Abordagem
O tratamento é orientado principalmente pelo grau e pelo estádio do tumor determinados na ressecção inicial, junto com o achado de investigações laboratoriais e imagiológicas adicionais. O estadiamento preciso, que requer ressecção no músculo detrusor, é fundamental.
Tumores não invasivos do músculo
O tratamento visa prevenir a progressão da doença e reduzir a recorrência. A maioria dos pacientes com tumores não músculo-invasivo recebe quimioterapia intravesical ou terapia intravesical com BCG (bacilo de Calmette e Guérin) após a ressecção, de acordo com o risco de progressão e/ou recorrência.
Tumores não músculo-invasivos de baixo risco
As diretrizes da American Urological Association/Society of Urologic Oncology (AUA/SUO) para câncer de bexiga não músculo-invasivo (CBNMI) definem baixo risco como: doença Ta solitária, de pequeno volume (≤3 cm), de baixo grau (Ta = carcinoma papilar não invasivo); qualquer neoplasia urotelial papilar de baixo potencial maligno.[60]
A ressecção transuretral de um tumor de bexiga (RTTB) é a terapia de primeira linha para tumores não músculo-invasivos de baixo risco. As diretrizes recomendam repetir a ressecção transuretral dentro de 6 semanas para diminuir a recorrência se a ressecção inicial estiver incompleta.[21][60]
Recomenda-se uma única instilação imediata de quimioterapia intravesical (administrada em até 24 horas após a ressecção transuretral) para reduzir o risco de recorrência.[60] A instilação não deverá ser feita se houver suspeita de perfuração da bexiga ou se a ressecção for extensa. A gencitabina e a mitomicina são comumente usadas.[61] A gencitabina é preferível; ela tem tolerabilidade favorável e pode reduzir o risco de recorrência e progressão ao longo do tempo em comparação com a mitomicina.[61][93][94] A epirrubicina é uma opção alternativa.[60][61][95][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Carcinoma urotelial papilar não invasivo (Ta) de baixo grau; observe o tumor satélite adjacente, ilustrando o efeito de campoDo acervo de Donald Lamm, MD, FACS [Citation ends].
Tumores não músculo-invasivos de risco intermediário
As diretrizes da AUA/SUO para câncer de bexiga não músculo-invasivo (CBNMI) definem risco intermediário como: doença Ta solitária, de grande volume (>3 cm), de baixo grau; doença Ta multifocal de baixo grau; doença Ta de alto grau ≤3 cm; doença T1 de baixo grau (T1 = tumor invade o tecido conjuntivo subepitelial, ou seja, a lâmina própria); ou recorrência de tumor Ta de baixo grau dentro de 1 ano.
Esses pacientes têm um alto risco de recorrência, mas um baixo risco de progressão da doença.
A RTTB é a terapia de primeira linha para tumores não músculo-invasivos de risco intermediário. As diretrizes recomendam repetir a ressecção transuretral dentro de 6 semanas para diminuir a recorrência se a ressecção inicial tiver sido incompleta, se não houver músculo detrusor no espécime de ressecção inicial ou se forem encontrados tumores T1.[21][60]
Recomenda-se uma única instilação imediata de quimioterapia intravesical (administrada em até 24 horas após a ressecção transuretral) para reduzir o risco de recorrência.[60][94][95] A instilação não deverá ser feita se houver suspeita de perfuração da bexiga ou se a ressecção for extensa. A gencitabina e a mitomicina são comumente usadas.[61] A gencitabina é preferível; ela tem tolerabilidade favorável e pode reduzir o risco de recorrência e progressão ao longo do tempo em comparação com a mitomicina.[61][93][94] A epirrubicina é uma opção alternativa.[60][61][95] A BCG nunca é apropriada para instilação no pós-operatório imediato devido ao risco de sepse.[96]
A imunoterapia intravesical com BCG tardia ou a quimioterapia intravesical podem ser consideradas para os pacientes com doença de risco intermediário, iniciando 3-4 semanas após a RTTB e administradas uma vez por semana por 6 semanas.[60][61] As decisões sobre terapia intravesical adicional se baseiam na avaliação do risco de recorrência, na história e nos sintomas do paciente, no risco de desfechos adversos de uma repetição da ressecção e na toxicidade da terapia.[60]
A terapia de manutenção é uma opção se houver resposta completa ao tratamento postergado.[60][61] A duração ideal da terapia de manutenção é desconhecida. As diretrizes especificam o uso da manutenção com BCG por 1 ano na doença de risco intermediário.[60][61][97] Um esquema de 3 semanas de BCG administrado a 3, 6 e 12 meses é comumente usado.[61][98]
Os pacientes com doença persistente ou recorrente, ou citologia positiva após a imunoterapia com BCG intravesical, podem receber um segundo ciclo de BCG.[60]
A mitomicina e a gencitabina são alternativas à BCG comumente usadas para terapia intravesical tardia. A gencitabina é preferível; ela tem tolerabilidade favorável e pode reduzir o risco de recorrência e progressão ao longo do tempo em comparação com a mitomicina.[61] Outras opções incluem gencitabina sequencial associada a docetaxel, epirrubicina, valrubicina, docetaxel ou gencitabina sequencial associada a mitomicina.[61] Docetaxel é bem tolerado por via intravesical e é uma opção eficaz para câncer de bexiga sem invasão muscular refratário a BCG isolada e em combinação com gencitabina.[99][100] A quimioterapia de manutenção normalmente é administrada em intervalos mensais, por 6-12 meses.[60]
Tumores não músculo-invasivos de alto risco
As diretrizes da AUA/SUO para câncer de bexiga não músculo-invasivo (NMIBC) definem alto risco como: carcinoma in situ (CIS; Tis); Ta de alto grau >3 cm ou multifocal; T1 de alto grau; qualquer tumor Ta de alto grau recorrente; qualquer falha de BCG em um paciente de alto grau; qualquer subtipo (variante) histológico ou invasão linfovascular ou uretral prostática.
A ressecção transuretral, seguida de imunoterapia de indução e manutenção com BCG, é a terapia de primeira linha para tumores não músculo-invasivos de alto risco.[60]
Embora não tenha sido confirmado se é benéfica na doença de alto risco, uma instilação pós-operatória imediata (até 24 horas depois) e única de quimioterapia intravesical (por exemplo, gencitabina, mitomicina, epirrubicina) às vezes é usada em associação com a imunoterapia intravesical tardia.[60][101][102] O BCG nunca é apropriado para instilação no pós-operatório imediato devido ao risco de sepse.[96]
A conclusão da ressecção do tumor, a recorrência em 3 meses e a presença de doença residual na nova ressecção têm importância prognóstica significativa.[103][104]
As diretrizes recomendam repetir a ressecção transuretral dentro de 6 semanas para diminuir a recorrência se a ressecção inicial for incompleta, se não houver músculo detrusor no espécime de ressecção inicial, se forem encontrados tumores T1, ou se os tumores tiverem subtipo (variante) histológico (e o paciente não for submetido à cistectomia).[21][60] A ressecção repetida revelará tumor residual em cerca de 50% a 70% dos pacientes com tumores T1.[60] A presença de doença T1 residual em ressecções repetidas tem sido associada a uma maior incidência de invasão muscular e a um risco maior de progressão tumoral precoce em comparação com a ausência de tumor ou com a presença de tumor não-T1 na ressecção.[105]
A repetição da ressecção deve ser considerada para tumores Ta de alto risco e alto grau.[60][61][106][107]
A imunoterapia intravesical com BCG costuma ser administrada 3-4 semanas após a ressecção transuretral e mantida por 2 horas. A indução é com BCG semanal por 6 semanas.[60][61] A manutenção com BCG é recomendada se houver uma resposta completa à indução. A duração ideal da terapia de manutenção é desconhecida. As diretrizes especificam o uso da manutenção com BCG por 3 anos, se tolerada, para a doença de alto risco.[60][61][97] A terapia de manutenção geralmente é administrada em instilações semanais por 3 semanas em 3, 6, 12, 18, 24, 30 e 36 meses.[61] Podem ser usadas doses reduzidas se houver sintomas locais ou para prevenir a intensificação dos efeitos adversos do BCG.[98] Nos pacientes de alto risco, a BCG por 3 anos em dose máxima reduz as recorrências em comparação com a BCG em dose máxima por 1 ano.[97] Pacientes com doença persistente ou recorrente após um único ciclo de BCG intravesical de indução devem receber um segundo ciclo de BCG.[60]
A cistectomia é um tratamento excessivo na maioria dos pacientes de alto risco que não têm invasão muscular. No entanto, as diretrizes recomendam considerar a cistectomia para pacientes com risco muito alto de progressão.[21][60][61] As diretrizes sugerem que a cistectomia é preferível para pacientes com qualquer uma das seguintes características de risco muito alto: ausência de resposta à BCG, certos subtipos histopatológicos (por exemplo, micropapilar, plasmocitoide, sarcomatoide), invasão linfovascular e envolvimento uretral prostático pelo tumor.[60][61] A BCG é a opção de tratamento de escolha para a maioria dos pacientes de alto risco (isto é, sem características de risco muito alto).[61] É preciso ter cautela ao selecionar pacientes para cistectomia, especialmente na ausência de invasão muscular; a mortalidade global em 90 dias para cistectomia foi de 4.7% em uma revisão sistemática, com fatores relacionados ao paciente, idade e comorbidades identificados como importantes fatores de risco.[108]
Tumores não músculo-invasivos de alto risco: sem resposta clínica ou intolerantes à BCG
A cistectomia é o tratamento de escolha para os pacientes de alto risco intolerantes à BCG ou que têm doença sem resposta clínica à BCG (recorrência ou progressão durante ou após uma terapia adequada com BCG).[61]
Para pacientes que recusam ou não estão aptos para a cistectomia, o tratamento ideal ainda não foi estabelecido. Os pacientes podem ser convidados a participar de um ensaio clínico ou a receber uma terapia intravesical alternativa, como mitomicina, gencitabina, gencitabina associada a docetaxel, epirrubicina, valrubicina, docetaxel ou gencitabina associada a mitomicina.[60][61] Um sistema intravesical contendo gencitabina pode ser considerado para pacientes selecionados de alto risco com CIS sem resposta clínica à BCG.[61][109]
Outras opções para pacientes selecionados com doença de alto risco sem resposta clínica à BCG incluem terapia sistêmica com pembrolizumabe (um inibidor da proteína de morte celular programada 1 [PD-1]), nadofaragene firadenovec (uma terapia gênica baseada em vetor adenoviral não replicante) ou nogapendekin alfa inbakicept (um agonista do receptor de interleucina-15) associado à BCG.[61] O pembrolizumabe e o nadofaragene firadenovec são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco, sem resposta clínica à BCG, com CIS ou com tumores apenas papilares Ta/T1 de alto grau sem CIS.[61][110][111] A combinação de nogapendekin alfa inbakicept com BCG foi aprovada pela FDA para pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco e com CIS sem resposta clínica ao tratamento com BCG.[61][112] A aprovação do pembrolizumabe estipula que os pacientes são inelegíveis ou optaram por não se submeter à cistectomia. O pembrolizumabe é administrado a pacientes com CIS dentro de 12 meses após a conclusão de uma terapia adequada com BCG.[60] Uma formulação subcutânea de pembrolizumabe (pembrolizumabe/berahialuronidase alfa) pode ser usada em substituição ao pembrolizumabe intravenoso.[61]
Pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) obstrutiva coexistente
Os pacientes com tumores de bexiga não invasivos do músculo e HPB obstrutiva coexistente podem fazer ressecção transuretral da próstata no mesmo momento da RTTB. Uma metanálise demonstra que a realização dos procedimentos simultaneamente melhora a qualidade de vida do paciente, sem risco de aumentar as taxas tumorais de recorrência ou metástase.[113] Essa abordagem é apropriada para tumores de bexiga não músculo invasivos, de baixo, médio e alto risco.
Tumores localmente invasivos
Doença músculo invasiva localizada: T2a-T4a N0M0 ou N1
As opções de tratamento de escolha incluem quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina, com ou sem imunoterapia perioperatória/em sanduíche, seguida de cistectomia para pacientes elegíveis com doença T2-T4a sem envolvimento de linfonodos (N0) ou com envolvimento de um único linfonodo pélvico (N1).[50][61][114][115]
A quimioterapia neoadjuvante combinada baseada em platina reduz o risco de mortalidade sem aumentar as complicações perioperatórias ou a mortalidade.[116][117] O metotrexato denso em doses associado a vimblastina, doxorrubicina e cisplatina (ddMVAC) é o esquema de primeira escolha; a toxicidade e a eficácia são maiores, em comparação com o MVAC tradicional. A gencitabina associada a cisplatina pode ser uma opção alternativa.[61][118][119][120][121][122] A redução do estádio tumoral em resposta ao tratamento neoadjuvante está associada a uma melhor sobrevida global.[123]
A adição de imunoterapia perioperatória à quimioterapia neoadjuvante melhora a sobrevida livre de eventos e a sobrevida global em comparação com a quimioterapia neoadjuvante isoladamente.[115] O esquema de escolha para terapia perioperatória/em sanduíche é a combinação de gencitabina, cisplatina e durvalumabe antes da cistectomia, seguida de durvalumabe após a cirurgia.[61][115]
A cistoprostatectomia radical (nos homens) ou cistectomia radical frequentemente acompanhada por histerectomia (nas mulheres) geralmente é necessária, e acredita-se que proporcione a melhor chance de cura.[61] A dissecção dos linfonodos pélvicos (DLP) bilateral é uma parte fundamental do procedimento. A dissecção estendida dos linfonodos é controversa; as evidências de maior sobrevida são duvidosas, enquanto o risco de efeitos adversos é maior.[50][61][124][125] Uma cicatrização grave secundária a uma cirurgia ou tratamentos prévios, idade avançada ou comorbidades graves podem impedir a DLP. A cistectomia é seguida pela formação de uma derivação urinária por meio de um conduto ileal até a pele, anastomosando os ureteres diretamente ao estoma na pele abdominal (ureterostomia cutânea) ou criando um reservatório interno que pode ser drenado por cateter ou através da uretra. As contraindicações relativas à drenagem uretral incluem CIS (Tis) nos ductos prostáticos ou margem uretral positiva.[61] Uma neobexiga ortóptica fornece alguma função semelhante a uma bexiga nativa, mas apresenta um aumento do risco de incontinência noturna e retenção que requer autocateterismo intermitente.
Em pacientes selecionados com doença T2, uma cistectomia parcial pode ser viável.[61] Isso requer que um tumor solitário, localizado em uma área da bexiga onde haja uma margem livre mínima de 2 cm do urotélio não envolvido possa ser alcançado (bem como a presença de tecidos moles suficientes para permitir a remoção do tumor sem reduzir significativamente a capacidade da bexiga ou causar incontinência). Esse procedimento costuma ser reservado para tumores no topo da bexiga que não têm CIS (Tis) associado em outras áreas da bexiga. As contraindicações relativas são lesões no trígono ou colo vesical.
O tratamento adjuvante pós-cistectomia é recomendado para determinados pacientes, conforme segue:[61][115][126][127][128][129][130][131][132][133]
Pacientes que receberam terapia perioperatória/em sanduíche devem receber durvalumabe no pós-operatório, independentemente da patologia.
Pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina e que apresentam tumores patológicos T2-T4a ou linfonodos positivos podem ser considerados para tratamento adjuvante com nivolumabe ou pembrolizumabe. Formulações subcutâneas de pembrolizumabe e nivolumabe (pembrolizumabe/berahialuronidase alfa e nivolumabe/hialuronidase) podem substituir as formulações intravenosas.
Pacientes que não receberam quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina e que apresentam linfonodos positivos ou tumores patológicos T3-T4a devem ser considerados para quimioterapia adjuvante com ddMVAC (preferencialmente). A terapia adjuvante com gencitabina associada a cisplatina, nivolumabe (ou nivolumabe/hialuronidase subcutâneo) ou pembrolizumabe (ou pembrolizumabe/berhialuronidase alfa subcutâneo) são opções alternativas para esses pacientes.
Pacientes selecionados de alto risco (por exemplo, T3-4 patológico, linfonodos positivos, margens positivas) podem ser considerados para radioterapia adjuvante, embora as evidências para essa abordagem sejam limitadas.
Para pacientes que recusam ou não são candidatos à cistectomia, a terapia trimodal de preservação de órgãos com a combinação de RTTB máxima, quimioterapia e radioterapia por feixe externo (EBRT) pode ser uma opção alternativa.[50][126][134] Os candidatos preferidos para a terapia de preservação de órgãos incluem aqueles com tumores menores solitários, sem envolvimento de linfonodos, sem CIS extenso ou multifocal, sem hidronefrose e com boa função vesical pré-tratamento.[50] O aconselhamento adequado do paciente sobre os riscos e a vigilância regular pós-tratamento são essenciais. Embora uma metanálise tenha descoberto que a TMT não foi inferior à cistectomia radical em <10 anos, no geral a TMT foi associada a um aumento dos riscos da mortalidade por todas as causas e da específica para câncer de bexiga.[135] A proporção de pacientes tratados com terapia multimodal de preservação de órgãos que apresentam recorrência é incerta.[126] As decisões de tratamento para recorrência músculo-invasiva após a terapia trimodal (por exemplo, cistectomia de salvamento, terapia sistêmica ou cuidados paliativos) devem ser individualizadas e envolver a equipe multidisciplinar.[136]
Irressecável localmente avançado: T4b ou N2-3
A doença T4b e N2-3 é geralmente considerada irressecável (definida por massa vesical fixa ou linfonodos positivos evidentes antes da laparotomia).
Pacientes com doença T1-T4a N2-3 recebem quimioterapia para redução do estádio tumoral (por exemplo, gencitabina associada a cisplatina ou ddMVAC) com reavaliação por TC 2 a 3 meses após o tratamento. Se o tumor responder ao tratamento, as opções subsequentes incluem cistectomia ou quimiorradioterapia.[61]
Pacientes com doença T4b sem metástases geralmente são tratados com quimioterapia isolada ou quimiorradioterapia.[61] Os pacientes submetidos à quimioterapia são reavaliados (incluindo cistoscopia, exame físico, RTTB e TC) após 2 ou 3 ciclos de quimioterapia. Os pacientes submetidos a quimiorradioterapia são reavaliados 2 a 3 meses após o tratamento.[61] Caso não haja tumor presente após o tratamento primário, as opções subsequentes incluem quimioterapia de consolidação ou, na ausência de radioterapia prévia, quimiorradioterapia. Caso não haja resposta, pode-se considerar a quimiorradioterapia ou um novo esquema de terapia sistêmica. A cistectomia pode ser uma opção se o tumor responder ao tratamento primário.[61]
A manutenção com avelumabe é recomendada após o término da quimioterapia para pacientes com boa resposta e sem progressão da doença.[61][137] Em um ensaio clínico de fase 3 com pacientes com doença metastática ou localmente avançada (irressecável), a terapia de manutenção com avelumabe aumentou a sobrevida global em 7.1 meses em comparação com a terapia de suporte.[138]
Diversas imunoterapias estão aprovadas para os tratamentos de primeira e segunda linhas nos pacientes com doença localmente avançada ou metastática. No entanto, esses métodos não são comumente usados na prática para a doença não metastática. Consulte a seção sobre doença metastática abaixo para uma discussão mais aprofundada sobre a imunoterapia.
Doença metastática
Geralmente os pacientes que apresentam doença metastática ou desenvolvem doença metastática posteriormente são tratados com terapia sistêmica.[50][61] A radioterapia paliativa, geralmente combinada com a terapia sistêmica, pode reduzir os sintomas ou melhorar o controle local. O esquema de terapia usado pode variar de acordo com fatores como presença e gravidade de comorbidades (por exemplo, doença cardíaca, neuropatia, perda auditiva, disfunção renal), junto com uma avaliação de risco baseada na extensão da doença.
A análise molecular/genômica, incluindo testes para alterações genéticas de FGFR3 e superexpressão de HER2, pode ajudar a orientar as opções de tratamento subsequentes e/ou a elegibilidade para ensaios clínicos.[61]
Terapia sistêmica de primeira linha
As diretrizes recomendam pembrolizumabe associado a enfortumabe vedotina (um conjugado anticorpo-medicamento) como o tratamento de primeira linha preferencial para os pacientes com doença metastática que estejam em condições clínicas adequadas para a terapia combinada.[50][61][139] Foram relatados melhores desfechos de sobrevida com o pembrolizumabe associado a enfortumabe vedotina, em comparação com a quimioterapia baseada em cisplatina.[140][141] Uma formulação subcutânea de pembrolizumabe (pembrolizumabe/berahialuronidase alfa) pode ser usada em substituição à formulação intravenosa.[61]
Para os pacientes com doença metastática que não puderem receber pembrolizumabe associado a enfortumabe vedotina (por exemplo, devido a contraindicações ou disponibilidade), os esquemas recomendados para os pacientes elegíveis para cisplatina incluem o ddMVAC, ou gencitabina associada a cisplatina, ou gencitabina associada a cisplatina e nivolumabe.[50][61][139][142] A gencitabina associada a carboplatina é o esquema de quimioterapia preferencial para os pacientes que não tolerarem a cisplatina (isto é, aqueles com qualquer um dos seguintes critérios: clearance da creatinina <60 mL/min; capacidade funcional do Eastern Cooperative Oncology Group de 2; neuropatia ou perda auditiva de grau ≥2; insuficiência cardíaca classe III da New York Heart Association).[61][50][139][143][144] Após 2 ou 3 ciclos de quimioterapia, os pacientes são reavaliados e o tratamento é mantido por até 6 ciclos no total se a doença tiver respondido ou se mantido estável.[61] Uma formulação subcutânea do nivolumabe (nivolumabe/hialuronidase) pode ser usada em substituição à formulação intravenosa.
As outras opções para terapia sistêmica de primeira linha podem incluir o pembrolizumabe ou o atezolizumabe para os pacientes inelegíveis para qualquer quimioterapia contendo platina.[145][146][147] O atezolizumabe pode ser considerado para os pacientes com tumores positivos para expressão de PD-L1.[61][145] Formulações subcutâneas do nivolumabe, pembrolizumabe e atezolizumabe (nivolumabe/hialuronidase, pembrolizumabe/berahialuronidase alfa e atezolizumabe/hialuronidase) podem substituir as formulações intravenosas.[61]
Tratamento local após terapia sistêmica para doença metastática
A cirurgia ou radioterapia podem ser consideradas em pacientes altamente selecionados que mostrarem uma resposta parcial importante em um tumor primário irressecável ou tiverem um sítio solitário de doença residual que for ressecável após a quimioterapia.[50][61][148] Se a doença for completamente ressecada, dois ciclos adicionais de quimioterapia podem ser administrados se tolerados pelo paciente.
Tratamento de manutenção após terapia sistêmica para doença metastática
A manutenção com avelumabe é recomendada após o término da quimioterapia (sem nivolumabe) para os pacientes com boa resposta e sem progressão da doença.[50][61][137][138] Para os pacientes que recebem gencitabina associada a cisplatina e nivolumabe, recomenda-se a manutenção com nivolumabe.[50][61][142] Uma formulação subcutânea do nivolumabe (nivolumabe/hialuronidase) pode ser usada em substituição à formulação intravenosa.[61]
Terapias de segunda linha e linhas subsequentes para a doença metastática
A inscrição em um ensaio clínico, se elegível, é fortemente recomendada para as terapias de segunda linha e de linhas subsequentes para as doenças metastática e avançada; não há evidências para a seleção do tratamento ideal. A escolha do tratamento deve basear-se na terapia prévia e na elegibilidade para cisplatina.
Para pacientes que tiverem progressão da doença após o tratamento de primeira linha com pembrolizumabe associado a enfortumabe vedotina (sem quimioterapia prévia), as diretrizes recomendam quimioterapia à base de platina. Caso o paciente não seja elegível para quimioterapia à base de cisplatina, a combinação de gencitabina e carboplatina pode ser uma opção.[50][61]
O pembrolizumabe isolado ou com enfortumabe vedotina, o enfortumabe vedotina isolado, o nivolumabe, ou o avelumabe, podem ser usados como tratamento de segunda linha nos pacientes com doença metastática que tiverem progressão da doença durante ou após uma quimioterapia à base de platina (sem imunoterapia ou enfortumabe vedotina prévios).[61][149][150] Formulações subcutâneas do pembrolizumabe e do nivolumabe (pembrolizumabe/berahialuronidase alfa e nivolumabe/hialuronidase) podem substituir as formulações intravenosas.[61] No Reino Unido, o NICE não recomenda o uso de segunda linha de pembrolizumabe e nivolumabe devido à relação custo-efetividade incerta do pembrolizumabe e à falta de dados comparativos diretos para o nivolumabe.[151][152]
A monoterapia com enfortumabe vedotina pode ser considerada para os pacientes que já tiverem recebido imunoterapia prévia, com ou sem quimioterapia (sem uso prévio de enfortumabe vedotina).[61]
O inibidor do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) erdafitinibe é uma opção alternativa para pacientes selecionados com alterações genéticas suscetíveis de FGFR3 que tiverem recebido pelo menos uma linha de terapia sistêmica prévia.[50][61][139][153][154]
O trastuzumabe deruxtecano (um conjugado anticorpo-medicamento direcionado ao HER2) é uma opção para o tratamento dos tumores de bexiga irressecáveis ou metastáticos HER2-positivos em pacientes que já tiverem recebido tratamento prévio (ou que não tiverem outras opções de tratamento alternativas).[61] Em um ensaio aberto de fase 2, o tratamento com trastuzumabe deruxtecan resultou em uma taxa de resposta objetiva de 39% (16/41) e em uma sobrevida livre de progressão mediana de 7 meses em pacientes com câncer de bexiga com superexpressão de HER2 (imuno-histoquímica 3+/2+).[155]
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