Abordagem

O tratamento para o câncer de mama invasivo primário é complexo e altamente individualizado e leva em consideração diferentes fatores, como idade, capacidade funcional, estádio da doença, tipo de tumor, biologia do tumor (por exemplo, status para receptor de hormônio [HR], status para HER2, perfil genético) e prognóstico (risco de recidiva).[124][142]​​[163][200][201][202][203]

Há diferenças na abordagem para pacientes com câncer de mama em estádio inicial (estádios I a IIB [T2 N1 M0]) e para pacientes com câncer de mama localmente avançado (estádios IIB [T3 N0 M0] a III, incluindo câncer de mama inflamatório).[124][142][200][202]

Os objetivos do tratamento são:

  • Melhorar a sobrevida

  • Reduzir o risco de recidiva, tanto local quanto distante

  • Manter a qualidade de vida em longo prazo

Alcançar esses objetivos exige uma abordagem de tratamento multimodal que pode incluir um ou mais dos seguintes:[124][142][200][202]

  • Ressecção cirúrgica do tumor primário (por exemplo, mastectomia total ou lumpectomia [cirurgia conservadora da mama])

  • Estadiamento cirúrgico dos linfonodos axilares (por exemplo, biópsia de linfonodo sentinela [BLS] ou dissecção dos linfonodos axilares [DLA])

  • Quimioterapia

  • Radioterapia

  • Terapia endócrina (para doença positiva para HR)

  • Terapia direcionada para HER2 (para doença positiva para HER2)

  • Inibidor de quinase (abemaciclibe ou ribociclibe) para doença HR-positiva e HER2-negativa

  • Inibidor de poli (adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP) (olaparibe) para câncer de mama negativo para HER2

  • Imunoterapia (pembrolizumabe, um anticorpo monoclonal bloqueador do receptor da proteína de morte celular programada 1 [PD-1]) para câncer de mama triplo negativo (isto é, negativo para HR e negativo para HER2).

As pacientes são mais bem tratadas por uma equipe multidisciplinar de especialistas em câncer de mama, composta de oncologistas, cirurgiões, rádio-oncologistas, radiologistas, patologistas e enfermeiros.[124][142]​​[200][202] As pacientes devem ser envolvidas na tomada de decisão e no plano de tratamento durante todo o ciclo do tratamento.

O aconselhamento genético é recomendado para mulheres com alto risco de câncer de mama hereditário. O impacto do tratamento para câncer de mama sobre a fertilidade deve ser discutido com mulheres em idade reprodutiva.[124][142]

Câncer de mama em estádio inicial (estádios I a IIB [T2 N1 M0])

Geralmente, o tratamento inicial para câncer de mama em estádio inicial é a cirurgia primária da mama (por exemplo, lumpectomia ou mastectomia total) com estadiamento cirúrgico do linfonodo axilar (por exemplo, BLS com ou sem DLA).[124][142]​​[202]

Os pacientes também podem receber tratamento sistêmico adjuvante (pós-operatório) (por exemplo, quimioterapia; terapia endócrina; terapia direcionada a HER2; inibidor de quinase para doença positiva para HR, negativa para HER2; inibidor de PARP para doença negativa para HER2; imunoterapia para doença triplo-negativa) após a cirurgia, dependendo do estágio da doença, idade, capacidade funcional/condição física e outros fatores prognósticos.[124][142]​​[202]​​[204][205][206][207][208][209]

Certos pacientes com câncer de mama em estágio inicial devem ser considerados para tratamento sistêmico neoadjuvante (pré-operatório), incluindo aqueles com:[124]

  • Doença triplo negativa ou doença positiva para HER2 com linfonodos positivos e/ou tumores grandes (isto é, >2 cm)

  • Tumor primário grande em relação ao tamanho da mama que desejam conservar a mama

  • Doença linfonodal clinicamente positiva com probabilidade de tornar-se clinicamente negativa com terapia sistêmica neoadjuvante

  • Atraso antes da cirurgia (por exemplo, para o teste genético ou para considerar opções de reconstrução).

O tratamento neoadjuvante também pode ser considerado para algumas pessoas com doença triplo negativa ou doença positiva para HER2 que apresentam linfonodos negativos e tumores >1 cm.[124]

A radioterapia é fortemente recomendada após a lumpectomia.[124][142]​​​[202][Evidência B] A radioterapia pode ser considerada após a mastectomia total em determinadas pacientes de alto risco.[124][142]​​[202][Evidência B] O tipo e a extensão da radioterapia são guiados por vários fatores (por exemplo, extensão do envolvimento linfonodal e margens de ressecção do tumor) e são individualizados para a paciente.

Os tratamentos sistêmicos e a radioterapia são as principais opções de tratamento para as pacientes que não são adequadas para cirurgia.[124][200]

Câncer de mama localmente avançado (estádios IIB [T3 N0 M0] a III)

Geralmente, o tratamento inicial para câncer de mama localmente avançado é a quimioterapia (pré-operatória) neoadjuvante (combinada com terapia neoadjuvante direcionada para HER2, para aquelas com doença positiva para HER2), seguida por mastectomia total com DLA (isto é, mastectomia radical modificada).[124][200][202]​ As pacientes com câncer de mama avançado local clinicamente negativo para linfonodos (por exemplo, T3 N0 M0) podem ser submetidas a BLS ao invés da DLA.[124]

A radioterapia é recomendada após a mastectomia, principalmente para pacientes com alto risco de recidiva.[124][200][202][Evidência B]

Algumas pacientes que respondem bem ao tratamento sistêmico neoadjuvante podem ser consideradas para lumpectomia associada à radioterapia de mama completa em vez de mastectomia.[124][200][202][Evidência A]

As pacientes com doença positiva para HR também devem receber terapia endócrina por um mínimo de 5 anos, a qual geralmente é administrada após a cirurgia.[124][200][202]​​ Para doença positiva para HER2, a terapia endócrina deve ser combinada com terapia direcionada para HER2 para completar 12 meses de terapia direcionada para HER2. Para pacientes com doença triplo-negativa que receberam pembrolizumabe neoadjuvante, a terapia adjuvante com pembrolizumabe deve ser mantida.[205]

O abemaciclibe ou o ribociclibe podem ser considerados em combinação com terapia endócrina para as pacientes com câncer de mama inicial HR-positivo e HER2-negativo com alto risco de recorrência.[124][209]​​​[210]​​​

Lumpectomia ou mastectomia total

As pacientes com câncer de mama em estádio inicial podem escolher entre a lumpectomia ou a mastectomia total.[211]

Geralmente, a lumpectomia seguida por radioterapia total da mama (ou irradiação parcial acelerada da mama/irradiação parcial da mama [IPAM/PAM], em algumas pacientes de baixo risco) é preferível à mastectomia para câncer de mama em estádio inicial, dependendo da localização do tumor, da extensão da doença e do tamanho da mama afetada. No entanto, existem contraindicações absolutas e relativas à lumpectomia que necessita de radioterapia.[124]

Entre as contraindicações absolutas estão:[124]

  • Gravidez (no entanto, caso a lumpectomia seja realizada no terceiro trimestre [ou no segundo trimestre seguida por quimioterapia adjuvante] isso pode permitir o adiamento da radioterapia até depois do parto)

  • Margens patológicas difusamente positivas

  • Homozigose (inativação bialélica) para mutação em ATM

  • Microcalcificações difusas suspeitas ou de aparência maligna

  • Doença disseminada que não pode ser incorporada por excisão local de uma única região ou segmento de tecido mamário que atinge margens negativas com resultado cosmético satisfatório.

As contraindicações relativas incluem:[124]

  • Radioterapia prévia na mama ou parede torácica (o conhecimento das doses e volumes prescritos é essencial)

  • Doença do tecido conjuntivo ativa envolvendo a pele (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia)

  • Margens patológicas positivas

  • Risco genético de câncer de mama conhecido ou suspeito.

Contraindicações à lumpectomia, como doença disseminada e microcalcificações difusas, podem ser avaliadas de maneira mais completa com o uso de ressonância nuclear magnética (RNM) da mama e biópsia guiada por RNM (necessária caso as lesões só possam ser observadas por RNM). As pacientes com microcalcificações difusas devem fazer biópsias adicionais para avaliar a extensão da doença. As pacientes com doença não limitada a um único quadrante ou que têm mamas maiores podem, em alguns casos, ser tratadas com lumpectomia.

Uma re-excisão é recomendada para as pacientes com margem positiva ("tinta no tumor"; 0 mm) após uma lumpectomia.[124][212][213]​​​​ A taxa de re-excisão para margens positivas após uma lumpectomia é de 14%.[214]​ O risco de recorrência local pode aumentar nas pacientes com margens estreitas.[215] ​Portanto, algumas diretrizes recomendam a consideração de cirurgia adicional se houver margens estreitas (por exemplo, >0 mm e <1 mm ou <2 mm), com as decisões individualizadas sobre tratamento adicional tomadas por meio de tomada de decisão compartilhada.[213][216]

Geralmente, a mastectomia total com DLA (após o tratamento sistêmico neoadjuvante) é recomendada para as pacientes com câncer de mama localmente avançado, principalmente para aquelas com câncer de mama inflamatório.[124][200] No entanto, alguns pacientes que respondem bem ao tratamento sistêmico neoadjuvante podem ser elegíveis para tumorectomia com amostragem de linfonodo sentinela seguida por radioterapia de toda a mama.

Gestação

Evidências sugerem que gestantes com câncer de mama em estádio inicial e localmente avançado podem ser tratadas com segurança com lumpectomia e quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante (por exemplo, antraciclinas ou agentes alquilantes) no segundo ou terceiro trimestre.[124][217][218][219][220] As terapias adjuvantes direcionadas ao HER2 e/ou endócrinas e a radioterapia são adiadas até depois do parto.

Reconstrução da mama

A reconstrução mamária deve ser discutida com todas as pacientes antes da cirurgia de mama. A reconstrução da mama pode ser realizada na cirurgia inicial ou pode ser protelada, mas o momento não deve interferir no tratamento cirúrgico adequado. O provável desfecho cosmético deve ser avaliado antes da cirurgia conservadora da mama; técnicas oncoplásicas podem ser consideradas para melhorar os resultados cosméticos, embora haja falta de evidências para desfechos oncológicos.[124][221][222]

A reconstrução mamária imediata após a mastectomia não está associada a aumento da incidência de recidiva local quando comparada à mastectomia somente, desde que a remoção cirúrgica do câncer de mama não seja protelada.[223] No entanto, a reconstrução mamária imediata é contraindicada em pacientes com câncer de mama inflamatório devido à necessidade de radioterapia pós-operatória rápida.[124]

A mastectomia preservadora de pele (com ou sem preservação do mamilo) pode melhorar a cosmese e é viável e eficaz em mulheres com câncer de mama em estádio inicial. Nenhuma diferença significativa nas taxas de recidiva local foi encontrada entre a mastectomia total e a mastectomia preservadora de pele, mas fatores como tamanho do tumor e alto grau histológico podem aumentar o risco de recidiva.[224][225][226] A mastectomia com preservação do mamilo só deve ser realizada se houver confirmação de que o mamilo está livre de tumor durante a cirurgia.

As mulheres com mutações BRCA1 ou BRCA2 na linha germinativa podem ser tratadas com terapia conservadora da mama.[227] As diretrizes recomendam discutir os riscos relativos e os benefícios da terapia conservadora da mama versus mastectomia redutora de risco contralateral ou ipsilateral terapêutica. A mastectomia preservadora de mamilo é apropriada. As considerações incluem a idade no momento do diagnóstico, que representa o preditor mais forte de câncer de mama contralateral no futuro, comorbidades e expectativa de vida da paciente, história familiar de câncer de mama, prognóstico geral do câncer de mama e outros cânceres e a capacidade da paciente de se submeter a uma RNM de rastreamento.[227]

Tabagismo, obesidade, mama de tamanho maior e diabetes podem aumentar as taxas de complicação associadas à reconstrução mamária (por exemplo, complicações na cura da lesão, falha do retalho); portanto, as pacientes devem ser bem informadas e avaliadas da maneira adequada.[228][229][230][231]

Geralmente, a reconstrução da mama é seguida de um enxerto de gordura autóloga, que é um procedimento eletivo em que a gordura retirada por lipossucção do abdome ou das coxas é injetada na mama reconstruída para melhorar a cosmese. O enxerto de gordura autóloga não está associado ao aumento do risco de recorrência locorregional.[232] Esse procedimento está associado ao risco de desenvolver necrose gordurosa.

Estadiamento cirúrgico dos linfonodos axilares

O envolvimento do linfonodo axilar é um fator prognóstico importante nas pacientes com câncer de mama. As pacientes devem ser submetidas a uma avaliação clínica completa da axila antes da cirurgia. Esta pode incluir exame clínico da região axilar, ultrassonografia, RNM da mama ou biópsia de linfonodos suspeitos guiada por US.

A BLS é um procedimento cirúrgico seguro e acurado para avaliar os linfonodos axilares no câncer de mama em estádio inicial.[233][234][235][236][237][238][239][240] Envolve a identificação, remoção e exame do(s) linfonodo(s) sentinela(s) (SLNs) para a presença de metástases. É menos invasiva que a DLA e causa menos complicações (por exemplo, linfedema).[233][235] Não se deve usar a BLS rotineiramente em mulheres com linfonodos clinicamente negativos com idade igual ou superior a 70 anos com câncer de mama invasivo em estádio inicial, negativo para HER2 e positivo para HR.[241]

Pacientes clinicamente negativas para linfonodos

Em pacientes com câncer de mama em estádio inicial com linfonodos clinicamente negativos ou que apresentam 1 ou 2 linfonodos suspeitos no exame de imagem, uma BLS deve ser realizada durante a cirurgia.[124][142]​​[242][243]​ A DLA não é recomendada se a BLS for negativa.[124][243]​ Na maioria dos casos, caso os linfonodos sentinelas não possam ser identificados, a dissecção axilar de níveis I e II é recomendada para o estadiamento.[124]

Pacientes com 1 ou 2 LSs positivos submetidas a lumpectomia podem evitar a DLA se a radioterapia de mamam total estiver planejada após a cirurgia.[243][244][245][246]

Para pacientes com 1 ou 2 LSs positivos submetidas a mastectomia, a radioterapia adjuvante que inclui a axila não dissecada com risco (com ou sem irradiação de linfonodos regionais [ILR]) pode ser considerada como uma alternativa à DLA.[124][247][248]

A BLS pode ser considerada nas pacientes com câncer de mama localmente avançado clinicamente negativo para linfonodos (por exemplo, T3 N0 M0).[124]

Pacientes clinicamente positivas para linfonodos

Em pacientes com câncer de mama em estádio inicial com linfonodos clinicamente suspeitos (palpáveis) ou com 3 ou mais linfonodos suspeitos no exame de imagem, uma biópsia (aspiração com agulha fina [AAF] ou biópsia percutânea com agulha grossa) dos linfonodos axilares deve ser realizada para confirmar o envolvimento linfonodal.[124] Caso a biópsia seja positiva, recomenda-se realizar DLA.[124] Caso a biópsia seja negativa, a BLS é recomendada para determinar se a cirurgia axilar é necessária.[124]

A DLA geralmente é recomendada para pacientes com câncer de mama localmente local clinicamente positivo para linfonodos e com câncer de mama inflamatório.[243][249][250][251]​ A terapia sistêmica neoadjuvante demonstrou reduzir o estádio de pacientes com linfonodos axilares clinicamente positivos e deve ser considerada em casos com necessidade de dissecção axilar extensa.[252][253][254]

Estadiamento axilar após a quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama positivo para linfonodos

Envolve cirurgia do linfonodo sentinela, DLA e/ou radiação axilar. Isso depende da extensão do envolvimento ganglionar antes da terapia neoadjuvante.

Pacientes com doença N2 ou N3 no momento do diagnóstico devem ser tratadas com DLA, independente da resposta à terapia, seguida de radiação linfonodal. Em uma metanálise, a dissecção axilar direcionada (BLS associada à excisão de um linfonodo positivo marcado por terapia neoadjuvante) pareceu ser mais precisa para o estadiamento axilar após a terapia neoadjuvante que qualquer uma dessas intervenções isolada.[255] Pacientes altamente selecionadas, que se tornam clinicamente negativas para linfonodos após a terapia sistêmica pré-operatória, podem ser consideradas para BLS. A adição de disseção axilar direcionada pode reduzir a taxa de resultados falso-negativos, em comparação com a BLS isolada.[124]

Estadiamento axilar durante a gestação

O uso da BLS durante a gestação é controverso, devido à possível toxicidade fetal associada aos traçadores radioativos e à possível anafilaxia (e danos ao feto) associada ao corante azul.[256]

O uso de traçadores radioativos (por exemplo, coloide de enxofre com tecnécio 99) é considerado seguro, mas o uso do azul isosulfan e do azul de metileno não é recomendado.[124][257][258]

Terapia sistêmica neoadjuvante (pré-operatória)

Pacientes com câncer de mama localmente avançado, inoperável ou inflamatório são tratadas inicialmente com terapia sistêmica neoadjuvante.

Certos pacientes com câncer de mama em estágio inicial devem ser considerados para tratamento sistêmico neoadjuvante (pré-operatório), incluindo aqueles com:[124]

  • Doença triplo negativa ou doença positiva para HER2 com linfonodos positivos e/ou tumores grandes (isto é, >2 cm)

  • Tumor primário grande em relação ao tamanho da mama que desejam conservar a mama

  • Doença linfonodal clinicamente positiva com probabilidade de tornar-se clinicamente negativa com terapia sistêmica neoadjuvante

  • Atraso antes da cirurgia (por exemplo, para o teste genético ou para considerar opções de reconstrução).

O tratamento neoadjuvante também pode ser considerado para doença triplo negativa ou doença positiva para HER2 com linfonodos negativos e tumores >1 cm.

Quimioterapia neoadjuvante

Amplamente utilizada para reduzir o tamanho de tumores grandes e/ou inoperáveis, para torná-los operáveis ou permitir tumorectomia, para diminuir a necessidade de DLA e para tratar o câncer de mama inflamatório.[124][200][259][260][261]​​​ A histologia, o grau, o estádio e a expressão de estrogênio, progesterona e HER2 do tumor devem ser usados para orientar as decisões clínicas quanto ao uso de quimioterapia neoadjuvante.[261]

Foi relatado que a quimioterapia neoadjuvante tem taxas similares de recidiva à distância e sobrevida global comparada à quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de mama em estádio inicial, mas está associada a taxas mais altas de recidiva local.[262][263][264]​​ No entanto, o desenvolvimento de tratamentos e exames de imagem e o estadiamento preciso antes da terapia provavelmente reduzem o risco de recorrência local.[124] Foram relatadas taxas mais altas de sobrevida livre de recidiva e lumpectomia bem-sucedida com a quimioterapia neoadjuvante, comparada à quimioterapia adjuvante em pacientes com resposta patológica completa (isto é, sem câncer invasivo na mama e nos linfonodos axilares).[265][266]​​​ Esses efeitos são mais dramáticos na doença triplo negativa e na doença positiva para HER2.[262][267][268][269][270]

A resposta do tumor deve ser avaliada rotineiramente por exame clínico e de imagem (por exemplo, mamografia, ultrassonografia e/ou RNM) durante a terapia neoadjuvante.​[147]​​ Se houver ausência de resposta ou progressão for observada, um esquema neoadjuvante alternativo e/ou radiação pré-operatória pode ser considerado. Se houver progressão e o câncer de mama for operável, a paciente deve ser encaminhada para cirurgia imediatamente.[124]

Esquemas de quimioterapia

Geralmente incluem uma antraciclina e um taxano, com duração da terapia de, aproximadamente, 4.5 a 5 meses. Na maioria dos casos, assumindo resposta clínica à quimioterapia e tolerabilidade aceitável, os pacientes receberão toda a quimioterapia no cenário neoadjuvante.

Os esquemas recomendados incluem:[124]

  • Docetaxel associado a ciclofosfamida (TC)

  • Doxorrubicina associada a ciclofosfamida (AC) seguida ou precedida de paclitaxel

Outros esquemas que podem ser considerados incluem:

  • Doxorrubicina associada a ciclofosfamida (AC)

  • Doxorrubicina associada a ciclofosfamida (AC) seguida de docetaxel ou paclitaxel

  • Epirrubicina associada a ciclofosfamida (EC)

  • Ciclofosfamida associada a metotrexato e fluoruracila (CMF)

  • Docetaxel associado a doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC)

  • Docetaxel associado a carboplatina (em pacientes positivas para HER2, combinado com trastuzumabe com ou sem pertuzumabe).

Para pacientes selecionadas com doença triplo negativa, paclitaxel associado a carboplatina ou docetaxel associado a carboplatina pode ser considerado no pré-operatório. No entanto, agentes à base de platina não são recomendados como terapia adjuvante ou rotineiramente recomendados como terapia neoadjuvante para câncer de mama triplo negativo.[124]

Os esquemas à base de antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina) com um taxano (por exemplo, docetaxel, paclitaxel), administrados concomitantemente ou sequencialmente, demonstraram reduzir o risco de recidiva e melhorar a sobrevida livre de doença e a sobrevida global, comparados aos esquemas à base de antraciclinas sem um taxano, e comparados com esquemas não baseados em antraciclinas.[271][272][273][274][275][276][277][278][279][280][281][282] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​ No entanto, as antraciclinas incorrem no risco de cardiotoxicidade, que deve ser avaliado em relação ao benefício. O momento ideal de se administrar um taxano com um esquema baseado em antraciclina (isto é, de maneira concomitante ou sequencial) não está claro, mas o risco de toxicidade é menor se administrado de maneira sequencial.​[277][278][283][284][285]​​​​ A quimioterapia sequencial de AC associado a paclitaxel pode aumentar a incidência de amenorreia, a qual demonstrou melhorar os desfechos para as mulheres na pré-menopausa com doença positiva para HR.[284]

Os esquemas de quimioterapia densos em doses demonstraram reduzir o risco de recorrência no câncer de mama em estádio inicial com linfonodo positivo, com uma sobrevida livre de doença a 4 anos de 82% para os esquemas densos em dose e 75% para outros.[286]

Os esquemas não baseados em antraciclina (por exemplo, TC e CMF) são menos preferenciais, mas podem oferecer algumas vantagens sobre os esquemas baseados em antraciclina (por exemplo, menor risco de toxicidade, citopenias e leucemia).[287][288][289]​​​ Foi relatada uma melhora nas sobrevidas global e livre de doença com 4 ciclos de TC, em comparação com AC (sem um taxano) no cenário adjuvante.[288][289][290]​​​ No entanto, esses esquemas curtos de dois medicamentos (4 ciclos) são considerados menos efetivos que o esquema sequencial de AC associado a paclitaxel ou o esquema concomitante de três medicamentos, TAC. O CMF pode ser usado concomitantemente com a radioterapia.[124][291]

Terapia neoadjuvante direcionada ao HER2

A terapia neoadjuvante para pacientes com câncer de mama positivo para HER2 deve incluir trastuzumabe e também pode incluir pertuzumabe (bloqueio duplo do HER2), combinada com quimioterapia neoadjuvante.[124][167][292]

Os esquemas recomendados incluem: docetaxel associado a carboplatina associado a trastuzumabe associado a pertuzumabe (TCHP); ou docetaxel associado a carboplatina associado a trastuzumabe (TCH).[124]

Os outros esquemas que podem ser considerados incluem: docetaxel associado a ciclofosfamida e trastuzumabe; doxorrubicina associado a ciclofosfamida (AC), seguidos por docetaxel ou paclitaxel associado a trastuzumabe, com ou sem pertuzumabe; ou paclitaxel associado a trastuzumabe e pertuzumabe.[124]

Caso um esquema de quimioterapia baseado em antraciclina (por exemplo, AC associado a paclitaxel) esteja sendo usado, o trastuzumabe (com ou sem pertuzumabe) deve ser administrado após a antraciclina (por exemplo, junto com um taxano se o AC associado a paclitaxel for usado) para evitar aumentar o risco de cardiotoxicidade.[124]

Os taxanos alternativos (por exemplo, paclitaxel, nanopartícula de paclitaxel ligada a albumina) podem ser substituídos, se necessário (por exemplo, se o paciente apresentar reação de hipersensibilidade).[124]

O trastuzumabe combinado com quimioterapia neoadjuvante demonstrou melhorar a sobrevida livre de eventos (razão de riscos [RR] 0.59, IC de 95% 0.38 a 0.90) e a taxa de resposta comparada com a quimioterapia neoadjuvante isolada nas pacientes com câncer de mama localmente avançado positivo para HER2.[292]

O bloqueio duplo do HER2 combinado com a quimioterapia neoadjuvante melhora as taxas de resposta comparado com: bloqueio único do HER2 (com trastuzumabe) combinado com quimioterapia neoadjuvante; e trastuzumabe-entansina (um anticorpo monoclonal contra HER2 e inibidor de microtúbulos conjugado) associado a pertuzumabe sem quimioterapia neoadjuvante.[293][294][295][296][297][298][299][300][301]​​​ O risco de efeitos adversos cardiovasculares (por exemplo, disfunção sistólica ventricular esquerda sintomática) não parece ser maior com bloqueio duplo do HER2, comparado com o trastuzumabe isoladamente (isto é, bloqueio único do HER2), mesmo quando usado com um esquema de quimioterapia baseado em antraciclina.[294][296][297]

Resultados de um estudo de fase 3 sugerem que o bloqueio duplo do HER2 pode evitar o uso de antraciclina no cenário neoadjuvante.[302] A resposta patológica completa foi similar para pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante com ou sem antraciclinas na presença de bloqueio duplo do HER2, mas o uso de antraciclinas foi associado ao aumento do risco de neutropenia febril.[302] Essa abordagem requer investigações adicionais.

Uma formulação de dose fixa de trastuzumabe para uso subcutâneo (trastuzumabe/hialuronidase) não é inferior a trastuzumabe intravenoso e foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para uso no câncer de mama com superexpressão de HER2.[303] A FDA também aprovou uma combinação subcutânea de dose fixa de trastuzumabe/pertuzumabe/hialuronidase.

Após uma resposta patológica completa, o trastuzumabe e o pertuzumabe devem ser continuados no cenário adjuvante para completar 1 ano de tratamento.[292][295][304][305]​​​ Para pacientes com doença residual após o bloqueio duplo do HER2 neoadjuvante, o trastuzumabe-entansina pode ser usado para tratamento adjuvante.[306]

Terapia endócrina neoadjuvante

A terapia endócrina neoadjuvante isolada pode ser considerada para as mulheres no pós-menopausa com doença positiva para HR, negativa para HER2. Ela pode ser particularmente útil se a quimioterapia não for adequada (por exemplo, devido a idade e/ou comorbidades) ou nas mulheres com doença de baixo risco.[124][202][261][307][308][Evidência C]​​​ Nessas pacientes, o uso de inibidores da aromatase (por exemplo, exemestano, letrozol ou anastrozol) é preferível ao tamoxifeno.[261][308]​​​ Relatou-se que a taxa de resposta e a taxa de conservação da mama são maiores com os inibidores da aromatase, comparados ao tamoxifeno no cenário neoadjuvante.[308]

Pembrolizumabe neoadjuvante

O pembrolizumabe pode ser considerado para as pacientes com câncer de mama triplo negativo de estádio inicial T1cN1-2 ou T2-4N0 (estádio II ou III), em combinação com quimioterapia neoadjuvante, seguida por pembrolizumabe adjuvante após a cirurgia.[204]​ Entre as pacientes com câncer de mama triplo negativo inicial, a porcentagem com resposta patológica completa foi significativamente maior entre aquelas que receberam o pembrolizumabe associado a quimioterapia neoadjuvante do que entre aquelas que receberam placebo associado a quimioterapia neoadjuvante.[205]

Quimioterapia adjuvante

Pacientes com câncer de mama em estádio inicial com tumores >1.0 cm e que, provavelmente, se beneficiariam da quimioterapia costumam ser tratadas com quimioterapia adjuvante para reduzir o risco de recorrência.[124]

A quimioterapia adjuvante pode ser considerada para as pacientes com tumores >0.5 cm a 1.0 cm no maior diâmetro se o tumor for triplo negativo ou positivo para HER2.[124] Geralmente, a quimioterapia adjuvante não é recomendada para pessoas com tumores ≤0.5 cm, embora possa ser considerada para aquelas com doença positiva para HER2.[124]

Os esquemas de quimioterapia usados no cenário adjuvante são os mesmos daqueles usados no cenário neoadjuvante, e as mesmas considerações se aplicam em relação ao sequenciamento e à toxicidade.[124][142]​​[283][286][287]​​[310][311][312]

Estudos indicam que algumas pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivas para HR/negativas para HER2 obtêm um benefício consideravelmente menor com a quimioterapia adjuvante (supondo a terapia endócrina padrão) que aquelas negativas para HR ou positivas para HER2.[313] Portanto, as pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivas para HR/negativas para HER2 que forem patologicamente negativas para linfonodos ou algumas que tiverem 1-3 linfonodos positivos devem passar por uma avaliação de risco adicional com um ensaio de expressão gênica para ajudar a orientar as decisões sobre o uso de quimioterapia adjuvante. O ensaio de 21 genes Oncotype Dx® é preferível porque é validado para predizer o benefício da quimioterapia. Outros ensaios (por exemplo, Breast Cancer Index, MammaPrint®, Prosigna®, EndoPredict®) podem ser considerados para ajudar a avaliar o risco de recorrência.[124][159][160][161][162][163][164][165][314]​ Vários ensaios clínicos (MINDACT, TAILORx e Plan B) identificaram grupos de pacientes que podem evitar a quimioterapia adjuvante com segurança.[166][315][316][317]

A capecitabina adjuvante pode ser usada nas pacientes com câncer de mama triplo negativo, com doença residual após a terapia neoadjuvante com taxanos, agentes alquilantes ou antraciclinas. A capecitabina também pode ser usada como terapia de manutenção após a quimioterapia adjuvante para a doença triplo negativa.[124][318]

Análises retrospectivas sugerem que a quimioterapia com docetaxel está associada a uma sobrevida livre de doença e sobrevida global desfavoráveis em pacientes obesas e com sobrepeso, comparadas com pacientes magras. Isso pode refletir o maior volume de distribuição de medicamentos lipofílicos em pacientes obesas e com sobrepeso. Não houve diferença entre a sobrevida livre de doença e a sobrevida global em pacientes magras, com sobrepeso e obesas do grupo de quimioterapia sem docetaxel.[319]

A quimioterapia com doses intensas, em que os medicamentos são administrados em intervalos mais curtos ou de maneira sequencial na dose total (vem vez de concomitantemente em doses mais baixas), reduz o risco de recorrência de câncer de mama em 10 anos, a mortalidade por câncer de mama e a mortalidade por todas as causas.[320]

Existem disparidades raciais na administração de quimioterapia para câncer de mama em estádio inicial. Uma revisão sistemática e uma metanálise relataram atrasos clinicamente relevantes no início da quimioterapia adjuvante em pacientes negras com câncer de mama, comparadas com pacientes brancas.[321]

Terapia adjuvante direcionada para HER2

O trastuzumabe adjuvante (combinado com quimioterapia adjuvante) é recomendado para pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivo para HER2 que sejam negativas para linfonodos com tumores >1 cm a ≤2 cm.[124][201][322][323][324][325]

O trastuzumabe adjuvante (combinado com quimioterapia adjuvante) pode ser considerado para pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivo para HER2 que sejam negativas para linfonodos com tumores ≤1 cm.[201]

O sequenciamento e o momento da terapia adjuvante direcionada para HER2 em conjunto com a quimioterapia no cenário adjuvante segue os mesmos princípios do cenário neoadjuvante. Caso um esquema de quimioterapia baseado em antraciclina (por exemplo, AC associado a paclitaxel) esteja sendo usado, o trastuzumabe deve ser administrado após a antraciclina (por exemplo, junto com um taxano se AC associado a paclitaxel for usado) para evitar aumentar o risco de cardiotoxicidade.​​ O trastuzumabe pode ser administrado junto com os esquemas de quimioterapia não baseados em antraciclinas (por exemplo, docetaxel associado a carboplatina).[201][322][323]

As taxas de sobrevida livre de doença e sobrevida global são similares quando trastuzumabe é acrescentado a um esquema baseado em antraciclina ou não, mas o risco de cardiotoxicidade e leucemia é menor quando acrescentado a um esquema não baseado em antraciclina.[322][324]​​ O trastuzumabe administrado concomitantemente com um taxano (por exemplo, paclitaxel, docetaxel) parece ser seguro e é mais eficaz que quando administrado sequencialmente.[323]

Pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivo para HER2 de alto risco (por exemplo, positivo para linfonodos e/ou tumores >2 cm) podem ser consideradas para bloqueio duplo do HER2 com trastuzumabe e pertuzumabe (combinado com quimioterapia adjuvante). Ficou comprovado que o bloqueio duplo do HER2 melhora a taxa de resposta e a taxa de sobrevida livre de doença com toxicidade adicional mínima, comparado a trastuzumabe isolado.[293][301][326]

Pacientes de alto risco podem ser consideradas para terapia direcionada ao HER2 estendida com neratinibe por 1 ano após o início da terapia adjuvante direcionada ao HER2 baseada em trastuzumabe.[327][328]​​ Foi demonstrado que o neratinibe reduz consideravelmente a recidiva (taxa de sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos de 90.2% versus 87.7% para o placebo), mas está associado a aumento do risco de diarreia.[328]

As pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivas para HER2 e de baixo risco (por exemplo, negativo para linfonodos e tumores pequenos com <3 cm) podem ser consideradas para terapia adjuvante com trastuzumabe associado a paclitaxel (isto é, sem antraciclina), principalmente se a tolerabilidade à quimioterapia representar uma preocupação em decorrência da idade e/ou comorbidades.[201][329][330][331]​​ Foi relatada uma taxa de sobrevida livre de doença em 7 anos de 93% com essa abordagem.[331]

A terapia direcionada ao HER2 deve ser mantida por 1 ano. Isso oferece benefícios otimizados no longo prazo, em comparação com a continuação do tratamento por um período mais curto (≤6 meses) ou mais longo (2 anos).[201][304][305][332][333][334][335][336][337]

Biossimilares de trastuzumabe foram aprovados para o tratamento do câncer de mama; eles oferecem eficácia similar, perfil de segurança similar e imunogenicidade equivalente ao produto original, sem o custo adicional.[338]

Uma formulação de dose fixa de trastuzumabe para uso subcutâneo (trastuzumabe/hialuronidase) não é inferior a trastuzumabe intravenoso e foi aprovada pela FDA para uso no câncer de mama com superexpressão de HER2.[303] A FDA também aprovou uma combinação subcutânea de dose fixa de trastuzumabe/pertuzumabe/hialuronidase.

Terapia adjuvante direcionada ao HER2 para doença residual

Trastuzumabe-entansina é um conjugado anticorpo-medicamento de trastuzumabe e um inibidor citotóxico microtubular. Pode ser usado para o tratamento adjuvante de pacientes positivas para HER2 com câncer de mama em estádio inicial que tenham doença residual invasiva no momento da cirurgia, após o tratamento neoadjuvante baseado em trastuzumabe.[306][339]​​ O trastuzumabe-entansina reduziu o risco de recorrência ou morte em aproximadamente 50%, comparado com o trastuzumabe isolado nessas pacientes.[306] Relatos de fadiga, trombocitopenia e neuropatia periférica foram maiores com trastuzumabe-entansina.[306]

Terapia adjuvante para doença positiva para HR

A terapia endócrina é recomendada para a maioria das pacientes com câncer de mama positivo para HR (por exemplo, pacientes positivas para linfonodos ou negativas para linfonodos com tumores >0.5 cm), e geralmente é administrada no cenário adjuvante (ou seja, após a cirurgia e a quimioterapia, se aplicada).[124][142]​​[200][202]

A terapia endócrina adjuvante pode ser considerada para pacientes negativas para linfonodos com tumores ≤0.5 cm (ou seja, baixo risco), com base em uma discussão com a paciente sobre os riscos e benefícios.[124]

O tipo de terapia endócrina usada no cenário adjuvante é determinado pelo estado menopáusico no diagnóstico.

Terapia endócrina adjuvante para mulheres na pré-menopausa com doença positiva para HR

Geralmente, as mulheres na pré-menopausa com doença positiva para HR são tratadas com tamoxifeno adjuvante (após a cirurgia e a quimioterapia, se administrada).[340][341]​​​ Para determinadas pacientes com alto risco de recorrência (por exemplo, mulheres jovens com tumor de alto grau e linfonodos positivos), o tamoxifeno ou um inibidor da aromatase pode ser administrado em combinação com a supressão ovariana (por exemplo, gosserrelina) ou ablação por ooforectomia cirúrgica.[124][142]​​[342]

Foi comprovado que a combinação de terapia endócrina adjuvante com supressão ou ablação ovariana melhora as taxas de sobrevida livre de doença e reduz a mortalidade em mulheres na pré-menopausa com doença positiva para HR.[343][344][345][346]​​​​ A decisão de usar a supressão ou ablação ovariana deve levar em consideração o tumor e as características da paciente, além dos efeitos adversos esperados, e basear-se em uma discussão dos riscos e benefícios do tratamento.[347]

A terapia endócrina é mantida por pelo menos 5 anos. Após 5 anos de tratamento com tamoxifeno, algumas pacientes de alto risco podem considerar a continuação do tratamento com tamoxifeno por mais 5 anos, trocar para um inibidor da aromatase por 5 anos (se menopausada) ou interromper o tratamento endócrino (se estiver na pré-menopausa).[348][349]​​​ A toxicidade (incluindo a taxa de câncer de endométrio) pode ser maior com a extensão do tratamento com tamoxifeno.[350]​ Aquelas que tomam um inibidor da aromatase como terapia endócrina inicial podem considerar continuar o tratamento por mais 3 a 5 anos.[124]

A supressão temporária da função ovariana com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina pode ser considerada durante a quimioterapia para preservar a função ovariana e a fertilidade em mulheres na pré-menopausa.[124] Uma metanálise relatou uma taxa mais alta de gravidez em mulheres que receberam supressão ovariana temporária durante a quimioterapia, comparadas com mulheres do grupo de controle. Não houve diferença significativa na sobrevida livre de doença ou na sobrevida global entre os grupos.[351]

Terapia endócrina adjuvante para mulheres menopausadas com doença positiva para HR

A terapia endócrina é recomendada para a maioria das pacientes com câncer de mama positivo para HR (por exemplo, pacientes positivas para linfonodos ou negativas para linfonodos com tumores >0.5 cm), e geralmente é administrada no cenário adjuvante (ou seja, após a cirurgia e a quimioterapia, se aplicada).[124][142][200][202]

A terapia endócrina adjuvante pode ser considerada para pacientes negativas para linfonodos com tumores ≤0.5 cm (ou seja, baixo risco), com base em uma discussão com a paciente sobre os riscos e benefícios.[124]

O tipo de terapia endócrina usada no cenário adjuvante é determinado pelo estado menopáusico no diagnóstico.

As mulheres menopausadas com doença positiva para HR, geralmente são tratadas com terapia adjuvante com inibidor da aromatase, que é mantida por 5 anos. De forma alternativa, um inibidor da aromatase pode ser administrado após 2 ou 3 anos de tamoxifeno (para completar 5 anos de terapia endócrina).[124][142]​ Ficou comprovado que os inibidores da aromatase adjuvantes melhoram a sobrevida livre de doença em 18% para 21%, comparados a tamoxifeno adjuvante.[352][353][354][355]​​​ A maior eficácia dos inibidores da aromatase, comparada com a do tamoxifeno, é mantida em longo prazo.[356]

Mulheres menopausadas de alto risco com doença positiva para HR (por exemplo, linfonodo positivo) podem ser consideradas para terapia endócrina adjuvante prolongada por até 10 anos para reduzir o risco de recorrência.[357][358][359]​​​​ A duração ideal é desconhecida; esquemas prolongados reduzem o risco de recorrência, particularmente em cânceres em estágio avançado, mas o risco de efeitos adversos é maior.[358][360][361]​​​​

O tamoxifeno pode ser considerado nas mulheres menopausadas por 5 anos (ou até 10 anos, se de alto risco) se os inibidores da aromatase forem recusados ou contraindicados.[124]

Abemaciclibe e ribociclibe adjuvantes

Nas pacientes HR-positivas e HER2-negativas, o abemaciclibe ou o ribociclibe (inibidores da quinase 4 e 6 dependente de ciclina [CDK 4/6]), administrados em combinação com a terapia endócrina, levam a uma melhora significativa na sobrevida livre de doença invasiva em comparação com a terapia endócrina somente.[210][362]​​ Demonstrou-se que o benefício continua após a conclusão do tratamento com abemaciclibe (acompanhamento de 5 anos).[363]​ Tanto o abemaciclibe quanto o ribociclibe podem ser considerados para as pacientes com câncer de mama inicial HR-positivo e HER2-negativo com alto risco de recorrência.

  • O abemaciclibe pode ser considerado para as pacientes que tiverem ≥4 linfonodos axilares positivos ou 1-3 linfonodos axilares positivos e pelo menos um dos seguintes critérios: tamanho do tumor ≥5 cm ou grau histológico 3. O abemaciclibe é recomendado por 2 anos em combinação com a terapia endócrina (associado a supressão/ablação ovariana, se indicada).[124][210][209]

  • O ribociclibe pode ser considerado para pacientes com envolvimento de qualquer linfonodo, ou com tamanho do tumor >5 cm, ou com tumor de grau 2 ou grau 3 de tamanho 2-5 cm. O ribociclibe é recomendado por 3 anos em combinação com um inibidor da aromatase (além de supressão/ablação ovariana se pré-menopausa).[124][362][209]

O tratamento com abemaciclibe ou ribociclibe é iniciado após a conclusão da cirurgia, radioterapia e/ou quimioterapia, simultaneamente à terapia endócrina (com ou sem supressão/ablação ovariana).[124]

Olaparibe adjuvante

O olaparibe pode ser oferecido às pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivas para HER2 com alto risco de recorrência e variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas das linhas germinativas de BRCA1 ou BRCA2.[206][207][208] Deve-se oferecer o olaparibe adjuvante por um período de um ano após a conclusão da quimioterapia neoadjuvante e do tratamento local, inclusive com radiação.

Nas pacientes elegíveis para olaparibe e abemaciclibe adjuvante, a sequência ideal das terapias é desconhecida.[124]

Pembrolizumabe adjuvante

O pembrolizumabe pode ser considerado para as pacientes com câncer de mama triplo negativo de estádio inicial T1cN1-2 ou T2-4N0 (estádio II ou III), em combinação com quimioterapia neoadjuvante, seguida por pembrolizumabe adjuvante após a cirurgia.[204]

Esquema recomendado para doença triplo negativa de alto risco: pembrolizumabe associado a carboplatina e paclitaxel, seguidos por pembrolizumabe associado a ciclofosfamida e doxorrubicina ou epirrubicina, seguidos por pembrolizumabe adjuvante.[124]

Radioterapia pós-lumpectomia

O planejamento e a administração da radiação devem ser individualizados. O planejamento do tratamento baseado na TC é preferível, e devem ser usadas técnicas para reduzir a exposição à radiação dos tecidos e órgãos normais.[124]

A radioterapia de mama total é altamente recomendada para a maioria das pacientes após lumpectomia (e quimioterapia, se administrada), pois reduz o risco de recorrência local e mortalidade por câncer de mama.[124][142]​​​​​​​[364][365][366][367]​​​​​ O reforço da radioterapia e da terapia de ILR pode reduzir ainda mais o risco de recorrência em pacientes com doença de alto risco.[142][368][369][370][371]​​​​​ Para pacientes de baixo risco altamente selecionadas, IPAM/PAM pode ser uma opção alternativa à radioterapia de mama total, com o benefício de poupar tecido mamário saudável e reduzir o tempo de tratamento e alguns efeitos adversos relacionados ao tratamento (por exemplo, toxicidade aguda da pele).[124][142][202]​​​​​​[372][373]​​​​​​​ A radioterapia é administrada após a conclusão da quimioterapia adjuvante (exceto capecitabina e olaparibe, que são administrados após a radioterapia, e CMF, que pode ser administrado simultaneamente).[124] A radioterapia pode ser administrada simultaneamente com trastuzumabe adjuvante em pacientes positivas para HER2.[374]​​​​​​​​

Pode-se considerar a omissão da radioterapia em pacientes idosas altamente selecionadas (por exemplo, com idade ≥65 anos, HR positivo, HER negativo, tumor de tamanho pequeno) que estejam planejando terapia endócrina.[124][142][202]

Radioterapia pós-lumpectomia: linfonodos axilares negativos

A radioterapia de mama total, com ou sem reforço no leito tumoral, é recomendada para a maioria das pacientes com linfonodos axilares negativos.[124]

  • A ILR abrangente pode ser considerada juntamente com a radioterapia de mama total para pacientes com características de alto risco (por exemplo, tumores centrais/mediais; tamanho do tumor >5 cm; ou tamanho do tumor ≥2 cm associado a grau 3, ER negativo ou invasão linfovascular extensa).

  • Esquemas hipofracionados (com menos frações de dose mais altas em um período mais curto) são normalmente recomendados para radioterapia de mama total.[124][375][376][377][378][379] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ A radioterapia hipofracionada reduz o risco de edema mamário, telangiectasia e toxicidade aguda da​​ radiação na pele em comparação com esquemas convencionais.[380]​ Esquemas ultra-hipofracionados podem ser considerados para pacientes selecionadas com doença em estágio inicial, com linfonodos negativos, com idade >50 anos após cirurgia conservadora da mama (particularmente aquelas que não estão recebendo um reforço).[124]​ Esquemas ultra-hipofracionados mostraram resultados semelhantes quando comparados com esquemas hipofracionados.[202][381][382]

A IPAM/PAM pode ser usada como uma alternativa à radiação de mama total em pacientes altamente selecionados e de baixo risco com linfonodos axilares negativos:

  • Os critérios para IPAM/PAM incluem todos os seguintes: BRCA negativo, idade ≥40 anos, carcinoma ductal invasivo de grau 1 a 2, tamanho do tumor ≤2 cm, margens negativas ≥2 mm, doença HR positiva e sem invasão linfovascular.[373] As diretrizes sugerem que IPAM/PAM também pode ser considerada com cautela em algumas pacientes com doença de grau 3, ou doença HR negativa, ou tamanho do tumor >2-3 cm; no entanto, pode haver um aumento do risco de recorrência, especialmente quando mais de um desses fatores estão presentes.[373]

  • IPAM/PAM usando técnicas de radioterapia por feixe externo (EBRT) (radioterapia conformacional tridimensional ou radioterapia de intensidade modulada) ou braquiterapia multicateter tem taxas de recorrência semelhantes à radioterapia de mama total em pacientes de baixo risco.[383][384][385][386][387]​​​​​​​​​[388][389]​​ A EBRT uma vez ao dia ou em dias alternados está associada à melhora da cosmese e à redução de toxicidades agudas e tardias em comparação à radioterapia de mama total.[383]​​​​[385][390]​ Esquemas de duas vezes ao dia estão associados a pior toxicidade tardia e cosmese.[372][384]​​ A braquiterapia com múltiplos cateteres demonstrou desfechos de toxicidade tardia semelhantes à radioterapia de mama total, com melhor cosmese.​[386][388][391] Nenhum estudo comparou diretamente técnicas e esquemas de IPAM/PAM.

Radioterapia pós-lumpectomia: linfonodos axilares positivos

A radioterapia de mama total, com ou sem reforço tumoral, é recomendada para pacientes com linfonodos axilares positivos.

  • Além disso, a ILR abrangente, incluindo axila não dissecada em risco, é recomendada para aquelas com ≥4 linfonodos positivos. A ILR, com ou sem axila não dissecada, pode ser considerada para aquelas com 1-3 linfonodos positivos. As decisões sobre a inclusão dos linfonodos mamários internos na ILR devem ser individualizadas, levando em consideração os riscos, incluindo toxicidade cardíaca e pulmonar.[124]

  • Esquemas hipofracionados (com menos frações de dose mais altas em um período mais curto) são recomendados para radioterapia de mama total.[124][376][375][377][378][379] [ Cochrane Clinical Answers logo ] A radioterapia hipofracionada reduz o risco de edema mamário, telangiectasia e toxicidade aguda da radiação na pele em comparação com esquemas convencionais.[380]

Radioterapia pós-mastectomia

A radioterapia após a mastectomia reduz o risco de recorrência local e aumenta as taxas de sobrevida em pacientes com câncer de mama positivo para linfonodos.[392][393][394][395][396]

A radioterapia após a mastectomia (incluindo irradiação da parede torácica, cicatriz de mastectomia, locais de dreno, áreas infraclavicular e supraclavicular, nódulos mamários internos e leito axilar) é recomendada para pacientes positivas para linfonodos (particularmente se ≥4 linfonodos positivos) e para as pacientes negativas para linfonodos com tumores >5 cm ou margens cirúrgicas positivas.[124][142]​​​[200][394][397]​​​​ A irradiação da parede torácica pode ser considerada em pacientes negativas para linfonodos com tumores ≤5 e margens cirúrgicas negativas que sejam ≤1 mm (e a ILR também é considerada se apresentarem características de alto risco adicionais). Pacientes negativas para linfonodos com margens ≥1 mm podem ser consideradas para radioterapia apenas se apresentarem múltiplas características de alto risco (por exemplo, tumores centrais/mediais ou tumores ≥2 cm e de grau 3, negativo para ER ou invasão linfovascular).[124]

Algumas diretrizes recomendam esquemas hipofracionados e ultra-hipofracionados para a radiação da parede torácica, assim como para a radiação de mama total.[202]

A radioterapia axilar está associada a uma sobrevida global de 10 anos, à sobrevida distante livre de metástase e à recorrência locorregional à DLA em mulheres com BLS positiva. O segundo câncer primário, inclusive câncer de mama primário contralateral, ocorreu com um pouco mais de frequência no grupo de radioterapia axilar, comparado com o grupo de DLA.[398]

Cuidados de suporte: saúde óssea

O câncer de mama pode ter um impacto negativo sobre a saúde dos ossos.[399] A incidência de fratura vertebral é, aproximadamente, 5 vezes maior em mulheres com câncer de mama não metastático (desde o momento do primeiro diagnóstico) que na população em geral.[399] O uso de terapia endócrina (por exemplo, inibidores da aromatase) reduz a densidade mineral óssea.[400]

Os fatores de risco para osteoporose também devem ser levados em consideração, inclusive: estado menopausado, idade avançada, tabagismo atual, consumo excessivo de álcool, fraturas prévias não traumáticas na fase adulta, mobilidade prejudicada, aumento do risco de quedas, hipogonadismo, exposição de longo prazo a glicocorticoides, fratura do quadril parental e baixo peso corporal. Deve-se oferecer o exame de densitometria óssea a pacientes com câncer não metastático e um ou mais desses fatores de risco.[401]

As pacientes que recebem um inibidor da aromatase ou agente de supressão da função ovariana devem ter ingestões de cálcio e vitamina D adequadas, além de se submeterem a uma avaliação regular da densidade mineral óssea (por exemplo, com absorciometria por dupla emissão de raios X [DEXA]).[401][402]

Os agentes modificadores de osso (por exemplo, bifosfonato, denosumabe) podem ser considerados para prevenir a perda óssea e reduzir o risco de fratura óssea em mulheres menopausadas com câncer de mama positivo para HR que recebem terapia endócrina adjuvante.[124][402][403][404][405][406][407] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

A terapia adjuvante com bifosfonatos deve ser discutida com todas as pacientes menopausadas (naturais ou induzidas por terapia) com câncer de mama primário, independentemente do status status de HR e do status de HER2, que sejam candidatas a receber terapia sistêmica adjuvante.[124][402][405][406][408][409][410] Recomenda-se o uso precoce.[402]

A ASCO recomenda oferecer agentes modificadores do osso a pacientes com:[401]

  • Osteoporose confirmada por densitometria óssea

  • Uma probabilidade de 10 anos ≥20% para fratura osteoporótica importante (com base na ferramenta FRAX adaptada aos EUA), ou

  • Probabilidade ≥3% em 10 anos para fratura do quadril (com base na ferramenta FRAX adaptada aos EUA).

Os médicos devem estimular as pacientes a abandonar o hábito de fumar, limitar o consumo de bebidas alcoólicas e envolver-se em uma variedade de tipos de exercício.

Em janeiro de 2024, a FDA alertou sobre um aumento do risco de hipocalcemia grave em pacientes com doença renal crônica avançada que estão recebendo denosumabe (Prolia® 60 mg/mL aprovado para tratamento para aumentar a massa óssea em mulheres com alto risco de fratura recebendo terapia adjuvante com inibidor da aromatase para câncer de mama).[411] Dois estudos de segurança demonstraram um aumento significativo no risco de hipocalcemia grave em pacientes tratados com denosumabe em comparação com aqueles tratados com bifosfonatos, com o risco mais elevado relatado em pacientes com doença renal avançada, particularmente aqueles em diálise. A hipocalcemia grave foi mais comum naqueles com distúrbios minerais e ósseos. Antes de prescrever denosumabe, os profissionais da saúde devem avaliar a função renal e os níveis de cálcio, e considerar outras opções de tratamento para pacientes em risco. Durante o tratamento, o monitoramento frequente do cálcio sanguíneo e o tratamento imediato da hipocalcemia grave são essenciais.​ A FDA não emitiu um alerta em relação à marca de denosumabe aprovada especificamente para a prevenção de eventos adversos relacionados ao esqueleto nas neoplasias malignas (Xgeva® 120 mg/1.7 mL).

Doença recorrente

Índices de recorrência de aproximadamente 1% a 2% por ano ocorrem nas pacientes tratadas com lumpectomia. Aquelas com aumento do risco de recorrência incluem pacientes mais jovens, aquelas com margens cirúrgicas positivas, aquelas com um componente intraductal extenso e aquelas não submetidas a radioterapia. Essas recorrências tendem a ocorrer dentro de 3-5 anos após a conclusão da terapia e são mais comuns no mesmo quadrante da lesão inicial. Em pacientes tratadas com mastectomia, 90% das recorrências locais ocorrem dentro dos 5 primeiros anos. O reconhecimento imediato da recorrência do tumor é o objetivo do rigoroso acompanhamento por exames de imagem.[412]

O tratamento de recorrência locorregional é individualizado e requer a coordenação de uma equipe multidisciplinar para determinar a função ideal e o momento da terapia local (cirurgia e radioterapi)a e da terapia sistêmica.

As considerações para terapia local incluem determinar se a recorrência foi em um local irradiado anteriormente, a presença ou ausência de metástases à distância e o número de locais com doença recorrente. Outras considerações incluem a capacidade de atingir margens negativas e se a paciente precisará de terapia sistêmica antes da ressecção.[413]

A terapia sistêmica após recorrência deve levar em consideração o tratamento prévio. Para recorrências locorregionais isoladas de câncer de mama totalmente ressecadas, a quimioterapia adjuvante deve ser considerada.[414]

Câncer de mama masculino

Devido à raridade do câncer de mama em homens (<1%), a maioria das recomendações de tratamento baseia-se em estudos retrospectivos e na extrapolação de estudos sobre câncer de mama feminino.[415][416][417]

Geralmente é oferecida a mastectomia total para os homens com câncer de mama invasivo primário.[124] A mastectomia radical não parece melhorar o risco de recorrência ou sobrevida, comparada à mastectomia total; no entanto, pode ser considerada para pacientes com doença que envolve o músculo peitoral maior ou gânglios de Rotter.[418]​​ A cirurgia conservadora da mama é cada vez mais realizada em homens (normalmente pacientes com idade avançada), e os estudos sugerem que os desfechos são similares aos da mastectomia.[417][419]​​[420]​​ As decisões sobre a cirurgia conservadora da mama devem ser tomadas usando-se critérios similares aos para mulheres.[124]

O papel da BLS e da DLA em homens com câncer de mama invasivo primário segue os mesmos princípios segue os mesmos princípios adotados para as mulheres. A eficácia da BLS parece ser similar para homens e mulheres com doença clinicamente negativa para linfonodos.[421][422][423][424]

A quimioterapia (combinada com terapia direcionada ao HER2, em caso de positivo para HER2) é recomendada para homens com câncer de mama, seguindo os mesmos princípios de mulheres com câncer de mama.[124][422]

Tamoxifeno adjuvante por 5 anos é recomendado para homens com câncer de mama positivo para HR.[124][142]​​​[200][202][415] Em estudos retrospectivos, o tamoxifeno foi associado a uma sobrevida atuarial de 5 anos de 61% versus 44% para controles históricos (P=0.006).[425] O tamoxifeno adjuvante com agente único proporciona desfechos superiores comparado aos inibidores da aromatase adjuvantes em homens com câncer de mama positivo para HR.[426]

O uso de radioterapia para homens com câncer de mama segue os mesmos princípios de mulheres com câncer de mama.[124][200]

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