Abordagem

Para a maioria das pessoas que vivem com HIV com infecção oportunista (IO) aguda, deve-se considerar a terapia antirretroviral (TAR) nas 2 primeiras semanas do início do tratamento da IO aguda, a menos que o indivíduo apresente criptococose ou meningite tuberculosa. O início precoce da TAR reduz a progressão do HIV e a mortalidade nas pessoas com IOs agudas.[211][212][213]​​

Quando uma infecção oportunista ocorre dentro de 12 semanas em relação ao início da TAR, o tratamento da infecção oportunista deve ser iniciado e a TAR deve ser mantida.

Este tópico aborda o manejo das infecções oportunistas relacionadas ao HIV em adultas não gestantes. Consulte as diretrizes de manejo durante a gestação e em crianças.

Infecção por Mycobacterium tuberculosis

Nas pessoas que vivem com HIV com esfregaços negativos para bacilos álcool-ácido resistentes mas com uma alta suspeita clínica de tuberculose (TB), a terapia antituberculosa deve ser administrada independentemente dos resultados dos testes diagnósticos rápidos.[154][214]

O diagnóstico e o tratamento precoces da TB são fundamentais e devem seguir os princípios gerais desenvolvidos para o tratamento da TB em pessoas que não vivem com HIV. A terapia diretamente observada é altamente encorajada para fornecer um tratamento efetivo, prevenir a resistência e permitir a cura com um ciclo de tratamento relativamente curto (6-9 meses). A terapia diretamente observada em vídeo (TDOv) consiste no uso de videochamadas para visualizar os indivíduos ingerindo os medicamentos remotamente. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam o uso da TDOv como equivalente à TDO presencial para os indivíduos em tratamento para tuberculose.[215]​ O plano de tratamento deve ser baseado na finalização do número total de doses recomendadas tomadas, e não na duração da administração do tratamento.

O tratamento da TB é fornecido em duas fases: uma fase inicial intensiva, seguida imediatamente por uma fase de manutenção. O uso da TAR entre indivíduos tratados para TB é complicado pelas interações medicamentosas, pelos perfis de toxicidade medicamentosa e pela reconstituição imune. A terapia empírica com 4 (ou 5) medicamentos antituberculosos deve ser iniciada enquanto os testes de suscetibilidade estiverem pendentes. As possíveis interações medicamentosas devem ser cuidadosamente avaliadas, e os esquemas de TAR e TB devem ser ajustados de acordo.

Terapia de primeira escolha

  • Fase intensiva: isoniazida, rifampicina ou rifabutina, pirazinamida e etambutol são administrados diariamente (5-7 dias por semana) por 2 meses (8 semanas).[1][216][217]​​​ O etambutol deve ser interrompido antes de 8 semanas se o isolado for sensível à isoniazida e à rifampicina ou rifabutina.[1]

  • Fase de manutenção: a isoniazida e a rifampicina ou rifabutina são continuadas, geralmente por 4 meses (18 semanas).[1][216][217]

  • A duração ideal do tratamento ainda é controversa. Para a maioria dos indivíduos, 6 meses de terapia provavelmente são adequados (2 meses da fase inicial e 4 meses da fase de continuação), mas em alguns casos, recomenda-se uma terapia prolongada. Recomenda-se uma duração total de terapia de 6 meses para a TB pulmonar sensível aos medicamentos, e para a TB extrapulmonar que não seja TB extrapulmonar disseminada ou TB do sistema nervoso central (SNC), ossos ou articulações. Recomenda-se um total de 9 meses para a TB pulmonar com cultura positiva em 2 meses de tratamento, doença cavitária grave ou TB extrapulmonar disseminada, 9-12 meses para a TB extrapulmonar com envolvimento do SNC e 6-9 meses para a TB extrapulmonar com envolvimento ósseo ou articular.[1][216][217]

Terapia alternativa

  • Uma opção de tratamento alternativo para os indivíduos com TB pulmonar suscetível ao medicamento e infecção por HIV com contagem de CD4 ≥100 células/microlitro que recebem TAR baseada em efavirenz é um esquema baseado em rifapentina e moxifloxacino por 4 meses. Este esquema não é recomendado para os indivíduos com TB extrapulmonar.[1][217]

  • Fase intensiva: isoniazida, rifapentina, moxifloxacino e pirazinamida são administrados diariamente por 2 meses (8 semanas).

  • Fase de manutenção: isoniazida, rifapentina e moxifloxacino são administrados diariamente por 9 semanas.

  • Um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto, de não inferioridade, de fase 3 internacional constatou que um esquema de tratamento diário de 4 meses contendo altas doses (otimizadas) de rifapentina com moxifloxacino é tão efetivo quanto o esquema padrão diário de 6 meses no tratamento da tuberculose pulmonar.[218]

Todas as pessoas que vivem com HIV tratadas com isoniazida devem receber suplementação de piridoxina para ajudar a prevenir a neuropatia associada à isoniazida.[1]

A corticoterapia adjuvante deve ser considerada em pessoas vivendo com HIV e com TB envolvendo o SNC, uma vez que os corticosteroides administrados concomitantemente com a terapia antituberculose demonstraram melhorar os desfechos clínicos e a mortalidade em pessoas com meningite tuberculosa.[1][219]

Para indivíduos com baixo risco de exposição e transmissão de infecção por M tuberculosis, não é necessário o tratamento supressor crônico após a finalização das fases inicial e de manutenção do tratamento para a infecção por TB latente ou ativa.

Casos resistentes e falha no tratamento da TB

  • Os indivíduos com resistência à isoniazida devem receber um esquema terapêutico que consista em rifabutina ou rifampicina, pirazinamida e etambutol, com uma fluoroquinolona (moxifloxacino ou levofloxacino) durante 6 meses.[1]​[220]

  • Para a TB resistente a outros medicamentos para TB, a terapia depende do padrão de resistência individual, sendo necessária uma consulta a um especialista experiente para a TB resistente a múltiplos medicamentos. Uma história de tratamento para TB foi o único preditor da TB resistente a múltiplos medicamentos em uma coorte de pessoas que viviam com HIV e TB.[221] Os indivíduos com TB resistente a múltiplos medicamentos apresentam alto risco de falha no tratamento e de recidiva. Os esquemas de tratamento para a TB resistente a múltiplos medicamentos devem ser individualizados.[1][220]​​

Indivíduos em TAR e tratamento para TB

  • As rifamicinas são componentes essenciais dos esquemas de tratamento da TB. Entretanto, ocorrem interações farmacológicas adversas substanciais entre as rifamicinas e a TAR comumente usada (por exemplo, inibidores da protease (IPs) e inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos [ITRNNs]), como resultado das alterações no metabolismo do medicamento, decorrentes da indução do sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450). A rifabutina e a rifampicina são consideradas comparáveis em termos de eficácia. A rifabutina tem menos interações medicamentosas que a rifampicina, uma vez que é um indutor de CYP menos potente, mas tende a ser mais cara e menos amplamente disponível.[222]

  • A TAR é recomendada para todas as pessoas vivendo com HIV e TB.[1]​​[213][217]​​​​​​ Para indivíduos nunca tratados com TAR, as diretrizes dos EUA recomendam iniciar a TAR até 2 semanas após a terapia para TB quando a contagem de CD4 for <50 células/microlitro, e até 8 semanas nos pacientes com contagens de CD4 mais altas.[1][216]​​​ As diretrizes recomendam também que, nos pacientes com TB que envolva o sistema nervoso central, o início da TAR seja protelado até 8 semanas após o término do tratamento da TB, independentemente da contagem de CD4.[1][216]​​​ As diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendam que a TAR seja iniciada o mais rapidamente possível, em até duas semanas após o início do tratamento para TB, independentemente da contagem de CD4, a menos que o indivíduo apresente meningite tuberculosa (nesse caso, a TAR é protelada por 4-8 semanas).[217] O início precoce da TAR em pessoas que vivem com HIV gravemente imunossuprimidas e TB está associado a redução da mortalidade e a uma taxa menor de progressão da doença, mas apresenta uma alta taxa de síndrome inflamatória da reconstituição imune (SIRI). Em uma metanálise, o início precoce da TAR em pessoas que vivem com HIV com TB recém-diagnosticada melhorou a sobrevida apenas nas pessoas com contagem de CD4 inferior a 50 células/microlitro, mas foi associado a uma frequência duas vezes mais alta de TB-SIRI.[223] Considerando que 5 a 7 novos medicamentos precisariam ser iniciados em um curto espaço de tempo, é importante oferecer ao paciente suporte para a adesão terapêutica.

Segurança das fluoroquinolonas

  • Os antibióticos sistêmicos do tipo fluoroquinolona são uma parte essencial de alguns esquemas de tratamento da TB, mas é importante observar que eles podem causar eventos adversos graves, incapacitantes e potencialmente duradouros ou irreversíveis. Isso inclui, entre outros: tendinopatia/ruptura de tendão; neuropatia periférica; artropatia/artralgia; aneurisma e dissecção da aorta; regurgitação da valva cardíaca; disglicemia; e efeitos no SNC, inclusive convulsões, depressão, psicose e pensamentos e comportamento suicida.[224]

    • Aplicam-se restrições de prescrição ao uso das fluoroquinolonas, e essas restrições podem variar entre os países. Em geral, o uso das fluoroquinolonas deve ser restrito apenas às infecções bacterianas graves e com risco à vida. Algumas agências regulatórias também podem recomendar que elas sejam usadas apenas em situações em que outros antibióticos comumente recomendados para a infecção sejam inadequados (por exemplo, resistência, contraindicações, falha do tratamento, indisponibilidade).

    • Consulte as diretrizes e a fonte de informações de medicamentos locais para obter mais informações sobre adequação, contraindicações e precauções.

Doença por complexo Mycobacterium avium (MAC) disseminado

Tratamento inicial

  • Todos os isolados devem ser testados quanto à suscetibilidade aos medicamentos, uma vez que as taxas de resistência aos medicamentos são altas.[225]

  • É imperativo que as pessoas que vivem com HIV com MAC disseminado recebam TAR supressiva, uma vez que o tratamento concomitante com TAR e medicamentos para o tratamento do MAC está associado a melhores desfechos e menores taxas de recidiva. Uma vez que o MAC disseminado pode causar comprometimento da absorção gastrointestinal, pode-se considerar o monitoramento dos níveis terapêuticos dos medicamentos.[226]

  • O tratamento deve incluir um macrolídeo (azitromicina ou claritromicina) associado a etambutol. A azitromicina pode ser substituída por claritromicina quando as interações medicamentosas e/ou a tolerância a medicamentos forem um problema. Alguns especialistas recomendam também a adição de rifabutina, considerando de maneira cuidadosa as possíveis interações medicamentosas, especialmente se o indivíduo não responder à TAR ou tiver doença grave.[1][227]

  • A adição de um aminoglicosídeo intravenoso (como a amicacina) deve ser considerada como parte do esquema inicial para os indivíduos com imunossupressão avançada (contagem de CD4 <50 células/microlitro), alta carga micobacteriana ou que não estiverem recebendo TAR supressiva. Os agentes adicionais que podem ser considerados em combinação com os acima mencionados, se ativos, incluem a estreptomicina e as fluoroquinolonas (levofloxacino ou moxifloxacino).[1][228]

  • Para os indivíduos que já estiverem em TAR, é importante o monitoramento rigoroso de qualquer interação medicamentosa entre a TAR e os medicamentos antimicobacterianos.

  • A TAR deve ser iniciada assim que possível após o diagnóstico de MAC disseminado e, de preferência, ao mesmo tempo, se o indivíduo ainda não estiver recebendo TAR.[1]

A profilaxia secundária vitalícia (terapia de manutenção crônica) é recomendada para indivíduos com infecção por MAC disseminado, a menos que ocorra reconstituição imune como resultado da TAR.[229] Os indivíduos que permanecerem assintomáticos depois de completarem mais de 12 meses de tratamento para MAC e que apresentarem aumento contínuo (>6 meses) das contagens de CD4 para mais de 100 células/microlitro após a TAR poderão descontinuar a profilaxia secundária. A terapia de manutenção crônica/profilaxia secundária pode ser reintroduzida se a contagem de CD4 diminuir para níveis consistentemente abaixo de 100 células/microlitro e um esquema de TAR totalmente supressor não for possível.[1]

Pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP)

O sulfametoxazol/trimetoprima é o tratamento de primeira escolha e deve ser administrado por via oral nos pacientes com doença leve que não apresentarem disfunção gastrointestinal; ele deve ser administrado por via intravenosa nos indivíduos com doença grave ou para aqueles incapazes de receber ou absorver medicamentos.[1][230]​​​ Os indivíduos que desenvolvem PPC enquanto recebem sulfametoxazol/trimetoprima para profilaxia são tratados, geralmente, de forma eficaz com doses padrão de sulfametoxazol/trimetoprima.

Para os indivíduos estáveis com doença leve a moderada (definida por uma gasometria arterial em ar ambiente com uma pO₂ ≥70 mmHg ou um gradiente alvéolo-arterial (A-a) ≤35 mmHg), o tratamento ambulatorial com sulfametoxazol/trimetoprima oral é altamente efetivo. Os tratamentos alternativos incluem dapsona associada a trimetoprima, primaquina associada a clindamicina e suspensão de atovaquona.[1]

A duração da terapia é de 21 dias.[30]

A doença moderada a grave é definida por uma pO² <70 mmHg ou por um gradiente alvéolo-arterial de O₂ >35 mmHg em ar ambiente. Para os indivíduos com comprometimento respiratório, devem ser fornecidos internação em unidade de terapia intensiva e suporte ventilatório, quando apropriados.[231]

A administração intravenosa de sulfametoxazol/trimetoprima é iniciada e, após melhora clínica, é realizada a mudança para terapia oral. Os indivíduos geralmente melhoram clinicamente em 4 a 8 dias.[232]​ Os esquemas alternativos poderão ser considerados se não houver melhora clínica após 4-5 dias, ou se o indivíduo for intolerante a sulfametoxazol/trimetoprima. Eles incluem pentamidina intravenosa ou clindamicina associada a primaquina. Embora tenha demonstrado ser efetiva, a pentamidina está associada a toxicidades com possível risco de vida, inclusive disfunção renal grave e prolongamento do intervalo QT.[233]

Corticosteroides adjuvantes devem ser administrados em todos os indivíduos com doença moderada a grave (ou seja, aqueles com pressão parcial de oxigênio <70 mmHg em ar ambiente ou gradiente de oxigênio A-a ≥35 mmHg). Se não for obtida uma gasometria arterial, pode-se usar uma saturação de oxigênio <92% em ar ambiente como marcador substituto para a doença moderada a grave.[1][234]​ Os corticosteroides deverão também ser considerados para os indivíduos cujos sintomas respiratórios se agravarem após o início do tratamento.

A TAR deve ser iniciada em indivíduos que ainda não estejam sendo tratados até 2 semanas após o diagnóstico de PPC sempre que possível.[1]

A profilaxia secundária vitalícia deve ser considerada para todos os indivíduos com história de PPC, a menos que ocorra reconstituição imune como resultado da TAR.[1][231][235]​ As opções de profilaxia secundária são baseadas nos esquemas usados para tratar a doença inicial. Estas incluem sulfametoxazol/trimetoprima, dapsona, dapsona associada à pirimetamina e ácido folínico, atovaquona e pentamidina aerossolizada.

Encefalite por Toxoplasma gondii

A terapia inicial deve consistir na combinação de pirimetamina associada a sulfadiazina e ácido folínico, todos administrados por via oral. O ácido folínico é usado para proteger contra as toxicidades hematológicas associadas à pirimetamina.[236]​ Embora este seja o esquema preferencial, o alto custo e a disponibilidade limitada tornaram-se uma grande barreira ao seu uso nos EUA. O sulfametoxazol/trimetoprima tornou-se uma alternativa, podendo ser administrado por via oral ou intravenosa.[237]​ Embora os dados de ensaios clínicos que respaldam o sulfametoxazol/trimetoprima não sejam tão robustos, vários ensaios têm demonstrado que ele tem eficácia e segurança comparáveis.[237][238]​​​ Para os indivíduos com história de alergia a sulfas, deve-se considerar a dessensibilização.[1]

Os outros esquemas alternativos incluem pirimetamina associada a ácido folínico e clindamicina ou atovaquona, atovaquona associada a sulfadiazina ou atovaquona isoladamente.[1] A melhora clínica e radiográfica deve ser esperada dentro de 10-21 dias após a terapia.[122]​ O tratamento deve ser continuado por, pelo menos, 6 semanas após a resolução dos sintomas.

Os corticosteroides adjuvantes não são recomendados rotineiramente, mas deverão ser considerados se houver sinais clínicos de aumento da pressão intracraniana ou evidências de efeito de massa devido a lesões focais ou edema.[1] Devem ser administrados anticonvulsivantes a indivíduos com encefalite por T gondii que tenham história de convulsões, mas não devem ser administrados como profiláticos em todos os indivíduos.[1]

Os indivíduos com encefalite por T gondii devem ser rotineiramente monitorados em relação a eventos adversos e à melhora clínica e radiológica. Alterações nos títulos de anticorpos não são úteis para monitorar as respostas à terapia.

Os indivíduos que apresentam deterioração clínica ou radiográfica durante a primeira semana apesar da terapia adequada, ou a ausência de melhora clínica dentro de 2 semanas, devem ser submetidos a uma biópsia cerebral. A troca para um esquema terapêutico alternativo deve ser considerada se houver evidências histopatológicas de encefalite por T gondii na biópsia cerebral.[1]

Os indivíduos que tiverem completado a terapia inicial devem receber terapia de supressão com profilaxia de manutenção. O esquema recomendado na profilaxia secundária é a pirimetamina associada a sulfadiazina e ácido folínico. Os esquemas alternativos incluem clindamicina associada a pirimetamina e ácido folínico, sulfametoxazol/trimetoprima, atovaquona associada a sulfadiazina ou atovaquona com ou sem pirimetamina e ácido folínico.[1] A terapia de manutenção crônica pode ser descontinuada em indivíduos que completaram com sucesso a terapia para encefalite toxoplásmica, permaneceram assintomáticos e apresentaram um aumento em suas contagens de CD4 para >200 células/microlitro após TAR sustentada por mais de 6 meses.[1] A profilaxia secundária deve ser retomada se a contagem de CD4 diminuir para um nível <200 células/microlitro.

Meningite criptocócica

O esquema preferencial recomendado pelas diretrizes dos EUA para a terapia de indução é de, pelo menos, 2 semanas de anfotericina B lipossomal intravenosa associada a flucitosina oral.[1] Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B são preferenciais à anfotericina B desoxicolato, quando disponíveis, porque são eficazes para criptococose e apresentam menor toxicidade.[1]​ A anfotericina B desoxicolato está associada a comprometimento renal, acidose tubular renal, hipocalemia, hipomagnesemia e anemia.[239]​ Entretanto, a anfotericina B desoxicolato pode ser usada como uma formulação alternativa se o risco de disfunção renal for baixo ou se o custo for proibitivo.

Os esquemas de indução alternativos recomendados pelas diretrizes dos EUA são 2 semanas de complexo lipídico de anfotericina B intravenoso associado a flucitosina oral, ou 1 semana de anfotericina B desoxicolato associada a flucitosina oral, seguida de 1 semana de fluconazol oral.[1]

A OMS recomenda um esquema de indução que consiste em uma alta dose única de anfotericina B lipossomal combinada, associada a 14 dias de flucitosina e fluconazol, principalmente em cenários com recursos limitados.[76] Um esquema alternativo recomendado pela OMS (quando a anfotericina B lipossomal não estiver disponível) é 1 semana de anfotericina B desoxicolato e flucitosina seguida por 1 semana de fluconazol.[76] A adição de flucitosina durante o tratamento agudo está associada a uma esterilização mais rápida do líquido cefalorraquidiano (LCR), menos recidivas e melhor sobrevida.[1][240][241]​​​​ A flucitosina é contraindicada em indivíduos com deficiência completa e conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase, por causa do risco de toxicidade com risco de vida.[242][243]

A função renal deve ser monitorada quando se administram ciclos >2 semanas de anfotericina B e flucitosina, com ajuste adequado da dosagem (monitorar a flucitosina sérica 2 horas após a dose tendo o paciente recebido pelo menos 3 a 5 doses, níveis ideais: 25-100 mg/mL). Caso não seja possível determinar os níveis de flucitosina, podem ser feitos hemogramas com frequência (isto é, pelo menos duas vezes por semana) para detectar citopenia. Hepatotoxicidade e toxicidades gastrointestinais também devem ser monitoradas em pacientes recebendo flucitosina.[1]

Após uma terapia de indução bem-sucedida, a terapia de consolidação com fluconazol pode ser iniciada e deve ser mantida por, pelo menos, 8 semanas e pelo menos até que a TAR tenha sido iniciada e as culturas do LCR tenham se esterilizado. O itraconazol é uma opção alternativa para pacientes que não toleram o fluconazol ou se o fluconazol não estiver disponível.[1][76]

Punções lombares diárias podem ser necessárias para os indivíduos com sintomas neurológicos contínuos e pressão intracraniana elevada (≥25 cm do LCR). Para os indivíduos que não respondem ou não toleram punções lombares diárias, deve-se considerar a colocação de uma derivação liquórica. Deve-se realizar a repetição da punção lombar depois de 2 primeiras semanas de tratamento, para garantir a eliminação total do organismo do LCR. Se as culturas do LCR permanecerem positivas depois de 2 semanas de tratamento, é provável que ocorram recidivas futuras e desfechos geralmente menos favoráveis.[1] Os indivíduos com culturas de LCR positivas, mas que tiverem melhorado clinicamente após 2 semanas de terapia de indução, devem receber uma dose mais alta de fluconazol para a terapia de consolidação, e repetir a punção lombar em 2 semanas.[1] De forma alternativa, indivíduos não hospitalizados podem receber flucitosina associada a fluconazol por mais 2 semanas antes de se iniciar a terapia de consolidação com um único medicamento.[1] A duração da terapia de consolidação deve ser de 8 semanas a partir do ponto em que as culturas do LCR estiverem negativas.[1][76]

A terapia de manutenção é feita com fluconazol.[1][76]​​​ O tratamento deve continuar por, pelo menos, 1 ano após o início da terapia antifúngica. O itraconazol é uma opção alternativa para pacientes que não toleram o fluconazol ou se o fluconazol não estiver disponível.[1]​ A terapia de manutenção pode ser descontinuada quando a contagem de CD4 for ≥100 células/microlitro durante, pelo menos, 3 meses, os níveis de RNA do HIV forem indetectáveis e os sintomas tiverem desaparecido.[1] A terapia de manutenção deve ser retomada se a contagem de CD4 diminuir para um nível <100 células/microlitro.[1][241]​​[244]​​​​[245][246]

O tempo ideal para iniciar a TAR em indivíduos com meningite criptocócica continua incerto.[1] O início da TAR é geralmente protelado por 4-6 semanas após o início da terapia antifúngica; no entanto, o momento exato deve ser individualizado, com base nas circunstâncias e na experiência local.[1][76]​​ Os indivíduos devem ser monitorados quanto à síndrome inflamatória da reconstituição imune. Deve-se ter cuidado ao utilizar medicamentos antifúngicos azólicos juntamente com medicamentos antirretrovirais, uma vez que existe um risco de interações medicamentosas significativas através do sistema enzimático CYP450.[1]

Doença do citomegalovírus (CMV)

A terapia inicial deve ser individualizada com base no nível de imunossupressão, na localização e gravidade da lesão, na adesão terapêutica ao tratamento e na associação de medicamentos.[1] Compostos de ganciclovir são os medicamentos de primeira escolha para a doença ou infecção por CMV.

Retinite por CMV

  • De preferência, um oftalmologista familiarizado com retinite por CMV deve participar do tratamento.[1]

  • A terapia sistêmica reduz a morbidade no olho contralateral; isso deve ser considerado ao se escolher a via de administração.

  • O ganciclovir intravenoso ou o valganciclovir oral, com ou sem ganciclovir ou foscarnete intravítreo, é a terapia inicial preferencial para indivíduos com lesões com risco imediato à visão.

  • Opções alternativas incluem o ganciclovir ou o foscarnete intravítreo combinado com o foscarnete ou o cidofovir intravenoso (com probenecida e terapia de hidratação com soro fisiológico antes e depois da terapia com cidofovir).

  • Para pequenas lesões periféricas, valganciclovir oral sozinho pode ser adequado.

  • A recidiva precoce é causada com maior frequência pela limitada penetração intraocular dos medicamentos de administração sistêmica.[247] Se os indivíduos apresentarem recidiva enquanto estiverem na terapia de manutenção, será recomendada a reintrodução do mesmo medicamento, seguido pelo reinício da terapia de manutenção. A alteração para um medicamento alternativo no momento da primeira recidiva deverá ser considerada se houver suspeita de resistência medicamentosa ou se efeitos colaterais ou toxicidades interferirem nos ciclos ideais do agente inicial.

Colite ou esofagite por CMV

  • Os agentes preferenciais incluem ganciclovir intravenoso com transição para valganciclovir oral se o paciente tolerar e absorver medicamentos por um total de 21-42 dias, ou até que os sinais e sintomas desapareçam. O valganciclovir oral é o tratamento de primeira linha se os sintomas não forem graves o suficiente para interferir com a absorção oral. O foscarnete é um agente alternativo para as pessoas com resistência ou intolerância ao ganciclovir.

Doença neurológica por CMV

  • O esquema de combinação de ganciclovir e foscarnete por via intravenosa é recomendado para estabilizar a doença e maximizar a resposta. A duração ideal é desconhecida.

CMV e SIRI

  • A TAR pode ser protelada em indivíduos com infecção por CMV devido ao risco de SIRI, especialmente em indivíduos com doença neurológica, mas o período deve ser individualizado. As diretrizes sugerem que a maioria dos especialistas não protelem a TAR por mais de 2 semanas após o início do tratamento para CMV.[1]

Candidíase mucocutânea

Candidíase orofaríngea

  • Fluconazol oral é considerado o medicamento de primeira escolha. Embora o itraconazol e o posaconazol sejam tão eficazes quanto o fluconazol, eles só devem ser usados como terapia de segunda linha.[248] O posaconazol é geralmente mais bem tolerado que o itraconazol. As outras opções incluem comprimidos bucais de miconazol, pastilhas orais de clotrimazol e suspensão oral de nistatina.

  • O voriconazol pode também ser utilizado nos casos refratários. Nos casos graves e refratários, uma equinocandina ou anfotericina B intravenosas podem ser consideradas, mas são raramente indicadas.[248][249]

  • Os episódios iniciais de candidíase orofaríngea devem ser tratados por 7-14 dias. O uso crônico ou prolongado de antifúngicos azólicos pode promover o desenvolvimento de resistência e hepatotoxicidade.

Candidíase esofágica

  • Para a candidíase esofágica, são necessários antifúngicos sistêmicos para um tratamento efetivo. O fluconazol oral ou intravenoso é considerado uma terapia de primeira linha. Para a doença refratária ao fluconazol, o itraconazol oral é considerado de segunda linha. Outros azóis são opções, assim como as equinocandinas e a anfotericina B.[1][248] Foi relatada uma taxa de recidiva mais alta de candidíase esofágica com as equinocandinas em comparação com o fluconazol.

Candidíase vulvovaginal

  • A candidíase vulvovaginal não complicada em mulheres que vivem com HIV geralmente responde ao fluconazol ou ao itraconazol orais de ação curta ou ao tratamento tópico com antifúngicos azólicos. Os episódios graves de vaginite requerem fluconazol oral (um ciclo mais longo) ou terapia antifúngica tópica por, pelo menos, 7 dias.[1]​ O ibrexafungerp (um antifúngico triterpenoide) é uma alternativa mais recente que pode ser usada para organismos resistentes a azóis ou para indivíduos que não toleram a terapia com azóis.[1]

  • Os episódios recorrentes de vaginite requerem fluconazol oral (um ciclo mais longo) ou terapia antifúngica tópica por, pelo menos, 7 dias.[1]​O oteseconazol (um antifúngico azólico tetrazol mais recente) e o ibrexafungerp são opções alternativas. Esses medicamentos são usados como parte de esquemas (potencialmente com fluconazol) que visam tratar o episódio agudo, além do tratamento para reduzir a incidência de episódios recorrentes.[1]

Coccidioidomicose

Todos os indivíduos imunocomprometidos com coccidioidomicose clinicamente ativa devem receber terapia antifúngica, pois apresentam aumento do risco de complicações. A recidiva é comum em todos os indivíduos com coccidioidomicose, independentemente do estado imunológico, e todos os indivíduos devem ser tratados por um infectologista experiente.

  • Para a coccidioidomicose pulmonar clinicamente leve a moderada (por exemplo, pneumonia coccidioide focal), o fluconazol ou o itraconazol orais são os agentes preferenciais tanto para indivíduos imunocompetentes quanto imunocomprometidos.[1][250]​ Os azóis alternativos incluem o isavuconazol, o voriconazol e o posaconazol, embora os dados sejam limitados.[1][251]

  • Para a coccidioidomicose pulmonar grave (por exemplo, infiltrados pulmonares difusos) ou para a coccidioidomicose extrapulmonar não meníngea e para pacientes com contagem de CD4 inferior a 50 células/microlitro, a anfotericina B desoxicolato intravenosa ou a anfotericina B lipossomal devem ser imediatamente administradas. A terapia pode ser trocada por um azol oral após a melhora clínica e deve ser mantida em longo prazo, independentemente da contagem de CD4.[1]

  • Para a coccidioidomicose meníngea, são preferidas altas doses de fluconazol intravenoso ou oral. Outros azóis, como o itraconazol, podem ser administrados como alternativas, embora haja menos dados e menos experiência clínica.[1][252] Para os casos refratários, pode ser necessária a administração de anfotericina B intratecal. Recomenda-se consultar um especialista experiente. A terapia intratecal deve ser administrada por um médico com muita experiência nesta técnica de administração.

Histoplasmose disseminada

A histoplasmose disseminada progressiva é definida como doença clínica que não melhora após 3 semanas de observação e é acompanhada por sinais e sintomas de envolvimento extrapulmonar. A histoplasmose disseminada progressiva apresenta uma taxa elevada de fatalidade sem terapia. O tratamento é o mesmo para indivíduos imunocompetentes e imunocomprometidos neste grupo.[1][203]

Doença leve a moderada

  • Para indivíduos com histoplasmose disseminada leve a moderada, o itraconazol oral é o tratamento de escolha por, pelo menos, 12 meses. O voriconazol e o posaconazol foram utilizados com sucesso no tratamento de indivíduos imunocomprometidos com histoplasmose, e esses medicamentos podem ser considerados como agentes alternativos para os indivíduos incapazes de tolerar o itraconazol.[1][203]

  • O fluconazol demonstra menor atividade contra o fungo e é menos eficaz que o itraconazol, e há relatos de resistência emergente entre pacientes recebendo terapia com fluconazol.[1][27]​ Portanto, o fluconazol é reservado para pacientes intolerantes ou refratários a outros azóis.

Doença grave

  • Para indivíduos com histoplasmose disseminada grave, a anfotericina B é o tratamento inicial preferencial. A anfotericina B lipossomal é a formulação preferencial em adultos, embora outras formulações possam ser usadas se a anfotericina B lipossomal não estiver disponível ou não for tolerada.[1][27][203]​​​ Em pessoas que vivem com HIV, a anfotericina B lipossomal foi associada a uma taxa de resposta elevada e menor mortalidade que a anfotericina B desoxicolato.[1][253][254]

  • A terapia de indução com anfotericina B deve ser seguida por tratamento com itraconazol (ou um antifúngico azólico alternativo) por, pelo menos, 12 meses.[1][203][253]

  • Os indivíduos podem ficar hipoxêmicos e precisar de suporte ventilatório.

Recomenda-se o monitoramento terapêutico com antifúngicos azólicos.[1][203]​ Em pacientes com doença disseminada, os níveis aleatórios de itraconazol devem ser medidos após 2 semanas e devem ser de 1-2 microgramas/mL.[1]​ Os níveis de vale alvo são de 1-5 microgramas/mL para voriconazol e >1 micrograma/mL para posaconazol após 5 dias de terapia.[1]​ É importante ressaltar que esses níveis são baseados em extrapolações de estudos de outras doenças fúngicas e os dados específicos sobre histoplasmose são geralmente limitados.

Uma radiografia torácica deve ser obtida em intervalos de 4 a 6 meses. O tratamento deve ser mantido por, pelo menos, 12 meses ou até a resolução completa na radiografia torácica, o que ocorrer por último.

Os níveis de antígeno anti-Histoplasma capsulatum na urina devem ser verificados mensalmente, para monitorar a resposta à terapia, e seguidos por 12 meses para detectar recidiva da doença. Até 10% a 15% dos indivíduos apresentam recidiva apesar de tratamento, o que é uma indicação para terapia de manutenção em longo prazo com itraconazol.[255][256]

Em pessoas vivendo com HIV, o itraconazol pode ser descontinuado com segurança após, pelo menos, 1 ano se estiverem recebendo TAR, a contagem de CD4 for >150 células/mL, os resultados da hemocultura forem negativos e os níveis de antígeno sérico e urinário do H capsulatum forem <2 ng/mL.[1][253][257]​[258]

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