Etiologia

A etiologia da maioria dos cânceres de mama invasivos é desconhecida, mas acredita-se que os seguintes fatores exerçam um papel.

Fatores genéticos

Estima-se que de 5% a 10% dos cânceres de mama estejam relacionados a mutações genéticas hereditárias.[13][14][15] As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são as mutações genéticas hereditárias mais comuns encontradas no câncer de mama.[15][16][17] O risco cumulativo estimado de câncer de mama ao longo da vida (até os 80 anos de idade) é de 72% e 69% para as portadoras das mutações BRCA1 e BRCA2, respectivamente.[17] No entanto, essas mutações afetam <0.1% da população geral, com penetrância variável.[18]

Mutações nos seguintes genes estão associadas ao câncer de mama: CHEK2, PALB2, ATM, BARD1, RAD51C, RAD51D, CDH1 (câncer gástrico difuso hereditário), NF1 (neurofibromatose do tipo 1), PTEN (síndrome de Cowden), STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers) e TP53 (síndrome de Li-Fraumeni).[19]

Fatores hormonais

Ensaios clínicos prospectivos demonstraram a correlação entre níveis maiores de hormônios sexuais endógenos e uma elevação significativa no risco de câncer de mama.[20][21]

As mulheres expostas a progestina e estrogênio exógenos (por exemplo, via terapia de reposição hormonal ou contracepção hormonal) têm um risco aumentado de câncer de mama.[22][23][24]

Fisiopatologia

As células malignas da mama resultam de uma cascata de eventos genéticos que envolvem a expressão não controlada de fatores de crescimento endógenos e vias de sinalização.[25] Entre eles estão a família de hormônios esteroides, especialmente os estrogênios, a família ErbB, a família myc, as vias de sinalização PI3K/AKT, NFkappaB, PDGFR, Src e o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF). A diversidade das vias associadas à patogênese do câncer de mama tem levado a inovações na terapia direcionada para essa doença. Além disso, a maioria das células malignas mantém sua expressão de receptores de hormônios esteroides e a dependência hormonal subsequente, permitindo o uso da manipulação hormonal como um mecanismo para tratar o câncer de mama.

Mutações das linhas germinativas que aumentam o risco de câncer de mama e outros tipos de câncer foram identificadas. Elas incluem mutações em genes de reparo de DNA de recombinação homóloga, como BRCA1, BRCA2 e PALB2, e em genes supressores de tumor, como o gene TP53 (associado à síndrome de Li-Fraumeni).[26][27][28][29]​​ O reconhecimento dessas mutações levou a novas estratégias de terapia medicamentosa direcionada.

Classificação

A classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) dos tumores de mama (5a edição)

A OMS classifica as neoplasias mamárias nas seguintes categorias:[2]

  • Tumores epiteliais:

    • Carcinoma microinvasivo.

  • Carcinoma de mama invasivo:

    • Carcinoma invasivo de nenhum tipo especial

    • Carcinoma lobular invasivo

    • Carcinoma tubular

    • Carcinoma cribriforme

    • Carcinoma mucinoso

    • Carcinoma com características medulares

    • Carcinoma com diferenciação apócrina

    • Carcinoma com diferenciação em anel de sinete

    • Carcinoma micropapilar invasivo

    • Carcinoma metaplásico de nenhum tipo especial

    • Tipos raros.

  • Tumores epiteliais-mioepiteliais:

    • Adenoma pleomórficos

    • Adenomioepitelioma

    • Carcinoma adenoide cístico.

  • Lesões precursoras:

    • Carcinoma ductal in situ

    • Neoplasia lobular

    • Hiperplasia lobular atípica.

  • Lesões proliferativas intraductais:

    • Hiperplasia ductal usual

    • Lesões celulares colunares (inclusive atipia epitelial plana)

    • Hiperplasia ductal atípica.

  • Lesões papilares:

    • Papiloma intraductal

    • Carcinoma papilar intraductal

    • Carcinoma papilar encapsulado

    • Carcinoma papilar sólido

  • Proliferações epiteliais benignas:

    • Adenose esclerosante

    • Adenose apócrina

    • Adenose microglandular

    • Cicatriz radial/lesão esclerosante complexa

    • Adenomas.

  • Tumores mesenquimais:

    • Fasciite nodular

    • Miofibroblastoma

    • Fibromatose do tipo desmoide

    • Tumor miofibroblástico inflamatório

    • Lesões vasculares benignas

    • Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa

    • Tumor de células granulares

    • Tumores benignos da bainha dos nervos periféricos

    • Lipoma

    • Lipossarcoma

    • Angiossarcoma

    • Rabdomiossarcoma

    • Osteossarcoma

    • Leiomioma

    • Leiomiossarcoma.

  • Tumor fibroepitelial:

    • Fibroadenoma

    • Tumor filoide

    • Hamartoma.

  • Tumores do mamilo:

    • Adenoma do mamilo

    • Tumor siringomatoso

    • Doença de Paget do mamilo.

  • Linfoma maligno:

    • Linfoma difuso de grandes células B

    • Linfoma de Burkitt

    • Linfoma de células T

    • Linfoma de células B de zona marginal extranodal do tipo MALT

    • Linfoma folicular.

  • Tumores metastáticos

  • Tumores de mama masculinos:

    • Ginecomastia

    • Carcinoma.

  • Padrões clínicos:

    • Carcinoma inflamatório

    • Carcinoma de mama bilateral.

Subtipos moleculares

O câncer de mama pode ser classificado em subtipos com base no perfil de expressão gênica.

O subtipo orienta a terapia e informa o prognóstico. Os subtipos são: luminal A, luminal B, receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)+, tipo normal de mama e tipo basal.

Mutações do BRCA1 estão associadas a tumores do tipo basal. Tumores do tipo basal e HER2+ estão associados a uma sobrevida livre de doença mais curta; tumores do tipo luminal A estão associados a uma sobrevida livre de doença mais longa.[3]

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