Abordagem

O câncer de mama pode se manifestar como uma massa mamária firme e indolor, especialmente quando descoberto nos estádios iniciais. Os aspectos que corroboram o diagnóstico incluem:

  • Aumento do tamanho da massa (a doença fibrocística pode oscilar de tamanho com o ciclo menstrual, mas o câncer de mama aumenta progressivamente de tamanho independentemente do ciclo menstrual)

  • Descarga mamilar

  • Linfadenopatia axilar

  • Espessamento ou descoloração da pele (mais provavelmente associado ao câncer de mama localmente avançado ou inflamatório)[127][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Pele em casca de laranjaDo acervo da Dra. Amal Melhem-Bertrandt; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@3cde1d03

  • Retração, inversão ou descamação do mamilo (pode estar relacionada à doença de Paget da mama ou câncer de mama localmente avançado em associação com uma grande massa mamária com/sem envolvimento do mamilo ou da pele).[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Retração e assimetria do mamiloDo acervo da Dra. Amal Melhem-Bertrandt; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@39477d35

Não podemos esquecer que os cânceres de mama nem sempre apresentam uma nova massa mamária. Muitos cânceres de mama são diagnosticados com base em anormalidades mamográficas (como microcalcificações lineares ou pleomórficas), na ausência de uma massa palpável.[102]

O câncer de mama oculto é encontrado em, aproximadamente, 0.3% das mulheres diagnosticadas com linfadenopatia axilar.[128]

A história familiar deve ser colhida, com particular atenção a familiares consanguíneos com diagnóstico de câncer de mama, de ovário ou de pâncreas, ou câncer de próstata metastático, de alto risco ou de risco muito alto, para identificar pacientes com risco genético/hereditário elevado de câncer de mama.[18]​ A avaliação do risco genético, incluindo aconselhamento e testes genéticos, é recomendada para as pacientes com história familiar forte ou uma variante patogênica conhecida ou provável em um gene de suscetibilidade a câncer.[18][102]

Exame físico

A paciente deve primeiro ser examinada sentada para se verificar se há mudanças na cor, no contorno e na ondulação da pele ou se há assimetria. A axila também é avaliada relaxando-se e aduzindo-se o braço. Os grupos nodais supraclavicular e infraclavicular devem ser avaliados para se determinar a extensão da doença linfática.

A avaliação clínica do estado dos linfonodos costuma ser imprecisa; portanto, exames de imagem (por exemplo, ultrassonografia, ressonância nuclear magnética [RNM] da mama com contraste ou tomografia computadorizada [TC]) são necessários. Um estudo realizado pelo National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) encontrou evidência histológica de metástases linfáticas no exame patológico em 38% de um grupo de pacientes com câncer de mama cujo exame clínico tinha sido considerado negativo para linfonodos.[129] Por outro lado, nenhuma evidência de doença linfonodal foi encontrada posteriormente no exame patológico em 25% das pacientes diagnosticadas clinicamente com metástases linfáticas.[129]

A paciente é examinada em posição supina, com o braço levantado de modo que a mão fique atrás da cabeça e o tecido mamário se distribua na parede torácica, facilitando a palpação de toda a mama e das regiões linfáticas. O tecido e a parte sob o mamilo devem ser apalpados.

O exame físico das mamas e das cavidades linfáticas deve seguir um padrão metódico para evitar a omissão de alguma região.

Exames por imagem

As modalidades de imagem recomendadas incluem mamografia, ultrassonografia e RNM. O estadiamento sistêmico para mulheres com doença localmente avançada ou suspeita de doença metastática pode envolver TC, cintilografia óssea e tomografia por emissão de pósitrons (PET)-CT.

Mamografia

A mamografia diagnóstica bilateral deve ser usada como exame de imagem inicial para avaliar pacientes adultos sintomáticos com idade ≥30 anos, ou como acompanhamento para avaliar achados anormais na mamografia de rastreamento ou outros exames de imagem.[102][130][131]​​ A sensibilidade e a especificidade da mamografia convencional para o diagnóstico de lesões mamárias foram relatadas como 78.9% e 82.7%, respectivamente.[132]

A tomossíntese digital da mama (TMD) é uma técnica mamográfica tridimensional que pode ser usada para criar imagens reconstruídas de tecido mamário em lâmina delgada. A TMD diagnóstica pode oferecer melhor detecção e caracterização de lesões em comparação com a mamografia bidimensional convencional, especialmente em pacientes com tecido mamário denso.[130] Em um estudo, a TMD mostrou uma sensibilidade geral maior, em comparação com a mamografia convencional (88.2% vs. 78.3%, respectivamente), com especificidade semelhante.[133]​

A mamografia convencional diagnóstica ou a TMD diagnóstica podem ser usadas como opções alternativas ou em combinação.[131][134]​ As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam a mamografia diagnóstica com TMD.[102]​ A mamografia com contraste e ultrassonografia pode ser uma opção adicional para diagnóstico por imagem inicial.[102][134]​

A sensibilidade da mamografia convencional é menor em mulheres com mamas densas; portanto, TMD ou ultrassonografia ou RNM suplementares podem ser necessárias nessas mulheres.​​[102]​​[135]​​​[136]​​​​​

Ultrassonografia das mamas

A avaliação de uma nova massa em uma mulher com idade <30 anos geralmente deve começar com ultrassonografia (seguida por mamografia, se os resultados forem sugestivos de câncer de mama).[102]​ No entanto, se houver alta suspeita de neoplasia maligna (por exemplo, com base na história pessoal ou familiar, exame clínico da mama ou resultados da ultrassonografia), deve-se realizar uma mamografia primeiro.[102]​ Se houver baixa suspeita clínica, pode-se considerar a observação da massa por 1-2 ciclos menstruais, seguida de ultrassonografia ou mamografia, se os sintomas persistirem.[102]

Para as mulheres com ≥30 anos e sintomas palpáveis, e pacientes com outros sintomas suspeitos a qualquer idade, a ultrassonografia pode ser realizada adicionalmente à mamografia e/ou DBT diagnóstica.[102][131][134]​​​​​ A ultrassonografia da mama tem demonstrado ser útil como adjuvante à mamografia através da especificidade (diferenciando cistos de massas sólidas), avaliando massas mamárias ou axilares que não são suficientemente avaliadas pela mamografia, avaliando o envolvimento de linfonodos axilares e monitorando a resposta tumoral durante a quimioterapia neoadjuvante.[137][138][139][140]

A ultrassonografia tridimensional da mama tem sensibilidade de 92.3% e especificidade de 87.2% para diagnosticar o câncer de mama em mulheres com nódulos mamários ou lesão de massa.[141]

RNM da mama

A sensibilidade da RNM da mama é maior do que a da mamografia, mas a especificidade é limitada (a sensibilidade para o câncer de mama é de aproximadamente 88% a 91%; a especificidade é de aproximadamente 68%).[142]​ Apesar da maior sensibilidade, a RNM não diminuiu as taxas de reoperação quando adicionada à investigação de mulheres com câncer de mama primário submetidas a excisão local ampla.[143]​ A RNM da mama não é recomendada rotineiramente para avaliação diagnóstica devido ao risco de falsos positivos e ao potencial para tratamento excessivo.[144] A RNM da mama (sem e com contraste) pode, no entanto, ser útil para a avaliação e a tomada de decisão em certas circunstâncias:[102][117]​​​[144]

  • Avaliação de descarga, inversão ou retração mamilar suspeita, ou alterações suspeitas na pele da mama quando a ultrassonografia ou a mamografia não forem diagnósticas. A RNM pode facilitar o diagnóstico de câncer de mama inflamatório.

  • Avaliação de estadiamento (para definir a extensão do câncer ou a presença de câncer multifocal ou multicêntrico), se indicada, ou para rastrear câncer na mama contralateral no momento do diagnóstico.

  • Avaliação antes e depois da terapia sistêmica pré-operatória (para definir a extensão da doença, a resposta ao tratamento e o potencial para cirurgia conservadora da mama).

  • Identificação de tumores primários ocultos nas pacientes com linfonodos axilares clinicamente positivos; ou com doença de Paget (para definir a extensão da doença); ou com carcinoma lobular invasivo (não identificado adequadamente na mamografia, ultrassonografia ou exame físico).

Estadiamento sistêmico

O estadiamento sistêmico de rotina não é indicado para o câncer de mama em estádio inicial na ausência de sinais ou sintomas de metástase.[117] Em mulheres com sinais ou sintomas que sugerem doença metastática ou naquelas com doença localmente avançada (T3, N1-2, M0), deve-se considerar exames de imagem adicionais.[144] Consulte Câncer de mama metastático.

Os sintomas pulmonares devem ser investigados com uma TC torácica (com ou sem contraste). A cintilografia óssea com radionucleotídeo ou PET-CT com fluoreto de sódio deve ser realizada nas pacientes com dor óssea localizada ou fosfatase alcalina elevada. O exame de imagem abdominal e pélvico usando TC com contraste ou RNM com contraste é indicado para sintomas ou sinais abdominais ou pélvicos, fosfatase alcalina elevada ou teste da função hepática anormal.[117]

A PET-CT não é indicada para câncer de mama em estádio I, estádio II ou estádio III operável, devido a sua alta taxa de falso-negativo para pequenas lesões, baixa sensibilidade para detecção de metástases de linfonodos axilares e alta taxa de resultados falso-positivos. A PET-CT é mais útil na doença avançada e na histologia ductal invasiva quando as investigações de estadiamento padrão são ambíguas.[117][134][144]

Biópsia

Uma biópsia é necessária para o diagnóstico definitivo. Uma punção por agulha grossa (core biopsy) guiada por imagem geralmente é o método preferencial de diagnóstico, pois permite a diferenciação entre doença pré-invasiva e invasiva, tem menos probabilidade de estar associada à amostragem inadequada e permite avaliar o status para receptor.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Carcinoma de mama inflamatório mostrando invasão linfática dérmica pelas células tumoraisDo acervo do Dr. Massimo Cristofanilli; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@529cc9b8

A biópsia excisional pode ser indicada se a biópsia percutânea com agulha grossa não puder ser realizada; ou se os resultados forem indeterminados, ou se forem benignos e discordantes da imagem; ou quando são necessárias amostras maiores de tecidos. No entanto, está associada a cosmese desfavorável e é mais invasiva que a biópsia com agulha.[117]

A aspiração por agulha fina (AAF) é útil na obtenção de um diagnóstico rápido de neoplasia maligna mamária e pode ser o único teste necessário para o diagnóstico quando já existem planos para cirurgia imediata. A sensibilidade e a especificidade da AAF são 98% e 97%, respectivamente, quando o procedimento é realizado por médicos experientes.[145] No entanto, é provável que a precisão diagnóstica da AAF seja reduzida se realizada por médicos menos experientes.

Teste de receptor hormonal e do receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)

Caso seja feito o diagnóstico de câncer de mama invasivo, deve ser realizada a determinação do status para receptor estrogênico (RE), para receptor de progesterona (RP) e para receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) para auxiliar no tratamento e no prognóstico.[146][147]

O status para RE e RP é avaliado com o uso de coloração imuno-histoquímica. A American Society of Clinical Oncology (ASCO) e o College of American Pathologists recomendam que os ensaios para RE e RP deverão ser considerados positivos se houver pelo menos 1% do núcleo do tumor positivo na amostra da biópsia inicial.[146] Mulheres que são RC limítrofe são tratadas da mesma forma que as mulheres RC positivas.

As pacientes diagnosticadas com câncer de mama (estádio inicial ou doença metastática) devem ter pelo menos uma amostra tumoral testada para expressão do HER2. Um teste para HER2 inclui a testagem para expressão da proteína do HER2 (ensaio de coloração imuno-histoquímica) ou amplificação do gene HER2 por hibridização in situ.[147] Os escores da coloração imuno-histoquímica variam de 0 a 3+, conforme determinado pela intensidade da coloração e a porcentagem (>10%) de células tumorais positivas contíguas e homogêneas. O status para HER2 pode ser classificado da seguinte maneira, com base no escore de coloração imuno-histoquímica:[147]

  • Negativo para HER2: escore de coloração imuno-histoquímica 0 ou 1+

  • Ambíguo: escore de coloração imuno-histoquímica 2+ (requer teste do reflexo com ensaio de hibridização in situ)

  • Positivo para HER2: escore de coloração imuno-histoquímica 3+.

Os ensaios de hibridização in situ de sonda única medem o número médio de cópias de HER2 (sinais/célula); o ensaio de hibridização in situ de sonda dupla mede a razão HER2/CEP17.[147] A abordagem de sonda única não é preferencialmente recomendada; se usada, os casos com número médio de cópias HER2 ≥4.0 e <6.0 sinais/células devem basear os resultados finais na coloração imuno-histoquímica concomitante e se 2+ refletidos para a testagem de hibridização in situ com sonda dupla.[117]

Caso o patologista não observe nenhuma discordância histopatológica, o status para HER2 pode ser classificado da seguinte maneira, com base nos resultados concomitantes da coloração imuno-histoquímica e da hibridização in situ:[147]

  • Negativo para HER2:

    • Razão HER2/CEP17 <2.0 E número médio de cópias do HER2 <4.0 sinais/célula (não é necessário o resultado concomitante da coloração imuno-histoquímica)

    • Razão HER2/CEP17 ≥2.0 E número médio da cópia de HER2 <4.0 sinais/célula e escore da coloração imuno-histoquímica concomitante 0, 1+ ou 2+

    • Razão HER2/CEP17 <2.0 E número médio da cópia de HER2 ≥6.0 sinais/célula e escore da coloração imuno-histoquímica concomitante 0 ou 1+

    • Razão HER2/CEP17 <2.0 E número médio da cópia de HER2 ≥4.0 e <6.0 sinais/célula e escore de coloração imuno-histoquímica concomitante 0, 1+ ou 2+

  • Positivo para HER2:

    • Razão HER2/CEP17 ≥2.0 E número médio da cópia de HER2 <4.0 sinais/célula e escore da coloração imuno-histoquímica concomitante 3+

    • Razão HER2/CEP17 <2.0 E número médio da cópia de HER2 ≥6.0 sinais/célula e escore da coloração imuno-histoquímica concomitante 2+ ou 3+

    • Razão HER2/CEP17 <2.0 E número médio da cópia de HER2 ≥4.0 e <6.0 sinais/célula e escore de coloração imuno-histoquímica concomitante 3+

    • Razão HER2/CEP17 ≥2.0 E número médio da cópia de HER2 ≥4.0 sinais/célula (não é necessário o resultado concomitante da coloração imuno-histoquímica).

Teste genético

Realizado para detectar mutações das linhas germinativas associadas com o aumento do risco de câncer. Estima-se que de 5% a 10% dos cânceres de mama estejam relacionados a mutações genéticas hereditárias.[12][13][14]​ As mutações BRCA1 e BRCA2 são as mutações genéticas hereditárias mais comuns encontradas no câncer de mama.[14][15][16][41]

Os testes genéticos podem informar o prognóstico e auxiliar na terapia sistêmica e na tomada de decisão cirúrgica (por exemplo, tratamento adjuvante com olaparibe para câncer de mama HER2-negativo de alto risco; cirurgia para redução do risco).[18]

​Aconselhamento genético e testes para genes de suscetibilidade ao câncer de mama de alta penetrância são recomendados para certas pacientes no momento do diagnóstico, com base na história pessoal ou familiar, ancestralidade, diagnóstico em idade precoce ou elegibilidade para terapia com olaparibe.[18][117][148]

Todos os pacientes do sexo masculino com câncer de mama diagnosticado em qualquer idade devem fazer testes genéticos.[18][117][148]​

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam aconselhamento genético e testes para genes de suscetibilidade ao câncer de mama de alta penetrância (por exemplo, BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN, STK11 e TP53) no diagnóstico para as seguintes pacientes:[18][117]​​

  • Diagnosticadas com idade ≤50 anos

  • Com ascendência judaica asquenaze e diagnosticadas em qualquer idade

  • Homens diagnosticados em qualquer idade

  • Com câncer de mama triplo negativo, ou múltiplos cânceres de mama primários (síncronos ou metacrônicos), ou câncer de mama lobular (com história pessoal ou familiar de câncer gástrico difuso) diagnosticadas em qualquer idade

  • Candidatas a terapia adjuvante com olaparibe

  • Com familiar consanguíneo com uma variante provável ou patogênica em um gene de suscetibilidade ao câncer

  • Com uma história familiar forte, incluindo:

    • ≥1 familiar consanguíneo diagnosticado com câncer de mama com idade ≤50 anos, ou com câncer de mama masculino, câncer de ovário ou pâncreas, ou câncer de próstata (com metástase, ou grupo de alto ou muito alto risco) em qualquer idade; ou

    • ≥3 diagnósticos de câncer de mama e/ou próstata no mesmo lado da família (incluindo a paciente sendo avaliada).

A American Society of Clinical Oncology (ASCO) descobriu que a expansão dos critérios de idade do NCCN para incluir todas as mulheres ≤65 anos melhorou a sensibilidade dos critérios (para 98% para o BRCA1 ou BRCA2). A ASCO recomenda testes de linha germinativa para mutações BRCA1 e BRCA2 ao diagnóstico nas seguintes pacientes:[148]

  • Todas as pacientes com diagnóstico de câncer de mama com idade ≤65 anos

  • Pacientes selecionadas >65 anos diagnosticadas com câncer de mama, com base na história pessoal ou familiar, ancestralidade e elegibilidade para terapia com olaparibe.

As diretrizes da ASCO recomendam testes individualizados para genes de alta penetrância adicionais (por exemplo, CDH1, PALB2, PTEN, STK11 e TP53) com base na história pessoal ou familiar.[148]

Podem ser realizados testes genéticos para uma variante patogênica específica, se conhecida; o teste do perfil multigênico de linha germinativa é recomendado se a variante for desconhecida.[18]​ A seleção do perfil multigênico específico deve levar em consideração a história pessoal e familiar da paciente.[148]

Avaliação do risco de recidiva

Ensaios da expressão gênica podem ser usados para estabelecer prognósticos e para orientar as decisões sobre quimioterapia adjuvante.[149][150][151][152][153]

Oncotype DX® é o ensaio de primeira escolha para determinar se a adição de quimioterapia à terapia endócrina seria benéfica para pacientes com doença positiva para HR, negativa para HER2, negativas para linfonodos ou menopausadas com doença positiva para linfonodos (1-3 linfonodos positivos).[117][153]​[154]

O Oncotype DX® é um ensaio multigênico baseado na reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa que avalia a expressão de 21 genes nas lâminas do tumor envolvido em parafina da paciente.[155]​ Com base nessa expressão, um escore de recorrência baixo (≤10), intermediário (11-25) ou alto (26-100) pode ser calculado. O escore de recorrência pode ajudar a decidir se uma paciente com câncer de mama positivo para receptores hormonais, negativo para linfonodos ou positivo para 1-3 linfonodos se beneficiaria de quimioterapia adjuvante, ou se a terapia endócrina adjuvante isolada já seria suficiente.[149][156][157][158]​

As pacientes na pré-menopausa com 1-3 linfonodos positivos se beneficiam da quimioterapia independente do resultado do ensaio genômico. A utilidade clínica dos ensaios na doença positiva para linfonodos com ≥4 linfonodos é incerta.[153]

Outros ensaios, como Mammaprint®, Breast Cancer Index (BCI), Prosigna® e EndoPredict®, podem ser usados para fornecer informações prognósticas em mulheres menopausadas ou mulheres >50 anos de idade que não negativas para linfonodos. Mammaprint® ae EndoPredict® também podem ser usados para mulheres menopausadas ou mulheres >50 anos de idade com 1-3 linfonodos positivos. No entanto, a capacidade desses ensaios de predizer o benefício terapêutico é menos certo.[117][153]

Exames de sangue

Geralmente, o exame de sangue não é recomendado como parte do estadiamento e da investigação pré-operatória.

Um hemograma completo, um perfil metabólico abrangente, testes da função hepática e um teste de fosfatase alcalina devem ser considerados apenas se o paciente for candidato a terapia sistêmica pré-operatória ou adjuvante.[117] Pacientes com diagnóstico clínico/patológico de câncer de mama inflamatório sem metástase à distância devem realizar hemograma completo e contagem de plaquetas.[117]

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