Etiologia

A doença de von Willebrand (DVW) geralmente é causada por uma mutação hereditária no gene do fator de von Willebrand (FvW).[1][20]

As mutações nos tipos 1, 2A, 2B e 2M da DVW são herdadas principalmente de forma autossômica dominante.[20] As mutações nos tipo 2N e tipo 3 da DVW são herdadas de forma autossômica recessiva.[20]

A etiologia da DVW do tipo 1 é mais complexa e menos clara do que a de outros tipos de DVW, e sua hereditariedade é complicada pela penetrância incompleta e expressividade variável.[15][21]​​​​​​​​Podem estar envolvidos fatores genéticos e não genéticos. Estudos de associação genética relatam que a DVW do tipo 1 está associada ao gene do FvW em aproximadamente 70% dos casos.[22]​ A associação genética é mais forte nos casos com níveis mais baixos de FvW (isto é, fenótipo mais grave). As mutações do gene do FvW na DVW do tipo 1 são, em sua maioria, mutações de sentido incorreto.[23][24]​​​​​​ Os pacientes com DVW do tipo 1 que não apresentam mutações no gene do FvW podem ter outras mutações genéticas que alteram a secreção, a depuração ou a glicosilação do FvW (por exemplo, ABO, STXBP5, CLEC4M, STAB2, FUT1), resultando em níveis reduzidos de FvW.[25] Outros fatores que podem afetar os níveis de FvW na DVW do tipo 1 incluem idade, grupo sanguíneo, etnia, estado da tireoide, inflamação, estresse e níveis hormonais.[7][19]​​[26][27]​​​[28]​​​

Na DVW do tipo 2, as mutações no gene do FvW afetam a função e a estrutura da proteína FvW, o que prejudica a adesão/agregação de plaquetas (DVW do tipo 2A, 2B e 2M) ou a ligação ao fator VIII (FVIII) da coagulação (DVW do tipo 2N).[1] As mutações do gene do FvW na DVW do tipo 2 são geralmente substituições de sentido incorreto envolvendo o exon 28.[29]​

Na DVW do tipo 3, as mutações no gene do FvW são geralmente mutações sem sentido ou alterações de quadro de leitura devido a pequenas inserções ou deleções, que resultam em alelos do FvW nulos.[1][30] Grandes deleções, mutações splicing e mutações de sentido incorreto são menos comuns.[1][30]

Fisiopatologia

O FvW é uma glicoproteína sintetizada em células endoteliais e megacariócitos, e secretada no sangue como multímeros de FvW de alto peso molecular.[31] Os multímeros de FvW de alto peso molecular medeiam a adesão plaquetária ao subendotélio exposto em locais de lesão vascular. O FvW também estabiliza e transporta o FVIII (fator de coagulação) no sangue, uma função que não depende do tamanho do multímero.

Os pacientes com DVW apresentam deficiência de FvW ou funcionamento anormal (defeituoso) do FvW, o que resulta em sintomas de sangramento (predominantemente sangramento na mucosa, por exemplo, epistaxe).[7][8]​​​​​​​​ Os pacientes também podem apresentar sangramento pós-operatório excessivo ou sangramento excessivo em casos de trauma/pequenas feridas.[7][8]​​​[9]​​​​ Os sintomas podem ser agravados por medicamentos que inibem a função plaquetária (por exemplo, aspirina).[32]

A DVW do tipo 1 é caracterizada por uma deficiência quantitativa parcial do FvW com funcionamento normal, que pode ser causada por fatores genéticos ou não genéticos.[1][20]​​​​​​​ Em alguns casos, a DVW do tipo 1 é caracterizada pela depuração acelerada (meia-vida reduzida) do FvW (chamada de DVW do tipo 1C).[5][6]​​​​​ Os sintomas de sangramento na DVW do tipo 1 são variáveis (por exemplo, devido à penetrância e expressividade variáveis, e aos níveis variáveis de FvW), mas geralmente são leves e menos graves do que nos tipos 2 e 3.[7][15]​​​[33]​​​[34]​​ Alguns pacientes podem ser assintomáticos (por exemplo, aqueles com penetrância incompleta ou com mutações nulas no gene do FvW).[34]

A DVW do tipo 2A é caracterizada pela diminuição da adesão de plaquetas dependente do FvW e pela deficiência de multímeros de FvW de alto peso molecular.[1]​ Isso geralmente é causado por mutações genéticas que interferem na montagem e secreção dos multímeros de FvW de alto peso molecular.[35]​ No entanto, também pode surgir de mutações no domínio A2, que aumentam a suscetibilidade do FvW à clivagem pela ADAMTS13, com consequente redução no tamanho dos multímeros do FvW.[35]

A DVW do tipo 2B é caracterizada pelo aumento da ligação do FvW às plaquetas por meio da glicoproteína Ib, devido a uma mutação de ganho de função no gene do FvW.[1] Como resultado, o FvW é clivado mais facilmente pela ADAMTS13 e o complexo plaqueta-FvW é eliminado pelo sistema reticuloendotelial. Os pacientes frequentemente têm trombocitopenia leve a moderada.[13] Uma síndrome semelhante pode surgir de uma mutação na glicoproteína Ib plaquetária, que também resulta na ligação espontânea ao FVW (conhecido como DVW tipo plaquetária ou pseudo-DVW). Testes genéticos e estudos mistos de aglutinação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA) podem ser usados para diferenciar a DVW do tipo 2B da DVW do tipo plaquetária (pseudo-DVW).[36]

A DVW do tipo 2M é caracterizada pela diminuição da adesão de plaquetas dependente do FvW sem uma deficiência de multímeros de FvW de alto peso molecular.[1] Isso ocorre devido a mutações genéticas que interrompem a ligação do FvW às plaquetas ou ao subendotélio.

A DVW do tipo 2N é caracterizada por uma diminuição acentuada na afinidade do FvW pelo FVIII devido a mutações na região de ligação ao FVIII no FvW.[37] Consequentemente, o FVIII tem uma meia-vida muito curta e os níveis plasmáticos de FVIII são reduzidos para 5% a 25% (0.05 a 0.25 unidades internacionais [UI]/mL).[38] Os heterozigotos para o tipo 2N geralmente são assintomáticos, porque as mutações do tipo 2N são herdadas em um padrão autossômico recessivo.[20]

A DVW do tipo 3 é caracterizada pela ausência completa ou quase completa do FvW, o que resulta em níveis muito baixos de fator VIII (0.01 a 0.05 UI/mL).[15][39]​ Os pacientes com DVW do tipo 3 apresentam níveis de FVIII tão baixos que resultam em sangramento articular e outros sintomas mais típicos da hemofilia A.[9][8][12]​ Os heterozigotos para o tipo 3 geralmente são assintomáticos, porque as mutações do tipo 3 são herdadas em um padrão autossômico recessivo.[20]

Classificação

International Society on Thrombosis and Haemostasis Subcommittee (ISTH) sobre o Fator de von Willebrand[1]

A ISTH classifica a DVW em três tipos principais (1, 2 e 3) com base em se a causa é uma deficiência ou defeito do FvW. A DVW do tipo 2 é ainda dividida em subtipos com base na fisiopatologia subjacente.

  • Tipo 1: deficiência quantitativa parcial do FvW*

  • Tipo 2: defeitos qualitativos do FVW

    • Tipo 2A: diminuição da adesão de plaquetas dependente do FVW decorrente de uma deficiência seletiva de multímeros de FvW de alto peso molecular

    • Tipo 2B: aumento da afinidade do FvW pela glicoproteína Ib das plaquetas

    • Tipo 2M: diminuição da adesão de plaquetas dependente do FvW sem uma deficiência seletiva de multímeros de alto peso molecular

    • Tipo 2N: diminuição significativa da afinidade de ligação do fator VIII

  • Tipo 3: deficiência praticamente total do FVW

*Foi identificado um subtipo da DVW do tipo 1 que é caracterizado pela depuração acelerada (meia-vida reduzida) do FvW, chamada de DVW do tipo 1C.[5][6]​ Este subtipo tem importância clínica, porque a desmopressina não é uma terapia eficaz para a DVW do tipo 1C.

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