DVW do tipo 2B (embora sua utilização nesse cenário tenha sido relatada) e pode agravar a trombocitopenia.[20][61]​​​ Os pacientes com DVW do tipo 2B raramente precisam de transfusão de plaquetas. A desmopressina geralmente é ineficaz na DVW do tipo 2N, mas alguns pacientes podem apresentar resposta.[20][60]​​

Os pacientes com DVW do tipo 3 não respondem à desmopressina e necessitam de tratamento com concentrado contendo FvW.[60][61]​​ A transfusão de plaquetas pode ser útil em pacientes raros com sangramento contínuo apesar do tratamento com concentrado contendo FvW.[70]

  • A maioria dos concentrados contendo FvW são derivados de plasma e passam por tratamento para minimizar o risco de transmissão viral. O concentrado de FvW recombinante também está disponível. Os concentrados de FvW podem diferir na quantidade de FVIII, na relação FvW:FVIII e na composição multimérica do FvW.

  • Os concentrados de FvW derivados do plasma que contêm tanto FvW quanto FVIII são eficazes imediatamente.[66]

  • O concentrado de FvW recombinante contém apenas FvW e, após a infusão, leva aproximadamente 6 horas para que os níveis endógenos de FVIII atinjam níveis hemostáticos, caso estejam baixos previamente.[67] Assim, uma dose de ataque inicial de concentrado de FVIII deve ser administrada quando hemorragias graves ou com risco de vida forem tratadas com concentrado de FvW recombinante. A infusão de FVIII não deverá precisar ser repetida. Em alguns países, está disponível um concentrado de FvW derivado de plasma de alta pureza com níveis muito baixos de FVIII; uma dose de ataque inicial de FVIII também pode ser necessária se ele for usado para sangramentos graves ou com risco de vida.[68][61]

  • Os pacientes com DVW do tipo 3 podem ocasionalmente desenvolver anticorpos contra o FvW após tratamento com concentrado contendo FvW. Os níveis de FvW e de fator VIII devem ser monitorados se o concentrado contendo FvW for administrado repetidamente. A dosagem deve ser ajustada para que os níveis de fator VIII não sejam significativamente elevados, devido a um risco potencial de trombose.[69]

Em pacientes com sangramento ou submetidos a procedimentos cirúrgicos ou invasivos, a terapia antifibrinolítica pode ser usada profilaticamente ou terapeuticamente, em conjunto com desmopressina ou concentrado contendo FvW, especialmente para sangramentos ou procedimentos invasivos que envolvam as membranas mucosas (isto é, mucosa oral, trato gastrointestinal ou geniturinário).[20][61]​

  • O ácido tranexâmico e o ácido aminocaproico podem ser administrados por via oral ou intravenosa. A escolha entre as duas vias depende de fatores do paciente e da praticidade. Por exemplo, a via intravenosa será usada principalmente para pacientes submetidos a cirurgia. Se disponível, o colutório de ácido tranexâmico também é extremamente útil para sangramento na cavidade oral. Ele pode ser engolido ou não, como desejar.

  • Para cirurgias de pequeno porte ou procedimentos invasivos, as diretrizes de 2021 das ASH ISTH NHF WFH sugerem o uso de desmopressina ou concentrado contendo FvW em combinação com ácido tranexâmico, em vez do uso isolado de desmopressina ou concentrado contendo FvW.[61] No entanto, essa recomendação foi baseada em evidências de baixíssima certeza, com foco em pacientes com fenótipos de sangramento grave, e há alguma preocupação com o excesso de tratamento ou o aumento dos efeitos adversos.[61]

  • ​As evidências que comparam diferentes opções de terapia hemostática são limitadas, e o plano de tratamento deve ser individualizado de acordo com o risco de sangramento associado ao procedimento específico, bem como à história de sangramento e ao fenótipo do paciente.[60][61]​

  • Os antifibrinolíticos não devem ser usados em sangramento do trato urinário superior ou na presença de coagulação intravascular disseminada.

Gestação

Os cuidados pré-natais devem ser prestados em um centro especializado, por uma equipe multidisciplinar, incluindo hematologistas e obstetras com experiência nessa área.[14][71]

Durante a gravidez, as pacientes com DVW do tipo 1, sobretudo se for leve, podem apresentar um aumento considerável nos níveis do FvW. Isso pode resultar em níveis de FvW dentro da faixa normal no momento do parto, de modo que não haja necessidade de nenhum tratamento ou de medidas especiais. Na DVW do tipo 2, os níveis de FvW podem aumentar durante a gravidez; no entanto, a atividade funcional raramente retorna aos níveis normais, o que torna necessário um tratamento específico para a doença.[14][72][73] Na DVW do tipo 3, não há aumento nos níveis de FvW durante a gravidez, sendo necessário tratamento para o parto. O tratamento específico para a DVW durante a gestação geralmente não é necessário, a menos que haja sangramento ou um fator de risco adicional.[14] Caso seja necessário tratamento durante a gestação, as gestantes geralmente devem receber o mesmo tratamento que as mulheres não gestantes.

Os níveis de FvW e a atividade do FVIII devem ser avaliados no terceiro trimestre para determinar um plano de parto.[61] Recomenda-se uma meta de níveis de FvW entre 0.50 e 1.50 UI/mL antes da anestesia neuroaxial. Existe incerteza quanto ao nível alvo de FvW no pós-parto, mas ter como meta atingir níveis mais elevados de FvW >1.50 UI/mL, frequentemente alcançados em gestantes sem DVW, pode reduzir o risco de hemorragia pós-parto.[61][73]​​ Caso os níveis de FvW não atinjam a meta, como em outras circunstâncias, deve-se utilizar desmopressina ou concentrado contendo FvW.[14] De forma ideal, a resposta à desmopressina deve ser estabelecida antes da gravidez.[14][74]​​ A desmopressina pode ser administrada com segurança durante a gravidez, mas não deve ser usada em casos de pré-eclâmpsia ou doença cardiovascular.[61][75] Na DVW do tipo 2B, a trombocitopenia pode se agravar durante a gravidez, podendo ser necessária uma transfusão de plaquetas para o parto.[14][73]

Todas as mulheres com DVW apresentam aumento do risco de hemorragia pós-parto, especialmente tardia. O ácido tranexâmico deve ser considerado no período pós-parto, e as pacientes devem ser tranquilizadas quanto à segurança de seu uso durante a amamentação.[14][61]​

Sangramento menstrual intenso (SMI)

As pacientes com SMI devem ser acompanhadas em conjunto por hematologistas e ginecologistas, no contexto de clínicas multidisciplinares, sempre que possível.[61][62][76]​ Os hematologistas podem não estar familiarizados com aspectos da ginecologia ou da terapia hormonal, e da mesma forma, os ginecologistas podem não estar familiarizados com a hemostasia.

As opções de primeira linha para o tratamento do SMI incluem terapia hormonal ou terapia antifibrinolítica.[61][62]​ A terapia hormonal pode ser usada para tratar o SMI em mulheres que não desejam engravidar e nos casos em que os benefícios do tratamento superam os riscos.[61] Para o SMI, os contraceptivos orais combinados e os contraceptivos contendo apenas progestina geralmente diminuem o fluxo menstrual.[20][77]​​ Embora as evidências em mulheres com DVW sejam escassas, um dispositivo intrauterino (DIU) liberador de progestina demonstrou ser eficaz no tratamento do SMI em mulheres sem doença hemorrágica.[62][76]​

A terapia antifibrinolítica pode ser usada para tratar o SMI tanto em mulheres que desejam engravidar quanto naquelas que não desejam.[61] Documentou-se a eficácia da terapia antifibrinolítica no tratamento de SMI em mulheres sem doenças hemorrágicas. A eficácia do ácido aminocaproico no tratamento do SMI é presumida a partir de estudos que utilizaram o ácido tranexâmico.[54]

A desmopressina constitui uma terapia alternativa para SMI para aquelas que não respondem, ou não toleram outras medidas, mas evidências quanto ao benefício são inconclusivas.​[61]​​[62][78] Da mesma forma, pode-se utilizar um concentrado contendo FvW.[62][66]​​ A terapia combinada (por exemplo, ácido tranexâmico combinado com terapia hormonal ou desmopressina) pode ser outra opção caso o tratamento de primeira linha seja ineficaz, mas faltam dados sobre sua eficácia, impacto na qualidade de vida e efeitos adversos.[62][79]

Sangramento crônico ou recorrente significativo

O concentrado contendo FvW profilático pode ser usado para prevenir sangramentos em pacientes com sangramento crônico ou recorrente significativo, geralmente devido a hemartrose, sangramento gastrointestinal ou SMI.[61] A profilaxia é geralmente necessária em pacientes com DVW mais grave, como a DVW dos tipos 2 e 3. Os pacientes e/ou membros da família podem ser instruídos a fazer infusão doméstica.

Os pacientes com DVW do tipo 3 podem ocasionalmente desenvolver anticorpos contra o FvW após tratamento com concentrado contendo FvW. Os níveis de FvW e de FVIII devem ser monitorados, caso o concentrado contendo FvW seja administrado várias vezes. A dosagem deve ser ajustada para que os níveis de FVIII não sejam significativamente elevados, devido a um risco potencial de trombose.[69]

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