Enfermedad renal diabética - Tratamientos emergentes

Pentoxifilina

Una serie de pequeños estudios ha sugerido que la pentoxifilina puede disminuir la proteinuria y posiblemente ralentizar el deterioro de la función renal en la enfermedad renal diabética. Un metanálisis de revisión de la Cochrane sobre la pentoxifilina en la enfermedad renal diabética concluyó que no había pruebas suficientes para apoyar el uso de la pentoxifilina, pero los autores de la revisión hicieron hincapié en la necesidad de ensayos aleatorizados, multicéntricos, en gran escala y rigurosamente diseñados para evaluar aún más su uso en la enfermedad renal diabética.[156] [ ] El estudio PREDIAN informó que el tratamiento con pentoxifilina redujo el avance de la enfermedad renal diabética en pacientes con diabetes de tipo 2, con enfermedad renal crónica (ERC) en etapa 3 a 4, que estaban recibiendo la atención médica estándar, que incluía el bloqueo máximo del sistema renina-angiotensina (RAS).[157] La pentoxifilina disminuyó la proteinuria y la concentración urinaria del factor de necrosis tumoral-alfa y frenó el descenso de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en 4.3 mL/min/1.73 m² en comparación con la atención médica estándar (P=0.001). No se notificaron eventos adversos graves. Los eventos adversos que fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento, en comparación con el placebo, fueron principalmente síntomas digestivos (p. ej., molestias abdominales, flatulencias, dispepsia, náuseas y vómitos). El perfil de seguridad favorable de la pentoxifilina está respaldado por su amplia experiencia clínica y su uso en el tratamiento de la enfermedad vascular periférica. Se está llevando a cabo un ensayo cooperativo de Asuntos de Veteranos (VA) (PTXRx) que prueba los efectos de este agente en pacientes de alto riesgo con nefropatía diabética (NCT03625648).[158] El VA PTXRx es un ensayo aleatorizado controlado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo diseñado para evaluar la utilidad de la pentoxifilina, cuando se agrega a la atención habitual, en términos del tiempo hasta la ERT o la muerte en pacientes con diabetes de tipo 2 con nefropatía diabética.[158] La inscripción de pacientes para este estudio comenzó en 2019 y la fecha de finalización primaria será a principios de 2028.

Paricalcitol

Se ha informado que el paricalcitol, un análogo de la vitamina D activa, reduce la albuminuria en pacientes con diabetes y que puede ser renoprotector.[159][160] Un estudio ha demostrado que el paricalcitol junto con la restricción de sal reduce la albuminuria.[161] Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos adicionales con criterios de valoración de precisión antes de poder recomendar este tratamiento ampliamente.

Sevelamer

El aumento de la inflamación y el estrés oxidativo pueden ser causados por proteínas y lípidos modificados por productos citotóxicos resultantes de la glicación avanzada (PGA) en los alimentos. El sevelamer, un fármaco quelante del fósforo utilizado en pacientes con ERC y enfermedad renal terminal, aisla los PGA citotóxicos en el intestino, impidiendo su absorción y reduciendo así las anomalías inducidas por los PGA. En un estudio aleatorizado, abierto, por intención de tratar y cruzado, de 2 meses de duración, en el que se comparó el sevelamer con el tratamiento con carbonato cálcico en pacientes diabéticos con ERC en estadios de 2 a 4, el sevelamer redujo significativamente la HbA1c, el factor de crecimiento fibroblástico 23, los lípidos y los marcadores de inflamación y estrés oxidativo; también aumentó notablemente los marcadores antioxidantes, independientemente del fósforo en pacientes con diabetes y enfermedad renal en fases iniciales. Se necesitan más estudios para determinar si estos cambios afectan o no a la progresión de la ERC diabética en fase inicial.[162]

Genómica/proteómica/metabolómica

Con el desarrollo de la espectrometría de masas, la cromatografía líquida y las técnicas de microarrays, la evaluación del DNA, RNA o de las proteínas se está aplicando cada vez más en todos los estadios de la enfermedad. La genómica, por ejemplo, se ha promocionado como posible sustituta de las biopsias renales en el diagnóstico del rechazo celular agudo en pacientes con trasplante renal. Del mismo modo, los microRNA en la nefropatía diabética sentarán las bases para el desarrollo de futuros biomarcadores y opciones terapéuticas.[163]

Sotagliflozina

La sotagliflozina es el primer inhibidor dual del cotransportador sodio-glucosa (SGLT).[164] Inhibe tanto el SGLT-2 renal (al propiciar una excreción significativa de glucosa en la orina, de la misma manera que otros inhibidores selectivos del SGLT-2 ya disponibles) como el SGLT-1 intestinal (al retrasar la absorción de glucosa y, por tanto, al reducir la glucosa posprandial).[164] Está disponible como formulación por vía oral. Ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para reducir el riesgo de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca y visitas urgentes por insuficiencia cardíaca en adultos con insuficiencia cardíaca o con diabetes mellitus de tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovasculares. La aprobación se basó en dos ensayos de resultados cardiovasculares de fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo: SOLOIST-WHF (efectos de la sotagliflozina sobre los resultados clínicos en pacientes hemodinámicamente estables con diabetes de tipo 2 después de un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca) y SCORE (efectos de la sotagliflozina sobre la eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, factores de riesgo cardiovascular y función renal moderadamente alterada).[165][166] La sotagliflozina también se está estudiando en pacientes con diabetes de tipo 1 como tratamiento complementario a la insulina; mejoró los resultados de eficacia glucémica y también mostró beneficios no glucémicos, incluida la reducción del peso corporal, la presión arterial y los marcadores de nefropatía.[167] El tratamiento se asoció con una reducción significativa de la incidencia de hipoglucemia e hipoglucemia grave.[167] La cetoacidosis diabética fue el evento adverso más grave y frecuente asociado con sotagliflozina, que también aumentó el riesgo de infecciones del tracto genital, diarrea y eventos de hipovolemia, pero no de infecciones del tracto urinario.[167]

Antagonistas del receptor de la endotelina-1

Algunos estudios preclínicos y clínicos han descrito que la actividad de la endotelina-1 aumenta en pacientes con diabetes y que los antagonistas del receptor de la endotelina-1 reducen la albuminuria y protegen la función renal.[168] Los antagonistas del receptor de endotelina-1 pueden mejorar la presión intraglomerular para preservar la función renal y reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca debida a hipervolemia al inhibir los receptores de la endotelina-A.[168] Se ha confirmado que los antagonistas del receptor de la endotelina-1 protegen la función del glucocálix en entornos hiperglucémicos, lo que puede ser uno de los mecanismos que conducen a la mejora de la albuminuria en pacientes con diabetes.[168] Los antagonistas del receptor de la endotelina-1 pueden preservar la función de los podocitos y reducir la liberación de la endotelina-1 en el riñón.[168] Los antagonistas del receptor de la endotelina-1 en investigación, avosentan y atrasentán, han sido evaluados por su eficacia y seguridad en estudios de nefropatía diabética y un metanálisis de datos en pacientes con nefropatía diabética que reciben tratamiento combinado con antagonistas del receptor de la endotelina-1 e inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona mostró una reducción de la albuminuria, una mejora de la TFG estimada y una reducción de la presión arterial.[168] Los antagonistas del receptor de la endotelina-1 pueden ser una intervención eficaz para controlar la presión arterial y la albuminuria en pacientes con nefropatía diabética con la TFG estimada disminuida.[168] Sin embargo, es necesario abordar la presencia de efectos adversos, como insuficiencia cardíaca, anemia e hipoglucemia, antes de que los antagonistas del receptor de la endotelina-1 puedan utilizarse clínicamente.[168]

GMA131/GMA301

El GMA131 es el primer anticuerpo monoclonal específico del receptor de la endotelina A aprobado para el estudio clínico de la enfermedad renal diabética. Los ensayos clínicos de antagonistas del receptor de la endotelina de molécula pequeña han demostrado que los antagonistas selectivos del receptor de la endotelina A pueden reducir la proteinuria y mejorar la función renal en pacientes con nefropatía diabética. Sin embargo, la retención de agua/sodio debido a la unión no específica con el receptor de la endotelina B y los efectos adversos debidos a la estructura específica de las moléculas pequeñas son los principales obstáculos para la aplicación clínica de los antagonistas del receptor de la endotelina de molécula pequeña. En ensayos clínicos, GMA301 (que es la misma molécula que GMA131) ha demostrado un perfil de seguridad superior en voluntarios sanos y pacientes con hipertensión arterial pulmonar, sin retención de agua/sodio ni edema comúnmente asociados con antagonistas de los receptores de endotelina de molécula pequeña.[169][170]

Inclisiran

El inclisirán, un ARN pequeño de interferencia (ARNpi) dirigido a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), redujo significativamente el LDL y la PCSK9 en el ensayo de rango de dosis para evaluar el efecto del tratamiento con ALN-PCSSC sobre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (ensayo ORION- 1). En ORION-1, se agregó el inclisirán a sujetos con ASCVD o sus equivalentes de riesgo, y LDL alto en tratamiento para reducir el LDL máximamente tolerado.[171] El inclisirán redujo significativamente el LDL y la PCSK9 de manera similar en personas con y sin diabetes el día 180.[171] La HbA1c temporal fue similar en los brazos de placebo e inclisirán.[171] Los grupos tratados con inclisirán también tenían niveles más bajos de apolipoproteína B, colesterol no HDL y lipoproteína (a), pero niveles más altos de colesterol HDL.[171] El tratamiento con ARNpi dirigido a PCSK9 puede ofrecer un tratamiento novedoso para sujetos dislipidémicos con o sin diabetes.[171] El inclisirán está aprobado en EE. UU. y Europa para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o la dislipidemia mixta.