Investigações
Primeiras investigações a serem solicitadas
Hemograma completo
Exame
Um exame de rastreamento inicial para pacientes com sintomas de doença hemorrágica.
O hemograma completo pode estar normal na doença de von Willebrand (DVW), ou pode mostrar anemia (devido ao sangramento contínuo e deficiência de ferro) ou trombocitopenia (por exemplo, na DVW do tipo 2B ou na [pseudo-] DVW do tipo plaquetário).[15][32]
Uma contagem sanguínea anormal pode indicar síndrome de von Willebrand adquirida associada a uma neoplasia mieloproliferativa (por exemplo, trombocitemia essencial).
Resultado
geralmente normal; pode estar anormal (por exemplo, hemoglobina baixa [anemia]; plaquetopenia [na DVW do tipo 2B]; contagem plaquetária elevada [na SVWA associada à trombocitemia essencial]).
tempo de protrombina (TP)
Exame
Um exame de rastreamento inicial para pacientes com sintomas de doença hemorrágica.
Geralmente normal na doença de von Willebrand.
Resultado
normal
tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa)
Exame
Geralmente normal na doença de von Willebrand (DVW), mas pode estar prolongado se os pacientes apresentarem níveis reduzidos do fator VIII (FVIII) (por exemplo, na DVW do tipo 2N ou tipo 3).[32]
Um valor normal de TTPa não exclui o diagnóstico de DVW.
Resultado
geralmente normal; pode estar prolongado caso o nível de FVIII seja baixo (<0.40 UI/mL)
antígeno do fator de von Willebrand (FvW) (FvW:Ag)
Exame
Um exame de sangue inicial para diagnosticar a doença de von Willebrand (DVW).[15]
A DVW do tipo 1 é confirmada se o nível de FvW:Ag for <0.30 UI/mL independentemente do sangramento (ou 0.30 a <0.50 UI/mL para pacientes com sangramento anormal), e a relação atividade de ligação plaquetária do FvW / FvW:Ag for normal (isto é, >0.7).[15] Caso haja suspeita de DVW do tipo 1C, os níveis de FvW são verificados 1 e 4 horas após a infusão de desmopressina.[15][50]
A DVW do tipo 2A, 2B ou 2M é confirmada se o nível de FvW:Ag for <0.30 UI/mL independentemente do sangramento (ou 0.30 a <0.50 UI/mL para pacientes com sangramento anormal), e a relação atividade de ligação plaquetária do FvW / FvW:Ag for anormal (isto é, <0.7).[15] São necessários testes adicionais (incluindo análise de multímeros do FvW, ensaio de ligação do FvW ao colágeno [FvW:CB], aglutinação plaquetária induzida por ristocetina [RIPA] em baixa dose e testes genéticos) para confirmar o subtipo específico de DVW do tipo 2.[15] No tipo 2N, o nível de FvW:Ag pode ser normal.[52] São necessários testes alternativos para diagnosticar o tipo 2N (por exemplo, ensaio de atividade coagulante do FVIII [FVIII:C]).
O diagnóstico de DVW do tipo 3 pode ser feito se FvW:Ag for indetectável (<0.01 UI/mL).[36]
Os exames diagnósticos para a DVW devem ser repetidos para evitar diagnósticos errôneos.[36] Se a história do paciente ou a ferramenta de avaliação de sangramento (caso seja utilizada para rastreamento inicial) indicar uma anormalidade na hemostasia, mas os exames de sangue iniciais para a DVW forem normais, então devem ser realizadas investigações adicionais para detectar anormalidades nas plaquetas, na coagulação e na parede dos vasos sanguíneos.
O FvW é um reagente de fase aguda e pode estar elevado em pacientes grávidas ou que recebem terapia com estrogênio exógeno. Os exames diagnósticos para a DVW nesses pacientes podem levar a resultados imprecisos e exigir repetição. Os exames devem ser evitados durante a gravidez ou enquanto a paciente estiver recebendo terapia com estrogênio exógeno.[36][51]
Resultado
<0.30 UI/mL (ou 0.30 a <0.50 UI/mL com sangramento anormal)
ensaio de atividade de ligação plaquetária do fator de von Willebrand (FvW:GPIbM, FvW:GPIbR ou FvW:RCo)
Exame
Um exame de sangue inicial para diagnosticar a doença de von Willebrand (DVW).[15]
Recomenda-se o uso do ensaio de ligação do FvW à glicoproteína Ibɑ mutante (FvW:GPIbM) ou do ensaio de ligação do FvW à glicoproteína Ibɑ recombinante (FvW:GPIbR) para avaliar a atividade de ligação plaquetária do FvW em vez do ensaio do cofator ristocetina do FvW (FvW:RCo).[15] Esses ensaios mais recentes apresentam menor variabilidade e maior reprodutibilidade, e não são afetados pelo polimorfismo D1472H do FvW (uma variante benigna do gene do FvW que prejudica a ligação do FvW à ristocetina e pode levar a um diagnóstico falso).[49][50]
A DVW do tipo 1 é confirmada se a atividade de ligação plaquetária do FvW for <0.30 UI/mL independentemente do sangramento (ou 0.30 a <0.50 UI/mL para pacientes com sangramento anormal), e a relação atividade de ligação plaquetária do FvW / FvW:Ag for normal (isto é, >0.7).[15] Exames adicionais são necessários para confirmar a DVW do tipo 1C, caso haja suspeita (por exemplo, teste com desmopressina com verificação dos níveis de FvW 1 e 4 horas após a infusão; ou análise do pró-peptídeo de FvW).[15][50]
A DVW do tipo 2A, 2B ou 2M é confirmada se a atividade de ligação plaquetária do FvW for <0.30 UI/mL independentemente do sangramento (ou 0.30 a <0.50 UI/mL para pacientes com sangramento anormal), e a relação atividade de ligação plaquetária do FvW / FvW:Ag for anormal (isto é, <0.7).[15] São necessários testes adicionais (incluindo análise de multímeros do FvW, ensaio de ligação do FvW ao colágeno [FvW:CB], aglutinação plaquetária induzida por ristocetina [RIPA] em baixa dose e testes genéticos) para confirmar o subtipo específico de DVW do tipo 2.[15] No tipo 2N, a atividade de ligação plaquetária do FvW pode ser normal.[52] São necessários testes alternativos para diagnosticar o tipo 2N (por exemplo, ensaio de atividade coagulante do FVIII [FVIII:C]).
Na DVW do tipo 3, a atividade de ligação plaquetária do FvW é indetectável (<0.01) UI/mL).[36]
Os exames diagnósticos para a DVW devem ser repetidos para evitar diagnósticos errôneos.[36] Se a história do paciente ou a ferramenta de avaliação de sangramento (caso seja utilizada para rastreamento inicial) indicar uma anormalidade na hemostasia, mas os exames de sangue iniciais para a DVW forem normais, então devem ser realizadas investigações adicionais para detectar anormalidades nas plaquetas, na coagulação e na parede dos vasos sanguíneos.
O FvW é um reagente de fase aguda e pode estar elevado em pacientes grávidas ou que recebem terapia com estrogênio exógeno. Os exames diagnósticos para a DVW nessas pacientes podem levar a resultados imprecisos e exigir repetição. Os exames devem ser evitados durante a gravidez ou enquanto a paciente estiver recebendo terapia com estrogênio exógeno.[36][51]
Resultado
<0.30 UI/mL (ou 0.30 a <0.50 UI/mL com sangramento anormal)
ensaio de atividade coagulante do fator VIII (FVIII) (FVIII:C)
Exame
Um exame de sangue inicial para diagnosticar a DVW. O FvW estabiliza o FVIII no sangue e impede a degradação proteolítica, portanto, a redução do FvW leva a uma diminuição semelhante do FVIII.
Na DVW do tipo 1, o nível de FVIII:C geralmente é normal, mas pode estar baixo em casos mais graves. Em pacientes com DVW do tipo 2A, 2B e 2M, o nível de FVIII:C pode estar normal ou levemente reduzido. O nível de FVIII:C costuma ser muito baixo em pacientes com DVW do tipo 3.
Em pacientes com DVW do tipo 2N, o nível de FVIII:C é baixo em relação ao nível de FvW:Ag (semelhante ao observado em pacientes com hemofilia A leve).[15][36][52] É importante diferenciar a DVW do tipo 2N da hemofilia A, pois essas condições são tratadas de forma diferente. Para estabelecer o diagnóstico da DVW do tipo 2N, são necessários exames adicionais, como o ensaio de ligação do FVIII (FvW:FVIIIB) e o teste genético (para variantes do tipo 2N).[15]
Os exames diagnósticos para a DVW devem ser repetidos para evitar diagnósticos errôneos.[36] Se a história do paciente ou a ferramenta de avaliação de sangramento (caso seja utilizada para rastreamento inicial) indicar uma anormalidade na hemostasia, mas os exames de sangue iniciais para a DVW forem normais, então devem ser realizadas investigações adicionais para detectar anormalidades nas plaquetas, na coagulação e na parede dos vasos sanguíneos.
O FvW é um reagente de fase aguda e pode estar elevado em pacientes grávidas ou que recebem terapia com estrogênio exógeno. Os exames diagnósticos para a DVW nesses pacientes podem levar a resultados imprecisos e exigir repetição. Os exames devem ser evitados durante a gravidez ou enquanto a paciente estiver recebendo terapia com estrogênio exógeno.[36][51]
Resultado
normal a diminuída
Investigações a serem consideradas
fibrinogênio
Exame
Pode ser solicitado para pacientes com sintomas de doença hemorrágica.[15]
Geralmente normal na doença de von Willebrand.
Resultado
normal
tempo de trombina
Exame
Pode ser solicitado para pacientes com sintomas de doença hemorrágica.[15]
Geralmente normal na doença de von Willebrand.
Resultado
normal
análise do multímero do fator de von Willebrand (FvW)
Exame
Deve ser realizada para confirmar o subtipo específico da DVW do tipo 2 (por exemplo, tipo 2A, 2B ou 2M), se a atividade de ligação plaquetária do FvW for anormal (isto é, <0.30 UI/mL independentemente do sangramento; ou 0.30 a <0.50 UI/mL para pacientes com sangramento anormal), e a relação atividade de ligação plaquetária do FvW / FvW:Ag for anormal (isto é, <0.7).[15]
Uma análise normal de multímeros de FvW confirma o diagnóstico de DVW do tipo 2M.
Uma análise anormal de multímeros de FvW sugere DVW do tipo 2A ou 2B; esses dois subtipos podem ser diferenciados por meio de testes genéticos (para variantes do tipo 2B) e teste de aglutinação plaquetária induzida por ristocetina em baixa dose (RIPA).
Os exames diagnósticos para a DVW devem ser repetidos para evitar diagnósticos errôneos.[36] Se a história do paciente ou a ferramenta de avaliação de sangramento (caso seja utilizada para rastreamento inicial) indicar uma anormalidade na hemostasia, mas os exames de sangue iniciais para a DVW forem normais, então devem ser realizadas investigações adicionais para detectar anormalidades nas plaquetas, na coagulação e na parede dos vasos sanguíneos.
O FvW é um reagente de fase aguda e pode estar elevado em pacientes grávidas ou que recebem terapia com estrogênio exógeno. Os exames diagnósticos para a DVW nessas pacientes podem levar a resultados imprecisos e exigir repetição. Os exames devem ser evitados durante a gravidez ou enquanto a paciente estiver recebendo terapia com estrogênio exógeno.[36][51]
Resultado
normal (multímeros de FvW presentes) na DVW do tipo 2M; anormal (multímeros de FvW ausentes) na DVW dos tipos 2A e 2B
ensaio de ligação do fator de von Willebrand (FvW) ao colágeno (FvW:CB)
Exame
Deve ser realizada para confirmar o subtipo específico da DVW do tipo 2 (por exemplo, tipo 2A, 2B ou 2M), se a atividade de ligação plaquetária do FvW for anormal (isto é, <0.30 UI/mL independentemente do sangramento; ou 0.30 a <0.50 UI/mL para pacientes com sangramento anormal), e a relação atividade de ligação plaquetária do FvW / FvW:Ag for anormal (isto é, <0.7).[15]
Uma relação FvW:CB/FvW:Ag normal confirma o diagnóstico de DVW do tipo 2M.
Uma relação anormal (reduzida) de FvW:CB / FvW:Ag sugere DVW do tipo 2A ou 2B; esses dois subtipos podem ser diferenciados por meio de testes genéticos (para identificar variantes de DVW do tipo 2B).[15][36]
Os exames diagnósticos para a DVW devem ser repetidos para evitar diagnósticos errôneos.[36] Se a história do paciente ou a ferramenta de avaliação de sangramento (caso seja utilizada para rastreamento inicial) indicar uma anormalidade na hemostasia, mas os exames de sangue iniciais para a DVW forem normais, então devem ser realizadas investigações adicionais para detectar anormalidades nas plaquetas, na coagulação e na parede dos vasos sanguíneos.
O FvW é um reagente de fase aguda e pode estar elevado em pacientes grávidas ou que recebem terapia com estrogênio exógeno. Os exames diagnósticos para a DVW nesses pacientes podem levar a resultados imprecisos e exigir repetição. Os exames devem ser evitados durante a gravidez ou enquanto a paciente estiver recebendo terapia com estrogênio exógeno.[36][51]
Resultado
relação FvW:CB / FvW:Ag normal na DVW do tipo 2M; relação FvW:CB / FvW:Ag anormal (reduzida) na DVW dos tipos 2A e 2B
teste genético (para variantes 2B ou 2N da DVW)
Exame
Deve ser realizado para confirmar o tipo 2B ou 2N da DVW, caso haja suspeita desses subtipos.[15][36]
Os testes genéticos para variantes do tipo 2B podem ser usados para diferenciar a DVW do tipo 2B da (pseudo-) DVW do tipo plaquetário.[36]
Os exames diagnósticos para a DVW devem ser repetidos para evitar diagnósticos errôneos.[36] Se a história do paciente ou a ferramenta de avaliação de sangramento (caso seja utilizada para rastreamento inicial) indicar uma anormalidade na hemostasia, mas os exames de sangue iniciais para a DVW forem normais, então devem ser realizadas investigações adicionais para detectar anormalidades nas plaquetas, na coagulação e na parede dos vasos sanguíneos.
O FvW é um reagente de fase aguda e pode estar elevado em pacientes grávidas ou que recebem terapia com estrogênio exógeno. Os exames diagnósticos para a DVW nesses pacientes podem levar a resultados imprecisos e exigir repetição. Os exames devem ser evitados durante a gravidez ou enquanto a paciente estiver recebendo terapia com estrogênio exógeno.[36][51]
Resultado
positivo para variantes 2B ou 2N da DVW
estudos mistos de aglutinação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA) em baixa dose
Exame
Podem ser usados para diferenciar a doença de von Willebrand do tipo 2B da (pseudo-) DVW do tipo plaquetário.[36]
Um teste RIPA em baixa dose anormal (isto é, aglutinação plaquetária aumentada em baixas concentrações de ristocetina) é característico da DVW do tipo 2B e da (pseudo-) DVW do tipo plaquetário.[36] No entanto, estudos mistos de RIPA em baixa dose (combinando plasma normal de doador com plaquetas do paciente, e combinando plaquetas normais com plasma do paciente) podem determinar se a causa é um defeito subjacente na proteína FvW (isto é, DVW do tipo 2B) ou nas plaquetas (ou seja, [pseudo]-DVW do tipo plaquetário).
Os exames diagnósticos para a DVW devem ser repetidos para evitar diagnósticos errôneos.[36] Se a história do paciente ou a ferramenta de avaliação de sangramento (caso seja utilizada para rastreamento inicial) indicar uma anormalidade na hemostasia, mas os exames de sangue iniciais para a DVW forem normais, então devem ser realizadas investigações adicionais para detectar anormalidades nas plaquetas, na coagulação e na parede dos vasos sanguíneos.
O FvW é um reagente de fase aguda e pode estar elevado em pacientes grávidas ou que recebem terapia com estrogênio exógeno. Os exames diagnósticos para a DVW nessas pacientes podem levar a resultados imprecisos e exigir repetição. Os exames devem ser evitados durante a gravidez ou enquanto a paciente estiver recebendo terapia com estrogênio exógeno.[36][51]
Resultado
anormal (aglutinação plaquetária aumentada) na DVW do tipo 2B
ensaio de ligação do fator de von Willebrand (FvW) do FVIII (FvW:FVIIIB)
Exame
Pode ser utilizado para diferenciar a DVW do tipo 2N da hemofilia A em pacientes com baixos níveis de atividade coagulante do fator VIII (FVIII:C).[15][36][52]
É importante diferenciar a DVW do tipo 2N da hemofilia A, pois essas condições são tratadas de forma diferente.
O diagnóstico de DVW do tipo 2N é confirmado em indivíduos com níveis baixos de FVIII:C, se FvW:FVIIIB for anormal (isto é, relação FvW:FVIIIB / FvW:Ag reduzida) e o teste genético for positivo para variantes do tipo 2N, ou se o teste genético isolado for positivo para variantes do tipo 2N.[15]
O diagnóstico da DVW do tipo 2N pode ser descartado se o teste genético for negativo para variantes do tipo 2N, ou se FvW:FVIIIB for normal (isto é, relação FvW:FVIIIB / FvW:Ag normal).
Os níveis de FvW:FVIIIB podem variar na DVW do tipo 2N, dependendo do padrão de herança (por exemplo, mais baixos em homozigotos e heterozigotos compostos em comparação com heterozigotos).[36]
Os exames diagnósticos para a DVW devem ser repetidos para evitar diagnósticos errôneos.[36] Se a história do paciente ou a ferramenta de avaliação de sangramento (caso seja utilizada para rastreamento inicial) indicar uma anormalidade na hemostasia, mas os exames de sangue iniciais para a DVW forem normais, então devem ser realizadas investigações adicionais para detectar anormalidades nas plaquetas, na coagulação e na parede dos vasos sanguíneos.
O FvW é um reagente de fase aguda e pode estar elevado em pacientes grávidas ou que recebem terapia com estrogênio exógeno. Os exames diagnósticos para a DVW nessas pacientes podem levar a resultados imprecisos e exigir repetição. Os exames devem ser evitados durante a gravidez ou enquanto a paciente estiver recebendo terapia com estrogênio exógeno.[36][51]
Resultado
relação FvW:FVIIIB / FvW:Ag anormal (reduzida) na DVW do tipo 2N; normal na hemofilia A
Ensaio de pró-peptídeo do FvW (FvWpp/FvW:Ag)
Exame
Pode ser útil para o diagnóstico da DVW do tipo 1C, que é caracterizada pelo clearance acelerado (meia-vida reduzida) do FvW. Estudos observacionais sugerem que um aumento substancial na relação FvWpp/FvW:Ag é preditivo de uma diminuição significativa na meia-vida do FvW, mas a certeza da evidência foi considerada muito baixa em uma revisão sistemática.[50]
A diretriz de 2021 das American Society of Hematology, International Society on Thrombosis and Haemostasis, National Hemophilia Foundation e World Federation of Hemophilia (ASH ISTH NHF WFH) recomenda o uso de um teste com desmopressina em vez do ensaio do pró-peptídeo do FvW (FvWpp/FvW:Ag) para confirmar o aumento da depuração do FvW, mas reconhece que a relação FvWpp/FvW:Ag pode ser útil para pacientes que não podem ser submetidos a um teste com desmopressina com segurança (por exemplo, pacientes muito jovens ou muito idosos).[15]
Resultado
A relação FvW:FVIIIB/FvW:Ag pode estar aumentada na DVW do tipo 1C
analisador de função plaquetária (por exemplo, PFA-100)
Exame
Um analisador da função plaquetária (por exemplo, PFA-100) pode ser usado para rastrear a doença de Von Willebrand (DVW; particularmente os tipos mais graves), mas não se acredita que ele seja sensível e específico o suficiente para ser amplamente recomendado para o diagnóstico da DVW.[48][36]
Um diagnóstico específico não decorre diretamente de um resultado anormal no exame de rastreamento; portanto, são necessários exames adicionais.
Resultado
podem estar anormais
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