Abordagem

A investigação diagnóstica para a doença de von Willebrand (DVW) inclui:

  • Anamnese e exame físico

  • Avaliação dos sintomas de sangramento (incluindo o uso de ferramentas de avaliação de sangramento)

  • Exames laboratoriais (incluindo exames de sangue para avaliar o nível do fator de von Willebrand [FvW], a atividade de ligação e a estrutura do multímero)

  • Testes genéticos (para confirmar o subtipo de DVW)

História

Os pacientes com DVW geralmente apresentam história de sangramento anormal, incluindo:[8][9]​​

  • hematomas excessivos ou facilidade de adquiri-los

  • Sangramento excessivo ou prolongado decorrente de trauma ou pequenas feridas

  • Sangramento excessivo da mucosa (por exemplo, epistaxe, sangramento gengival)

  • Sangramento menstrual intenso (SMI)

  • Hemorragia pós-parto

  • Sangramento excessivo após procedimentos cirúrgicos invasivos, particularmente em pacientes com doença grave (DVW do tipo 2 e tipo 3) e se os procedimentos envolverem a membrana mucosa (por exemplo, tonsilectomia, extração dentária). Alguns pacientes podem precisar retornar ao hospital para controlar o ressangramento.

Os pacientes podem apresentar hematúria ou sangramento no sistema nervoso central, mas estes são menos comuns.[7][9][10]​[11]

Os sintomas de sangramento costumam ser mais graves em pessoas com DVW dos tipos 2 e 3 do que na DVW do tipo 1, e podem começar em uma idade mais precoce.[8][9]​​​Os sintomas de sangramento grave que mimetizam a hemofilia A leve (por exemplo, sangramento articular [hemartrose] e hemorragia digestiva) ocorrem com mais frequência na DVW dos tipos 2 e 3 do que no tipo 1.[8][9]​[12]

Sangramento na primeira infância é raro, embora crianças pequenas possam formar hematomas com mais facilidade e ter problemas de epistaxe (comum principalmente em meninos).[42] As meninas com DVW podem apresentar SMI desde o início da menarca.

As pacientes com SMI, epistaxe crônica, hematúria persistente ou hemorragia digestiva podem apresentar história compatível com anemia devido à perda contínua de sangue e deficiência de ferro.

Os pacientes com DVW podem ter história de necessidade de transfusões sanguíneas repetidas devido a sangramento pós-operatório ou anemia significativa.

História familiar de DVW e sangramento

Os pacientes com DVW do tipo 1 podem ter história familiar da doença ou sintomas de sangramento que apresentam um padrão de herança autossômica dominante. No entanto, nem sempre há história familiar, pois alguns casos de DVW do tipo 1 não estão relacionados a mutações hereditárias no gene do FvW, particularmente em pessoas com doença mais leve. Além disso, a hereditariedade da DVW do tipo 1 é frequentemente complicada pela penetrância incompleta e expressividade variável.[40][41]

Os pacientes com DVW do tipo 2A, 2B e 2M geralmente apresentam história familiar de DVW ou sintomas de sangramento com padrão de herança autossômica dominante. A maioria das mutações associadas à DVW do tipo 2 são totalmente penetrantes.[40][41]

Os pacientes com DVW do tipo 2N ou tipo 3 podem ou não ter história familiar de DVW ou sintomas de sangramento devido ao seu padrão de herança autossômica recessiva. Os membros da família que são heterozigotos (isto é, portadores) para a DVW do tipo 2N ou tipo 3 geralmente são assintomáticos e podem não ser diagnosticados.

Exame físico

O exame físico pode estar normal. Podem surgir sinais de anemia (por exemplo, conjuntiva pálida).

Os hematomas são um achado inespecífico, mas hematomas muito grandes ou hematomas encontrados no tronco ou em outras áreas normalmente não expostas a lesões podem ser mais significativos.

As evidências de sangramento articular (por exemplo, edema) são raras e isso geralmente ocorre apenas em pacientes com doença grave e níveis acentuadamente reduzidos de FVIII (por exemplo, DVW do tipo 3).[8][9]​[12]

Avaliação dos sintomas de sangramento

As seguintes ferramentas de avaliação de sangramento validadas podem ser usadas para avaliar a gravidade dos sintomas de sangramento e orientar o encaminhamento e o diagnóstico:[15][43][44][45][46]

  • Questionário de sangramento MCMDM-1 VWD (Marcadores Moleculares e Clínicos para o Diagnóstico e Manejo da DVW do Tipo 1)

  • Ferramenta de autoavaliação de sangramento (auto-BAT)

  • Ferramenta de avaliação de sangramento da International Society on Thrombosis and Haemostasis/Standardization and Scientific Committee (ISTH/SSC)

  • PBQ (questionário de sangramento pediátrico)

As diretrizes recomendam o uso da ferramenta de avaliação de sangramento como rastreamento inicial para orientar o encaminhamento para exames de sangue específicos para a DVW em pacientes com baixa probabilidade de DVW (por exemplo, aqueles atendidos na atenção primária).[15]

As diretrizes recomendam não utilizar uma ferramenta de avaliação de sangramento para tomar decisões de encaminhamento em pacientes com probabilidade intermediária de DVW (por exemplo, aqueles normalmente atendidos por um hematologista devido a uma história pessoal de sangramento anormal ou exames laboratoriais iniciais anormais, por exemplo, tempo de tromboplastina parcial ativada [TTPa] prolongado) ou uma alta probabilidade de DVW (por exemplo, aqueles atendidos por um hematologista devido a um parente de primeiro grau afetado).[15]

Exames laboratoriais iniciais

Os exames de rastreamento iniciais para pacientes com sintomas de doença hemorrágica incluem:[15]

  • Hemograma completo

  • tempo de protrombina (TP)

  • tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa)

  • Fibrinogênio (opcional)

  • Tempo de trombina (opcional)

O hemograma completo pode estar normal na DVW, ou pode mostrar anemia (devido ao sangramento contínuo e deficiência de ferro) ou trombocitopenia (por exemplo, na DVW do tipo 2B ou na pseudo-DVW [do tipo plaquetária]).[15][32]​​​ Um hemograma anormal (por exemplo, contagem plaquetária elevada) pode indicar síndrome de von Willebrand adquirida (SVWA) associada a uma neoplasia mieloproliferativa (por exemplo, trombocitemia essencial).

O TP está normal na DVW. O TTP ativada costuma estar normal na DVW, mas pode estar prolongado em pacientes com níveis reduzidos de FVIII (por exemplo, na DVW do tipo 2N ou tipo 3).[32]

Não utilize o teste de tempo de sangramento (historicamente um teste de rastreamento para hemostasia dependente de plaquetas) para orientar o tratamento do paciente; ele não é suficientemente sensível nem específico para ser útil no diagnóstico da DVW​.[47][48]

Um analisador da função plaquetária (por exemplo, PFA-100) pode ser usado para rastrear a DVW (particularmente os tipos mais graves), mas não é considerado suficientemente sensível e específico para ser amplamente recomendado para o diagnóstico de DVW.[48][36]​​​ Um diagnóstico específico não decorre diretamente de um resultado anormal no exame de rastreamento; portanto, são necessários exames adicionais.

Exames de sangue específicos para DVW

Os seguintes exames de sangue devem ser realizados inicialmente para rastrear a DVW:[15]

  • Ensaio de antígeno do FvW (FvW:Ag)

  • Ensaios de atividade de ligação plaquetária do FvW, incluindo

    • Ligação do FvW à glicoproteína Ibɑ mutante (FvW:GPIbM)

    • Ligação do FvW à glicoproteína Ibɑ recombinante (FvW:GPIbR)

    • Atividade do cofator ristocetina do FvW (FvW:RCo)

  • Ensaio de atividade coagulante do fator VIII (FVIII:C)

Recomenda-se o uso de FvW:GPIbM ou FvW:GPIbR para avaliar a atividade de ligação plaquetária do FvW em vez de FvW:RCo.[15] Esses ensaios mais recentes apresentam menor variabilidade e maior reprodutibilidade, e não são afetados pelo polimorfismo D1472H do FvW (uma variante benigna do gene do FvW que prejudica a ligação do FvW à ristocetina e pode levar a um diagnóstico falso).[49][50]​

Exames adicionais podem ser usados para ajudar a estabelecer um diagnóstico e confirmar o subtipo específico da DVW; estes incluem:[15]

  • análise de multímero do FVW

  • Ensaio de ligação do FvW ao colágeno (FvW:CB)

  • Teste genético (para variantes 2B ou 2N da DVW)

  • Aglutinação plaquetária induzida por baixas doses de ristocetina (RIPA)

  • Ensaio de ligação do fator VIII ao FvW (FvW:FVIIIB)

  • Ensaio de pró-peptídeo do FvW (FvWpp/FvW:Ag)

Os exames diagnósticos para a DVW devem ser repetidos para evitar diagnósticos errôneos.[36] Se a história do paciente ou a ferramenta de avaliação de sangramento (caso seja utilizada para rastreamento inicial) indicar uma anormalidade na hemostasia, mas os exames de sangue iniciais para a DVW forem normais, então devem ser realizadas investigações adicionais para detectar anormalidades nas plaquetas, na coagulação e na parede dos vasos sanguíneos.

O FvW é um reagente de fase aguda e pode estar elevado em pacientes grávidas ou que recebem terapia com estrogênio exógeno. Os exames diagnósticos para a DVW nesses pacientes podem levar a resultados imprecisos e exigir repetição. Os exames devem ser evitados durante a gravidez ou enquanto a paciente estiver recebendo terapia com estrogênio exógeno.[36][51]

Diagnóstico da DVW do tipo 1

A DVW do tipo 1 é caracterizada por uma deficiência quantitativa parcial do FvW com funcionamento normal.[15][20]​ O nível de antígeno de FvW (FvW:Ag) e a atividade de ligação plaquetária do FvW (por exemplo, FvW:GP1bM, FvW:GPIbR) estão proporcionalmente reduzidos na DVW do tipo 1.

Um diagnóstico de DVW do tipo 1 é confirmado se:[15]

  • FvW/Ag e/ou atividade de ligação plaquetária do FvW for <0.30 UI/mL, independentemente do sangramento (ou 0.30 a <0.50 UI/mL para pacientes com sangramento anormal), e

  • A relação atividade de ligação plaquetária do FvW / FvW:Ag for normal (isto é, >0.7).

Caso haja suspeita de DVW do tipo 1C, os níveis de FvW são verificados 1 e 4 horas após a infusão de desmopressina.[15][50] Espera-se que os níveis de FvW diminuam em 4 horas devido ao aumento da depuração. A diretriz de 2021 das American Society of Hematology, International Society on Thrombosis and Haemostasis, National Hemophilia Foundation e World Federation of Hemophilia (ASH ISTH NHF WFH) recomenda o uso de um teste com desmopressina em vez do ensaio do pró-peptídeo do FvW (FvWpp/FvW:Ag) para confirmar o aumento da depuração do FvW, mas reconhece que a relação FvWpp/FvW:Ag pode ser útil para pacientes que não podem ser submetidos a um teste com desmopressina com segurança (por exemplo, pacientes muito jovens ou muito idosos).[15] Estudos observacionais sugerem que um aumento substancial na relação FvWpp/FvW:Ag é preditivo de uma diminuição significativa na meia-vida do FvW, mas a certeza da evidência foi considerada muito baixa em uma revisão sistemática.[50]

Consulte Algoritmo de diagnóstico.

Diagnóstico de DVW dos tipos 2A, 2B ou 2M

Os subtipos 2A, 2B e 2M da DVW são caracterizados por defeitos qualitativos do FvW, resultando em adesão/agregação plaquetária anormal.

Suspeita-se de um diagnóstico de DVW do tipo 2A, 2B ou 2M se:[15]

  • FvW/Ag e/ou atividade de ligação plaquetária do FvW for <0.30 UI/mL, independentemente do sangramento (ou 0.30 a <0.50 UI/mL para pacientes com sangramento anormal), e

  • A relação atividade de ligação plaquetária do FvW / FvW:Ag for anormal (isto é, <0.7).

São necessários exames de sangue adicionais (incluindo análise de multímeros de FvW, FvW:CB, RIPA e testes genéticos) para confirmar o subtipo específico da DVW do tipo 2.[15] Uma análise normal de multímeros de FvW ou uma relação FvW:CB/FvW:Ag normal confirma o diagnóstico de DVW do tipo 2M. Uma análise anormal de multímeros de FvW ou uma relação FvW:CB/FvW:Ag anormal (reduzida) sugere DVW do tipo 2A ou 2B; esses dois subtipos podem ser diferenciados por meio de testes genéticos (para identificar variantes de DVW do tipo 2B).[15][36]

Testes genéticos e estudos mistos com RIPA em baixa dose (combinando plasma de doador normal com plaquetas do paciente, e combinando plaquetas normais com plasma do paciente) podem ser usados para diferenciar a DVW do tipo 2B da (pseudo-) DVW do tipo plaquetário.[36]

Consulte Algoritmo de diagnóstico.

Diagnóstico de DVW do tipo 2N

A DVW do tipo 2N é caracterizada pela diminuição da afinidade de ligação do FvW ao FVIII. Nesses pacientes, o nível de FVIII:C é baixo em relação ao nível de FvW:Ag (semelhante ao observado em pacientes com hemofilia A leve).[15][36][52]

É importante diferenciar a DVW do tipo 2N da hemofilia A, pois essas condições são tratadas de forma diferente.

Para confirmar o diagnóstico da DVW do tipo 2N, são necessários exames adicionais, como o FvW:FVIIIB e testes genéticos (para variantes do tipo 2N).[15]

O diagnóstico de DVW do tipo 2N é confirmado em indivíduos com níveis baixos de FVIII:C se:[15]

  • FvW:FVIIIB for anormal (ou seja, relação FvW:FVIIIB / FvW:Ag está reduzida) e o teste genético for positivo para variantes do tipo 2N; ou

  • o teste genético isolado for positivo para variantes do tipo 2N.

O diagnóstico da DVW do tipo 2N pode ser descartado se o teste genético for negativo para variantes do tipo 2N, ou se FvW:FVIIIB for normal (isto é, relação FvW:FVIIIB / FvW:Ag normal).

Consulte Algoritmo de diagnóstico.

Diagnóstico da DVW do tipo 3

A DVW do tipo 3 é caracterizada pela ausência completa ou quase completa do FvW, o que resulta em níveis muito baixos de fator VIII.[15][39]

O diagnóstico de DVW do tipo 3 pode ser feito se FvW:Ag for indetectável (<0.01 UI/mL).[36]

Algoritmo de diagnóstico

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Algoritmo de diagnóstico para DVWJames PD et al. Blood Adv 2021; 5(1): 280-300; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6224990d

Algoritmo de diagnóstico para a doença de von Willebrand. *Se o exame de sangue for normal/negativo, a DVW pode ser descartada em pacientes com baixa probabilidade de DVW (por exemplo, aqueles atendidos na atenção primária); pacientes com probabilidade intermediária ou alta de DVW (por exemplo, aqueles normalmente atendidos por um hematologista devido a história pessoal de sangramento anormal, exames laboratoriais iniciais anormais ou um parente de primeiro grau afetado) devem ser encaminhados para exames de sangue específicos para DVW, mesmo que o escore de avaliação seja normal. TTPa: tempo de tromboplastina parcial ativada; BS: escore da ferramenta de avaliação de sangramento; FBC: hemograma completo; FVIII: fator VIII; FVIII:C: ensaio de atividade coagulante do FVIII; TP: tempo de protrombina; RIPA: aglutinação plaquetária induzida por baixa dose de ristocetina; TT: tempo de trombina; DVW: doença de von Willebrand; FvW: fator de von Willebrand (níveis em UI/mL); FvW:Ag: ensaio de antígeno do FvW; FvW:CB: ensaio de ligação do FvW ao colágeno; FvW:FVIIIB: ensaio de ligação do FvW ao FVIII; FvW:RCo: ensaio de atividade do cofator ristocetina. Adaptado (com permissão) das diretrizes de 2021 das American Society of Hematology, International Society on Thrombosis and Haemostasis, National Hemophilia Foundation e World Federation of Hemophilia (ASH, ISTH, NHF e WFH) sobre o diagnóstico da doença de von Willebrand.[15]

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