Doença de von Willebrand

A doença de von Willebrand (DVW) geralmente resulta de uma mutação no gene do fator de von Willebrand (FVW), mas a ligação não é observada em aproximadamente 30% dos casos de tipo 1. Em DVW tipo 1, a ligação é mais forte quanto menor o nível de FVW.[7] Vários fatores genéticos e ambientais identificados e não identificados afetam os níveis de FVW, incluindo idade, tipo sanguíneo, estado da tireoide, inflamação, estresse e níveis de hormônio.[8]

A DVW tipo 1 pode resultar de mutações que afetam a depuração ou expressão gênica. Os heterozigotos para mutações nulas geralmente são assintomáticos. Mutações específicas que afetam epítopos funcionais que resultam na doença tipo 2 foram identificadas; muitas delas estão no segmento do aminoácido 134 codificado pelo exon 28. As mutações que causam DVW tipo 3 geralmente são mutações sem sentido ou deslocamentos de quadro de leitura devidos a pequenas inserções ou deleções. Grandes deleções, mutações splicing e mutações de sentido incorreto são menos comuns.

Raramente, os pacientes podem desenvolver síndrome de von Willebrand (SVW) adquirida.[9] Isso geralmente é associado a distúrbios linfoproliferativos, como gamopatia monoclonal de significado indeterminado, mieloma múltiplo ou macroglobulinemia de Waldenström.[9] A DVW adquirida também foi relatada com estenose aórtica, doenças mieloproliferativas e hipotireoidismo, como resultado de diversos mecanismos diferentes.

A proteína do fator de von Willebrand (FVW) é sintetizada em células endoteliais e megacariócitos, submetida a um complexo processamento e secretada como multímeros de até 20 milhões de Daltons. Os multímeros de alto peso molecular fazem mediação da adesão de plaquetas ao subendotélio exposto nos locais de lesão vascular. O FVW também estabiliza e carrega o fator VIII, uma função que não depende do tamanho do multímero.

Pacientes com doença de von Willebrand (DVW) têm sintomas característicos de disfunção de plaquetas, principalmente sangramento de mucosa. Eles também podem ter sangramento pós-operatório excessivo, embora os sintomas de mucosa predominem em todos os casos, exceto nos tipos 2N e 3. Os sintomas são exacerbados por medicamentos que inibem a função das plaquetas, como aspirina.

Em DVW tipos 1, 2A, 2B e 2M, pode haver uma diminuição modesta no fator VIII, quantitativamente semelhante à mudança no nível do antígeno de FVW, mas o fator VIII costuma estar dentro da faixa normal.

A DVW tipo 2B é uma mutação de ganho de função que resulta no aumento da ligação do FVW às plaquetas. Com isso, o FVW é dividido mais prontamente pelo ADAMTS13 (motivos 13 do tipo desintegrina e metaloproteinase com trombospondina) e o complexo FVW plaquetário é eliminado pelo sistema reticuloendotelial. Os pacientes frequentemente têm trombocitopenia leve a moderada. Uma síndrome semelhante pode ocorrer com mutação em glicoproteína de plaqueta Ib, que também resulta na ligação espontânea ao FVW (conhecido como tipo de plaqueta ou pseudo-DVW). Elas podem ser diferenciadas misturando estudos que combinam plaquetas de paciente e de controle com plasmas de paciente e de controle. A análise de ácido desoxirribonucleico (DNA) também pode fornecer uma classificação definitiva.

A DVW tipo 2N caracteriza-se por uma redução acentuada na afinidade do FVW para o fator VIIII. Como consequência, o fator VIII do paciente tem uma meia-vida muito curta, e o fator VIII do plasma cai para 5% a 25% (0.05 a 0.25 unidade internacional [IU]/mL). A DVW tipo 3 é caracterizada por uma ausência completa do FVW, que resulta em níveis de fator VIII de aproximadamente 1% a 5% (0.01 a 0.05 unidade internacional [UI]/mL). Pacientes com DVW grave têm níveis de fator VIII suficientemente baixos para resultar em sangramento das articulações e outros sintomas mais típicos de hemofilia A.

International Society on Thrombosis and Haemostasis Subcommittee sobre o Fator de von Willebrand[1]

Tipo 1: deficiência quantitativa parcial do fator de von Willebrand (FVW)

Tipo 2: defeitos qualitativos do FVW

Tipo 2A: diminuição da adesão de plaquetas dependente do FVW decorrente de uma deficiência seletiva de multímeros de alto peso molecular

Tipo 2B: aumento da afinidade da glicoproteína de plaqueta Ib

Tipo 2M: diminuição da adesão de plaquetas dependente do FVW sem uma deficiência seletiva de multímeros de alto peso molecular; foi sugerido que pacientes raros com atividade de ligação de colágeno diminuída sem redução dos multímeros de alto peso molecular também devem estar incluídos nesse grupo

Tipo 2N: diminuição significativa da afinidade de ligação do fator VIII

Tipo 3: deficiência praticamente total do FVW

Fisiopatologia

Classificação

International Society on Thrombosis and Haemostasis Subcommittee sobre o Fator de von Willebrand[1]