Abordagem

O tratamento para o câncer de mama invasivo primário é complexo e altamente individualizado e leva em consideração diferentes fatores, como idade, capacidade funcional, estádio da doença, tipo de tumor, biologia do tumor (por exemplo, status para receptor de hormônio [HR], status para HER2, perfil genético) e prognóstico (risco de recidiva).[125][145]​​[169]​[208][209][210][211]

Há diferenças na abordagem para pacientes com câncer de mama em estádio inicial (estádios I a IIB [T2 N1 M0]) e para pacientes com câncer de mama localmente avançado (estádios IIB [T3 N0 M0] a III, incluindo câncer de mama inflamatório).[125]​[145][208][210]

Os objetivos do tratamento são:

  • Melhorar a sobrevida

  • Reduzir o risco de recidiva, tanto local quanto distante

  • Manter a qualidade de vida em longo prazo

Alcançar esses objetivos exige uma abordagem de tratamento multimodal que pode incluir um ou mais dos seguintes:[125][145]​[208][210]

  • Ressecção cirúrgica do tumor primário (por exemplo, mastectomia total ou lumpectomia [cirurgia conservadora da mama])

  • Estadiamento cirúrgico dos linfonodos axilares (por exemplo, biópsia de linfonodo sentinela [BLS] ou dissecção dos linfonodos axilares [DLA])

  • Quimioterapia

  • Radioterapia

  • Terapia direcionada (por exemplo, terapia endócrina para doença positiva para receptores hormonais, terapia direcionada ao HER2, imunoterapia para doença triplo-negativa)

As pacientes são mais bem tratadas por uma equipe multidisciplinar de especialistas em câncer de mama, composta de oncologistas, cirurgiões, rádio-oncologistas, radiologistas, patologistas e enfermeiros.​[145]​​[208][210] As pacientes devem ser envolvidas na tomada de decisão e no plano de tratamento durante todo o ciclo do tratamento.

O aconselhamento genético é recomendado para mulheres com alto risco de câncer de mama hereditário. O impacto do tratamento para câncer de mama sobre a fertilidade deve ser discutido com mulheres em idade reprodutiva.[125][145]​

Câncer de mama em estádio inicial (estádios I a IIB [T2 N1 M0])

Geralmente, o tratamento inicial para câncer de mama em estádio inicial é a cirurgia primária da mama (por exemplo, lumpectomia ou mastectomia total) com estadiamento cirúrgico do linfonodo axilar (por exemplo, BLS com ou sem DLA).[125][145]​​​[210]

As pacientes também podem receber tratamento sistêmico adjuvante (pós-operatório) (por exemplo, quimioterapia e/ou terapia direcionada) após a cirurgia, dependendo do estádio da doença, idade, capacidade funcional/condição física, status de HER2, status dos receptores hormonais e outros fatores prognósticos.[125][145]​​​[210]​​[212][213][214][215][216][217]

Algumas pacientes com câncer de mama em estádio inicial devem ser consideradas para tratamento sistêmico neoadjuvante (pré-operatório), incluindo aquelas com tumores grandes, doença com linfonodos positivos ou doença triplo-negativa de alto risco ou doença positiva para HER2.[125]

A radioterapia é fortemente recomendada após a lumpectomia.[125][145]​​​​[210][Evidência B]​ A radioterapia pode ser considerada após a mastectomia total em determinadas pacientes de alto risco.[125][145]​​​[210][Evidência B]​ O tipo e a extensão da radioterapia são guiados por vários fatores (por exemplo, extensão do envolvimento linfonodal e margens de ressecção do tumor) e são individualizados para a paciente.

Os tratamentos sistêmicos e a radioterapia são as principais opções de tratamento para as pacientes que não são adequadas para cirurgia.[125][208]

Câncer de mama localmente avançado (estádios IIB [T3 N0 M0] a III)

O tratamento inicial para o câncer de mama avançado localmente geralmente consiste em quimioterapia neoadjuvante (pré-operatória) seguida por mastectomia total com DLA (isto é, mastectomia radical modificada).[125][208][210]​​ As pacientes com câncer de mama avançado localmente clinicamente negativo para linfonodos (por exemplo, T3 N0 M0) podem ser submetidas a BLS ao invés da DLA.[125]​ Os tratamentos direcionados podem ser administrados em combinação com a quimioterapia neoadjuvante para certas pacientes (por exemplo, terapia direcionada ao HER2 para doença positiva para HER2 ou imunoterapia para câncer de mama triplo-negativo).

A radioterapia é recomendada após a mastectomia, principalmente para pacientes com alto risco de recidiva.[125][208][210][Evidência B]

Algumas pacientes que respondem bem ao tratamento sistêmico neoadjuvante podem ser consideradas para lumpectomia associada à radioterapia de mama completa em vez de mastectomia.[125][208][210][Evidência A]

As pacientes com doença positiva para HR também devem receber terapia endócrina por um mínimo de 5 anos, a qual geralmente é administrada após a cirurgia.[125][208][210]​​​ A terapia direcionada ao HER2 e a imunoterapia são mantidas no contexto adjuvante. Algumas pacientes com alto risco de recorrência podem ser elegíveis para terapia sistêmica adjuvante direcionada, incluindo inibidores de quinase (abemaciclibe ou ribociclibe) para câncer de mama positivo para receptores hormonais e negativo para HER2 ou olaparibe (um inibidor da poli [adenosina difosfato-ribose] polimerase [PARP]) para pacientes com mutações BRCA.[125]

Lumpectomia ou mastectomia total

As pacientes com câncer de mama em estádio inicial podem escolher entre a lumpectomia ou a mastectomia total.[218]

Geralmente, a lumpectomia seguida por radioterapia total da mama (ou irradiação parcial acelerada da mama/irradiação parcial da mama [IPAM/PAM], em algumas pacientes de baixo risco) é preferível à mastectomia para câncer de mama em estádio inicial, dependendo da localização do tumor, da extensão da doença e do tamanho da mama afetada. No entanto, existem contraindicações absolutas e relativas à lumpectomia que necessita de radioterapia.[125]

Entre as contraindicações absolutas estão:[125]

  • Gravidez, caso a radioterapia não possa ser administrada dentro de 12 a 16 semanas (a lumpectomia no segundo ou terceiro trimestre pode permitir o adiamento da radioterapia para depois do parto)

  • Margens patológicas difusamente positivas

  • Homozigose (inativação bialélica) para mutação em ATM

  • Microcalcificações difusas suspeitas ou de aparência maligna

  • Doença disseminada que não pode ser incorporada por excisão local de uma única região ou segmento de tecido mamário que atinge margens negativas com resultado cosmético satisfatório

As contraindicações relativas incluem:[125]

  • Radioterapia prévia na mama ou parede torácica (o conhecimento das doses e volumes prescritos é essencial)

  • Doença do tecido conjuntivo ativa envolvendo a pele (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia)

  • Margens patológicas positivas

  • Predisposição genética ao câncer de mama

Contraindicações à lumpectomia, como doença disseminada e microcalcificações difusas, podem ser avaliadas de maneira mais completa com o uso de ressonância nuclear magnética (RNM) da mama e biópsia guiada por RNM (necessária caso as lesões só possam ser observadas por RNM). As pacientes com microcalcificações difusas devem fazer biópsias adicionais para avaliar a extensão da doença. As pacientes com doença não limitada a um único quadrante ou que têm mamas maiores podem, em alguns casos, ser tratadas com lumpectomia.

Uma re-excisão é recomendada para as pacientes com margem positiva ("tinta no tumor"; 0 mm) após uma lumpectomia.[125][219][210]​​​​​ A taxa de re-excisão para margens positivas após uma lumpectomia é de 14%.[220]​ O risco de recorrência local pode aumentar nas pacientes com margens estreitas.[221] ​Portanto, algumas diretrizes recomendam a consideração de cirurgia adicional se houver margens estreitas (por exemplo, >0 mm e <1 mm ou <2 mm), com as decisões individualizadas sobre tratamento adicional tomadas por meio de tomada de decisão compartilhada.[210][222]

Geralmente, a mastectomia total com DLA (após o tratamento sistêmico neoadjuvante) é recomendada para as pacientes com câncer de mama localmente avançado, principalmente para aquelas com câncer de mama inflamatório.[125][208] No entanto, alguns pacientes que respondem bem ao tratamento sistêmico neoadjuvante podem ser elegíveis para tumorectomia com amostragem de linfonodo sentinela seguida por radioterapia de toda a mama.

Gestação

Evidências sugerem que gestantes com câncer de mama em estádio inicial e localmente avançado podem ser tratadas com segurança com lumpectomia e quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante (por exemplo, antraciclinas ou agentes alquilantes) no segundo ou terceiro trimestre.[125][223][224][225][226][227]​​ As terapias adjuvantes direcionadas ao HER2 e/ou endócrinas e a radioterapia são adiadas até após o parto.

Reconstrução da mama

Isso deve ser discutido com todas as pacientes antes da cirurgia de mama. A reconstrução da mama pode ser realizada na cirurgia inicial ou pode ser protelada, mas o momento não deve interferir no tratamento cirúrgico adequado. O provável desfecho cosmético deve ser avaliado antes da cirurgia conservadora da mama; técnicas oncoplásicas podem ser consideradas para melhorar os resultados cosméticos, embora haja falta de evidências para desfechos oncológicos.[228][229][125]

A reconstrução mamária imediata após a mastectomia não está associada a aumento da incidência de recidiva local quando comparada à mastectomia somente, desde que a remoção cirúrgica do câncer de mama não seja protelada.[230] No entanto, a reconstrução mamária imediata é contraindicada em pacientes com câncer de mama inflamatório devido à necessidade de radioterapia pós-operatória rápida.[125]

A mastectomia preservadora de pele (com ou sem preservação do mamilo) pode melhorar a cosmese e é viável e eficaz em mulheres com câncer de mama em estádio inicial. Nenhuma diferença significativa nas taxas de recidiva local foi encontrada entre a mastectomia total e a mastectomia preservadora de pele, mas fatores como tamanho do tumor e alto grau histológico podem aumentar o risco de recidiva.[231][232][233]​ A mastectomia com preservação do mamilo só deve ser realizada se houver confirmação de que o mamilo está livre de tumor durante a cirurgia.

As mulheres com mutações BRCA1 ou BRCA2 na linha germinativa podem ser tratadas com terapia conservadora da mama.[234] As diretrizes recomendam discutir os riscos relativos e os benefícios da terapia conservadora da mama versus mastectomia redutora de risco contralateral ou ipsilateral terapêutica. A mastectomia preservadora de mamilo é apropriada. As considerações incluem a idade no momento do diagnóstico, que representa o preditor mais forte de câncer de mama contralateral no futuro, comorbidades e expectativa de vida, história familiar de câncer de mama, prognóstico geral do câncer de mama e outros cânceres e a capacidade da paciente de se submeter a uma RNM de rastreamento.[234]

Tabagismo, obesidade, mama de tamanho maior e diabetes podem aumentar as taxas de complicação associadas à reconstrução mamária (por exemplo, complicações na cura da lesão, falha do retalho); portanto, as pacientes devem ser bem informadas e avaliadas da maneira adequada.[235][236][237][238]

Geralmente, a reconstrução da mama é seguida de um enxerto de gordura autóloga, que é um procedimento eletivo em que a gordura retirada por lipossucção do abdome ou das coxas é injetada na mama reconstruída para melhorar a cosmese. O enxerto de gordura autóloga não está associado ao aumento do risco de recorrência locorregional.[239] Esse procedimento está associado ao risco de desenvolver necrose gordurosa.

Estadiamento cirúrgico dos linfonodos axilares

O envolvimento do linfonodo axilar é um fator prognóstico importante nas pacientes com câncer de mama. As pacientes devem ser submetidas a uma avaliação clínica completa da axila antes da cirurgia. Esta pode incluir exame clínico da região axilar, ultrassonografia, RNM da mama ou biópsia de linfonodos suspeitos guiada por US.

A BLS é um procedimento cirúrgico seguro e acurado para avaliar os linfonodos axilares no câncer de mama em estádio inicial.[240][241][242][243][244][245][246][247]​​ Envolve a identificação, remoção e exame do(s) linfonodo(s) sentinela(s) (LSs) para a presença de metástases. Ela é menos invasiva que a DLA e causa menos complicações (por exemplo, linfedema).[240][242]​​

Pacientes clinicamente negativas para linfonodos

Em pacientes com câncer de mama em estádio inicial que apresentam linfonodos clinicamente negativos ou com envolvimento limitado dos linfonodos axilares (≤2 linfonodos suspeitos) em exames de imagem, a BLS deve ser realizada durante a cirurgia.[125][145]​​​​[248][249]​​​ A BLS pode ser considerada nas pacientes com câncer de mama avançado localmente com linfonodos clinicamente negativos (por exemplo, T3 N0 M0).[125][249]​​​

As pacientes que apresentam um resultado negativo na BLS não necessitam de DLA.[125][249]​​​​ ​​ Para pacientes com múltiplos linfonodos positivos na BLS, a DLA é geralmente recomendada. No entanto, a DLA pode ser evitada em pacientes que apresentam 1 ou 2 linfonodos sentinela positivos, não receberam quimioterapia neoadjuvante e têm radioterapia planejada após a cirurgia.[125][249]​​​​[250][251][252][253][254][255]​​

A BLS pode ser dispensada em mulheres com câncer de mama sem metástase nos linfonodos, com idade ≥70 anos e com doença em estádio inicial, com receptores hormonais positivos e HER2 negativo.[256]​ As diretrizes sugerem ainda que a omissão da BLS pode ser considerada em pacientes menopausadas selecionadas, com idade ≥50 anos, com doença positiva para receptores hormonais, negativa para HER2, tumor ≤2 cm, grau 1-2 e com linfonodos clinicamente negativos (em ultrassonografia pré-operatória dos linfonodos axilares), que são submetidas à cirurgia conservadora da mama e (se com idade <65 anos) radioterapia da mama inteira.[249][257][258]​​​ A omissão da BLS pode evitar efeitos adversos, como redução da mobilidade do braço ou ombro, linfedema e dor.[259]​

As decisões sobre a omissão da BLS devem ser tomadas por meio de um processo de tomada de decisão compartilhada.[249]

Pacientes clinicamente positivas para linfonodos

Em pacientes com câncer de mama em estádio inicial com linfonodos clinicamente suspeitos (palpáveis) ou doença significativa nos linfonodos axilares (≥3 linfonodos suspeitos) em exames de imagem, uma biópsia (aspiração com agulha fina [AAF] ou biópsia percutânea com agulha grossa) dos linfonodos axilares deve ser realizada para confirmar o envolvimento linfonodal.[125] Se a biópsia for positiva, recomenda-se a DLA ou a quimioterapia neoadjuvante.[125] Caso a biópsia seja negativa, a BLS é recomendada para determinar se a cirurgia axilar é necessária.[125]

A DLA geralmente é recomendada para pacientes com câncer de mama avançado localmente com linfonodos clinicamente positivos ou com câncer de mama inflamatório.​[260][261][262]​​ A terapia sistêmica neoadjuvante demonstrou reduzir o estádio de pacientes com linfonodos axilares clinicamente positivos e deve ser considerada em casos com necessidade de dissecção axilar extensa.[263][264][265]

Estadiamento axilar após a quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama positivo para linfonodos

As pacientes que permanecem com linfonodos positivos clinicamente após a quimioterapia neoadjuvante devem ser submetidas à DLA. Aquelas que se tornam clinicamente negativas para metástases linfonodais após a quimioterapia neoadjuvante são candidatas à BLS. A adição de disseção axilar direcionada pode reduzir a taxa de resultados falso-negativos, em comparação com a BLS isolada.[125]

Estadiamento axilar durante a gestação

O uso da BLS durante a gestação é controverso, devido à possível toxicidade fetal associada aos traçadores radioativos e à possível anafilaxia (e danos ao feto) associada ao corante azul.[266]

O uso de um traçador radioativo (por exemplo, coloide de enxofre com tecnécio [Tc]-99m ou nanocoloide de albumina Tc-99m) é considerado seguro, mas o uso de azul isossulfan, azul de metileno ou corante de óxido de ferro superparamagnético não é recomendado durante a gravidez devido à falta de dados de segurança.[227][125][267][268]​[269]

Terapia sistêmica neoadjuvante (pré-operatória)

Pacientes com câncer de mama localmente avançado, inoperável ou inflamatório são tratadas inicialmente com terapia sistêmica neoadjuvante.

Certos pacientes com câncer de mama em estágio inicial devem ser considerados para tratamento sistêmico neoadjuvante (pré-operatório), incluindo aqueles com:[125]​

  • Doença triplo negativa ou doença positiva para HER2 com linfonodos positivos e/ou tumores grandes (isto é, >2 cm)

  • Tumor primário grande em relação ao tamanho da mama que desejam conservar a mama

  • Doença linfonodal clinicamente positiva com probabilidade de tornar-se clinicamente negativa com terapia sistêmica neoadjuvante

  • Atraso antes da cirurgia (por exemplo, para o teste genético ou para considerar opções de reconstrução).

O tratamento neoadjuvante também pode ser considerado para doença triplo negativa ou doença positiva para HER2 com linfonodos negativos e tumores >1 cm.

Quimioterapia neoadjuvante

Amplamente utilizada para reduzir o tamanho de tumores grandes e/ou inoperáveis, possibilitando a lumpectomia ou tornando-os operáveis, diminuindo a necessidade de DLA e para tratar o câncer de mama inflamatório.[125][208][270][271][272]​​​​ A histologia, o grau, o estádio, o status dos receptores hormonais e a expressão de HER2 do tumor devem ser usados para orientar as decisões clínicas quanto ao uso de quimioterapia neoadjuvante.[272]

Foi relatado que a quimioterapia neoadjuvante tem taxas similares de recidiva à distância e sobrevida global comparada à quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de mama em estádio inicial, mas está associada a taxas mais altas de recidiva local.[273][274][275]​​​ No entanto, o desenvolvimento de tratamentos e exames de imagem e o estadiamento preciso antes da terapia provavelmente reduzem o risco de recorrência local.[125] Foram relatadas taxas mais altas de sobrevida livre de recidiva e lumpectomia bem-sucedida com a quimioterapia neoadjuvante, comparada à quimioterapia adjuvante em pacientes com resposta patológica completa (isto é, sem câncer invasivo na mama e nos linfonodos axilares).[276][277]​​​​ Esses efeitos são mais dramáticos na doença triplo negativa e na doença positiva para HER2.[273][278][279][280][281]

A resposta do tumor deve ser avaliada rotineiramente por exame clínico e de imagem (por exemplo, mamografia, ultrassonografia e/ou RNM) durante a terapia neoadjuvante.[125][150]​​ Se houver ausência de resposta ou progressão for observada, um esquema neoadjuvante alternativo e/ou radiação pré-operatória pode ser considerado. Se houver progressão e o câncer de mama for operável, a paciente deve ser encaminhada para cirurgia imediatamente.[125]

Esquemas de quimioterapia

Geralmente incluem uma antraciclina e um taxano, com duração da terapia de, aproximadamente, 4.5 a 5 meses. Na maioria dos casos, assumindo resposta clínica à quimioterapia e tolerabilidade aceitável, os pacientes receberão toda a quimioterapia no cenário neoadjuvante.

Os esquemas recomendados incluem:[125]

  • Docetaxel associado a ciclofosfamida (TC)

  • Doxorrubicina associada a ciclofosfamida (AC) seguida ou precedida de paclitaxel

Outros esquemas que podem ser considerados incluem:

  • Doxorrubicina associada a ciclofosfamida (AC)

  • Doxorrubicina associada a ciclofosfamida (AC) seguida de docetaxel

  • Epirrubicina associada a ciclofosfamida (EC)

  • Ciclofosfamida associada a metotrexato e fluoruracila (CMF)

  • Docetaxel associado a doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC)

Os esquemas de tratamento recomendados para populações específicas de pacientes incluem:

  • Docetaxel associado a carboplatina (um esquema preferencial em pacientes positivas para HER2, combinado com trastuzumabe com ou sem pertuzumabe)

  • Paclitaxel (um esquema de tratamento preferencial em pacientes com baixo risco e positivas para HER2 quando combinado com trastuzumabe)

  • Carboplatina associada a paclitaxel, seguido de ciclofosfamida e doxorrubicina ou epirrubicina (uma terapia neoadjuvante preferencial em pacientes com câncer de mama triplo-negativo em estádio II-III, quando combinada com pembrolizumabe)

Os esquemas à base de antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina) com um taxano (por exemplo, docetaxel, paclitaxel), administrados concomitantemente ou sequencialmente, demonstraram reduzir o risco de recidiva e melhorar a sobrevida livre de doença e a sobrevida global, comparados aos esquemas à base de antraciclinas sem um taxano, e comparados com esquemas não baseados em antraciclinas.[282][283][284][285][286][287][288][289][290][291][292][293] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​​​ No entanto, as antraciclinas incorrem no risco de cardiotoxicidade, que deve ser avaliado em relação ao benefício. O momento ideal de se administrar um taxano com um esquema baseado em antraciclina (isto é, de maneira concomitante ou sequencial) não está claro, mas o risco de toxicidade é menor se administrado de maneira sequencial.​[288][289][294][295][296]​​​​​​ A quimioterapia sequencial com AC associado a paclitaxel pode aumentar a incidência de amenorreia, a qual demonstrou melhorar os desfechos para as mulheres na pré-menopausa com doença positiva para receptores hormonais.[295]​ Os esquemas de quimioterapia com doses mais concentradas demonstraram reduzir o risco de recorrência.[125][297]

Os esquemas não baseados em antraciclina (por exemplo, TC e CMF) são menos preferenciais, mas podem oferecer algumas vantagens sobre os esquemas baseados em antraciclina (por exemplo, menor risco de toxicidade, citopenias e leucemia).[298][299][300]​​​​ Foi relatada uma melhora nas sobrevidas global e livre de doença com 4 ciclos de TC, em comparação com AC (sem um taxano) no cenário adjuvante.[299][300][301]​​​​ No entanto, esses esquemas curtos de dois medicamentos (4 ciclos) são considerados menos efetivos que o esquema sequencial de AC associado a paclitaxel ou o esquema concomitante de três medicamentos, TAC. O CMF pode ser usado concomitantemente com a radioterapia.[125][302]

Terapia neoadjuvante direcionada ao HER2

A terapia neoadjuvante para pacientes com câncer de mama positivo para HER2 deve incluir trastuzumabe e também pode incluir pertuzumabe (bloqueio duplo do HER2), combinada com quimioterapia neoadjuvante.[125]​​[303]​​

As pacientes com câncer de mama positivo para HER2 de alto risco (por exemplo, linfonodos positivos e/ou tumores ≥2 cm) devem ser consideradas para bloqueio duplo do HER2 com trastuzumabe e pertuzumabe no contexto neoadjuvante (combinado com quimioterapia adjuvante).[125]

Os esquemas recomendados incluem: docetaxel associado a carboplatina associado a trastuzumabe associado a pertuzumabe (TCHP); ou docetaxel associado a carboplatina associado a trastuzumabe (TCH).[125] Paclitaxel associado a trastuzumabe pode ser considerado para doenças de baixo risco, particularmente em pacientes inelegíveis para os esquemas de tratamento padrão.[125]

Os outros esquemas que podem ser considerados incluem: docetaxel associado a ciclofosfamida e trastuzumabe (TAC); doxorrubicina associada a ciclofosfamida (AC), seguidos por docetaxel ou paclitaxel associado a trastuzumabe, com ou sem pertuzumabe; ou paclitaxel associado a trastuzumabe e pertuzumabe.[125]

Caso um esquema de quimioterapia baseado em antraciclina (por exemplo, AC associado a paclitaxel) esteja sendo usado, o trastuzumabe (com ou sem pertuzumabe) deve ser administrado após a antraciclina (por exemplo, junto com um taxano se o AC associado a paclitaxel for usado) para evitar aumentar o risco de cardiotoxicidade.[125]

Os taxanos alternativos (por exemplo, paclitaxel, nanopartícula de paclitaxel ligada a albumina) podem ser substituídos, se necessário (por exemplo, se o paciente apresentar reação de hipersensibilidade).[125]

O trastuzumabe combinado com quimioterapia neoadjuvante demonstrou melhorar a sobrevida livre de eventos (razão de riscos [RR] 0.59, IC de 95% 0.38 a 0.90) e a taxa de resposta comparada com a quimioterapia neoadjuvante isolada nas pacientes com câncer de mama localmente avançado positivo para HER2.[303]

O bloqueio duplo do HER2 combinado com a quimioterapia neoadjuvante melhora as taxas de resposta comparado com: bloqueio único do HER2 (com trastuzumabe) combinado com quimioterapia neoadjuvante; e trastuzumabe-entansina (um anticorpo monoclonal contra HER2 e inibidor de microtúbulos conjugado) associado a pertuzumabe sem quimioterapia neoadjuvante.[304][305][306][307][308][309][310][311][312]​​​​ O risco de efeitos adversos cardiovasculares (por exemplo, disfunção sistólica ventricular esquerda sintomática) não parece ser maior com bloqueio duplo do HER2, comparado com o trastuzumabe isoladamente (isto é, bloqueio único do HER2), mesmo quando usado com um esquema de quimioterapia baseado em antraciclina.[305][307][308]

Resultados de um estudo de fase 3 sugerem que o bloqueio duplo do HER2 pode evitar o uso de antraciclina no cenário neoadjuvante.[313][314]​​ A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global foram semelhantes para pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante com ou sem antraciclinas na presença de bloqueio duplo de HER2 em um acompanhamento de 3 anos.[314]

Uma formulação de dose fixa de trastuzumabe para uso subcutâneo (trastuzumabe/hialuronidase) não é inferior a trastuzumabe intravenoso e foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para uso no câncer de mama com superexpressão de HER2.[315] A FDA também aprovou uma combinação subcutânea de dose fixa de trastuzumabe/pertuzumabe/hialuronidase.

Após uma resposta patológica completa, o trastuzumabe e o pertuzumabe devem ser continuados no cenário adjuvante para completar 1 ano de tratamento.[303][306][316][317]​​​​ Para pacientes com doença residual após o bloqueio duplo do HER2 neoadjuvante, o trastuzumabe-entansina pode ser usado para tratamento adjuvante.[318]

Terapia endócrina neoadjuvante

A terapia endócrina neoadjuvante isolada pode ser considerada para as mulheres no pós-menopausa com doença positiva para HR, negativa para HER2. Ela pode ser particularmente útil se a quimioterapia não for adequada (por exemplo, devido a idade e/ou comorbidades) ou nas mulheres com doença de baixo risco.[125]​​​​[210][272][319][320]​​​​​[321][Evidência C]​ Nessas pacientes, o uso de inibidores da aromatase (por exemplo, exemestano, letrozol ou anastrozol) é preferível ao tamoxifeno.[272][320]​​​​​ Relatou-se que a taxa de resposta e a taxa de conservação da mama são maiores com os inibidores da aromatase, comparados ao tamoxifeno no cenário neoadjuvante.[320]

Terapia sistêmica neoadjuvante para câncer de mama triplo-negativo

Para pacientes com doença triplo-negativa em estádio II ou III, a imunoterapia com pembrolizumabe (um anticorpo monoclonal anti-receptor de morte programada-1 [anti-PD-1]) é recomendada em combinação com quimioterapia. O esquema de tratamento preferencial é pembrolizumabe associado a carboplatina e paclitaxel, seguido de pembrolizumabe associado a ciclofosfamida e doxorrubicina ou epirrubicina. Após a cirurgia, o tratamento adjuvante com pembrolizumabe é mantido isoladamente.[125][212][213]

Em um ensaio clínico de fase 3, a porcentagem de pacientes com câncer de mama triplo-negativo com um resposta patológica completa foi significativamente maior, e a sobrevida livre de eventos significativamente mais longa, entre aqueles que receberam pembrolizumabe associado a quimioterapia neoadjuvante em comparação com aqueles que receberam placebo associado a quimioterapia neoadjuvante.[213][263]

Os pacientes que recebem pembrolizumabe devem ser monitorados rigorosamente quanto aos efeitos adversos relacionados ao tratamento. Existem diretrizes disponíveis para o monitoramento de pacientes em tratamento com imunoterapia e para o manejo da toxicidade relacionada à imunoterapia.[322][323][324]

Para pacientes com doença triplo-negativa submetidas a quimioterapia neoadjuvante, a adição de um agente à base de platina aos esquemas de quimioterapia pode ser considerada.[125][210][325]​​​ No entanto, o esquema de tratamento ideal é incerto.

Quimioterapia adjuvante

As decisões sobre a quimioterapia devem ser individualizadas, levando em consideração o envolvimento dos linfonodos, o tamanho e o grau do tumor, o status dos receptores hormonais e a expressão de HER2. Os esquemas de quimioterapia usados no cenário adjuvante são os mesmos daqueles usados no cenário neoadjuvante, e as mesmas considerações se aplicam em relação ao sequenciamento e à toxicidade.[125][145]​​​[294][297][298]​​​[326]​[327][328]

A quimioterapia adjuvante é geralmente recomendada para pacientes com risco de recorrência (por exemplo, tumores grandes ou doença com envolvimento dos linfonodos).[125] Pode ser considerada para pacientes com tumores menores (≤1.0 cm) se o tumor for triplo-negativo ou positivo para HER2.[125] A quimioterapia adjuvante geralmente não é recomendada para pacientes com tumores ≤0.5 cm e linfonodos negativos, embora possa ser considerada para aquelas com doença positiva para HER2.[125]

Recomenda-se uma avaliação adicional de risco com um ensaio de expressão gênica para pacientes com doença positiva para receptores hormonais e negativa para HER2 com tamanho do tumor >0.5 cm, ou com 1 a 3 linfonodos positivos, ou com micrometástases, para auxiliar na tomada de decisões sobre o uso de quimioterapia adjuvante.[125] O ensaio de 21 genes Oncotype Dx® é preferível porque é validado para predizer o benefício da quimioterapia. Outros ensaios (por exemplo, Breast Cancer Index, MammaPrint®, Prosigna®, EndoPredict®) podem ser considerados para ajudar a avaliar o risco de recorrência.[125][165][166][167][168][169][170][171][329]​​ Vários ensaios clínicos (MINDACT, TAILORx e Plan B) identificaram grupos de pacientes que podem evitar a quimioterapia adjuvante com segurança.[172][330][331][332]

A capecitabina adjuvante pode ser utilizada em pacientes com câncer de mama triplo-negativo que apresentam doença residual após terapia sistêmica neoadjuvante. A capecitabina também pode ser usada como terapia de manutenção após a quimioterapia adjuvante para a doença triplo negativa.[125][333]​ A capecitabina é administrada após a conclusão da radioterapia adjuvante.

A quimioterapia com doses intensas, em que os medicamentos são administrados em intervalos mais curtos ou de maneira sequencial na dose total (vem vez de concomitantemente em doses mais baixas), reduz o risco de recorrência de câncer de mama em 10 anos, a mortalidade por câncer de mama e a mortalidade por todas as causas.[334]

Terapia adjuvante direcionada para HER2

O trastuzumabe adjuvante (combinado com quimioterapia adjuvante) é recomendado para pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivo para HER2 e linfonodos negativos e têm tumores com receptores hormonais positivos >0.5 cm ou tumores com receptores hormonais negativos >1.0 cm.[125][209][335][336][337][338][339]​​ Para pacientes com tumores menores, o tratamento adjuvante com trastuzumabe deve ser considerado, embora os benefícios sejam menos certos.[209]

O bloqueio duplo do HER2 com trastuzumabe associado a pertuzumabe (combinado com quimioterapia adjuvante) é recomendado para pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivo para HER2 com linfonodos positivos e pode ser considerado para tumores com linfonodos negativos com tamanho >2 cm. Ficou comprovado que o bloqueio duplo do HER2 melhora a taxa de resposta e a taxa de sobrevida livre de doença com toxicidade adicional mínima, comparado a trastuzumabe isolado.[125][304]​[312][340][341]

O sequenciamento e o momento da terapia adjuvante direcionada para HER2 em conjunto com a quimioterapia no cenário adjuvante segue os mesmos princípios do cenário neoadjuvante. Caso um esquema de quimioterapia baseado em antraciclina (por exemplo, AC associado a paclitaxel) esteja sendo usado, o trastuzumabe deve ser administrado após a antraciclina (por exemplo, junto com um taxano se AC associado a paclitaxel for usado) para evitar aumentar o risco de cardiotoxicidade.​​ O trastuzumabe pode ser administrado junto com os esquemas de quimioterapia não baseados em antraciclinas (por exemplo, docetaxel associado a carboplatina).[209][335][336]

As taxas de sobrevida livre de doença e sobrevida global são similares quando trastuzumabe é acrescentado a um esquema baseado em antraciclina ou não, mas o risco de cardiotoxicidade e leucemia é menor quando acrescentado a um esquema não baseado em antraciclina.[335][337]​​​ O trastuzumabe administrado concomitantemente com um taxano (por exemplo, paclitaxel, docetaxel) parece ser seguro e é mais eficaz que quando administrado sequencialmente.[336]

​Pacientes com câncer de mama em estádio inicial positivo para HER2 de baixo risco (por exemplo, linfonodos negativos e tumores pequenos) podem ser consideradas para terapia adjuvante com trastuzumabe associado a paclitaxel semanal (isto é, sem antraciclina), principalmente se a tolerabilidade à quimioterapia representar uma preocupação em decorrência da idade e/ou comorbidades.[209][339][342][343]​

A terapia direcionada ao HER2 deve ser mantida por 1 ano. Isso oferece benefícios otimizados no longo prazo, em comparação com a continuação do tratamento por um período mais curto (≤6 meses) ou mais longo (2 anos).[209][316][317][344][345][346][347][348][349]

Biossimilares de trastuzumabe foram aprovados para o tratamento do câncer de mama; eles oferecem eficácia similar, perfil de segurança similar e imunogenicidade equivalente ao produto original, sem o custo adicional.[350]

Uma formulação de dose fixa de trastuzumabe para uso subcutâneo (trastuzumabe/hialuronidase) não é inferior a trastuzumabe intravenoso e foi aprovada pela FDA para uso no câncer de mama com superexpressão de HER2.[315] A FDA também aprovou uma combinação subcutânea de dose fixa de trastuzumabe/pertuzumabe/hialuronidase.

Terapia prolongada direcionada ao HER2 para pacientes de alto risco

As pacientes de alto risco com doença positiva para receptores hormonais e para HER2 podem ser consideradas para terapia prolongada direcionada ao HER2 com neratinibe por 1 ano após a terapia adjuvante inicial baseada em trastuzumabe direcionada ao HER2.[351][352]​​ Foi demonstrado que o neratinibe reduz consideravelmente a recidiva (taxa de sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos de 90.2% vs. 87.7% para o placebo), mas está associado a aumento do risco de diarreia.[352]

Terapia adjuvante direcionada ao HER2 para doença residual

Trastuzumabe-entansina é um conjugado anticorpo-medicamento de trastuzumabe e um inibidor citotóxico microtubular. Pode ser usado para o tratamento adjuvante de pacientes positivas para HER2 com câncer de mama em estádio inicial que tenham doença residual invasiva no momento da cirurgia, após o tratamento neoadjuvante baseado em trastuzumabe.[318][353]​​​ O trastuzumabe-entansina reduziu o risco de recorrência ou morte em aproximadamente 50%, comparado com o trastuzumabe isolado nessas pacientes.[318] Relatos de fadiga, trombocitopenia e neuropatia periférica foram maiores com trastuzumabe-entansina.[318]

Terapia endócrina adjuvante para doença positiva para receptores hormonais

A terapia endócrina é recomendada para a maioria das pacientes com câncer de mama positivo para HR (por exemplo, pacientes positivas para linfonodos ou negativas para linfonodos com tumores >0.5 cm), e geralmente é administrada no cenário adjuvante (ou seja, após a cirurgia e a quimioterapia, se aplicada).[125][145]​​​[208][210]

A terapia endócrina adjuvante pode ser considerada para pacientes negativas para linfonodos com tumores ≤0.5 cm (ou seja, baixo risco), com base em uma discussão com a paciente sobre os riscos e benefícios.[125]

O tipo de terapia endócrina usada no cenário adjuvante é determinado pelo estado menopáusico no diagnóstico.

Terapia endócrina adjuvante para mulheres na pré-menopausa com doença positiva para HR

Geralmente, as mulheres na pré-menopausa com doença positiva para HR são tratadas com tamoxifeno adjuvante (após a cirurgia e a quimioterapia, se administrada).[354][355]​​​​ Para determinadas pacientes com alto risco de recorrência (por exemplo, mulheres jovens com tumor de alto grau e linfonodos positivos), o tamoxifeno ou um inibidor da aromatase pode ser administrado em combinação com a supressão ovariana (por exemplo, gosserrelina) ou ablação por ooforectomia cirúrgica.[125][145]​​​[356]​

Foi comprovado que a combinação de terapia endócrina adjuvante com supressão ou ablação ovariana melhora as taxas de sobrevida livre de doença e reduz a mortalidade em mulheres na pré-menopausa com doença positiva para HR.[357][358][359][360]​​​​​ A decisão de usar a supressão ou ablação ovariana deve levar em consideração o tumor e as características da paciente, além dos efeitos adversos esperados, e basear-se em uma discussão dos riscos e benefícios do tratamento.[361]

A terapia endócrina é mantida por pelo menos 5 anos. Após 5 anos de tratamento com tamoxifeno, algumas pacientes de alto risco podem considerar a continuação do tratamento com tamoxifeno por mais 5 anos, trocar para um inibidor da aromatase por 5 anos (se menopausada) ou interromper o tratamento endócrino (se estiver na pré-menopausa).[362][363]​​​​ A toxicidade (incluindo a taxa de câncer de endométrio) pode ser maior com a extensão do tratamento com tamoxifeno.[364]​ Aquelas que tomam um inibidor da aromatase como terapia endócrina inicial podem considerar continuar o tratamento por mais 3 a 5 anos.[125]

Terapia endócrina adjuvante para mulheres menopausadas com doença positiva para HR

A terapia endócrina é recomendada para a maioria das pacientes com câncer de mama positivo para HR (por exemplo, pacientes positivas para linfonodos ou negativas para linfonodos com tumores >0.5 cm), e geralmente é administrada no cenário adjuvante (ou seja, após a cirurgia e a quimioterapia, se aplicada).[125][145]​​[208][210]

A terapia endócrina adjuvante pode ser considerada para pacientes negativas para linfonodos com tumores ≤0.5 cm (ou seja, baixo risco), com base em uma discussão com a paciente sobre os riscos e benefícios.[125]

O tipo de terapia endócrina usada no cenário adjuvante é determinado pelo estado menopáusico no diagnóstico.

Geralmente, as mulheres menopausadas com doença positiva para receptores hormonais são tratadas com terapia adjuvante com inibidores da aromatase, que pode ser administrada por 5 anos ou por 2-3 anos seguida de tamoxifeno (para completar 5 anos de terapia endócrina). De forma alternativa, um inibidor da aromatase pode ser administrado após 2 ou 3 anos de tamoxifeno (para completar 5 anos de terapia endócrina).[125][145]​​ Foi demonstrado que os inibidores da aromatase adjuvantes melhoram a sobrevida livre de doença em 18% para 21%, comparados a tamoxifeno adjuvante.[365][366][367][368]​​​​ A maior eficácia dos inibidores da aromatase, comparada com a do tamoxifeno, é mantida em longo prazo.[369]

Mulheres menopausadas de alto risco com doença positiva para HR (por exemplo, linfonodo positivo) podem ser consideradas para terapia endócrina adjuvante prolongada por até 10 anos para reduzir o risco de recorrência.[370][371][372]​​​​​ A duração ideal é desconhecida; esquemas prolongados reduzem o risco de recorrência, particularmente em cânceres em estádio avançado, mas o risco de efeitos adversos é maior.[371][373][374]​​​​​

O tamoxifeno pode ser considerado nas mulheres menopausadas por 5 anos (ou até 10 anos, se de alto risco) se os inibidores da aromatase forem recusados ou contraindicados.[125]​

Abemaciclibe e ribociclibe como tratamento adjuvante para doença positiva para receptores hormonais e negativa para HER2

Nas pacientes HR-positivas e HER2-negativas, o abemaciclibe ou o ribociclibe (inibidores da quinase 4 e 6 dependente de ciclina [CDK 4/6]), administrados em combinação com a terapia endócrina, levam a uma melhora significativa na sobrevida livre de doença invasiva em comparação com a terapia endócrina somente.[375][376]​​ Demonstrou-se que o benefício continua após a conclusão do tratamento com abemaciclibe (acompanhamento de 5 anos).[377]​ Tanto o abemaciclibe quanto o ribociclibe podem ser considerados para as pacientes com câncer de mama inicial HR-positivo e HER2-negativo com alto risco de recorrência.

  • O abemaciclibe pode ser considerado para pacientes que apresentam: ≥4 linfonodos axilares positivos; ou 1-3 linfonodos axilares positivos com tamanho do tumor ≥5 cm e/ou doença de grau histológico 3. O abemaciclibe é recomendado por 2 anos em combinação com terapia endócrina (associado a supressão/ablação ovariana, se indicado).[125][217][375]​

  • O ribociclibe pode ser considerado para pacientes com envolvimento de qualquer linfonodo, ou tamanho do tumor >5 cm, ou tumor de grau 2 ou grau 3 de tamanho 2-5 cm. O ribociclibe é recomendado por 3 anos em combinação com um inibidor da aromatase (além de supressão/ablação ovariana se pré-menopausa).[125][217]​​[376]​

O tratamento com abemaciclibe ou ribociclibe é iniciado após a conclusão da cirurgia, radioterapia e/ou quimioterapia, simultaneamente à terapia endócrina (com ou sem supressão/ablação ovariana).[125]

Olaparibe adjuvante para doença negativa para HER2 e positiva para BRCA

O olaparibe pode ser oferecido às pacientes com câncer de mama negativo para HER2 com alto risco de recorrência e variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas das linhas germinativas BRCA1 ou BRCA2.[214][215][216]​ O tratamento adjuvante com olaparibe deve ser oferecido por um período de um ano após a conclusão da radioterapia.

O olaparibe pode ser administrado concomitantemente com a terapia endócrina adjuvante. A sequência ideal de tratamento é desconhecida para pacientes elegíveis tanto para olaparibe adjuvante quanto para abemaciclibe ou ribociclibe, ou para pacientes com doença triplo-negativa elegíveis tanto para olaparibe adjuvante quanto para capecitabina.[125]

Radioterapia pós-lumpectomia

O planejamento e a administração da radiação devem ser individualizados. O planejamento do tratamento baseado na TC é preferível, e devem ser usadas técnicas para reduzir a exposição à radiação dos tecidos e órgãos normais.[125]

A radioterapia de mama total é altamente recomendada para a maioria das pacientes após lumpectomia (e quimioterapia, se administrada), pois reduz o risco de recorrência local e mortalidade por câncer de mama.[125][145]​​​​​​​[378][379][380][381]​​​​​ O reforço da radioterapia e da terapia de ILR pode reduzir ainda mais o risco de recorrência em pacientes com doença de alto risco.[145][382][383][384][385]​​​​​ Para pacientes de baixo risco altamente selecionadas, IPAM/PAM pode ser uma opção alternativa à radioterapia de mama total, com o benefício de poupar tecido mamário saudável e reduzir o tempo de tratamento e alguns efeitos adversos relacionados ao tratamento (por exemplo, toxicidade aguda da pele).[125][145][210]​​​​​​[386][387]​​​​​​​ A radioterapia é administrada após a conclusão da quimioterapia adjuvante (exceto capecitabina e olaparibe, que são administrados após a radioterapia, e CMF, que pode ser administrado simultaneamente).[125] A radioterapia pode ser administrada simultaneamente com trastuzumabe adjuvante em pacientes positivas para HER2.[388]​​​​​​​​

Pode-se considerar a omissão da radioterapia em pacientes idosas altamente selecionadas (por exemplo, com idade ≥65 anos, HR positivo, HER negativo, tumor de tamanho pequeno) que estejam planejando terapia endócrina.[125][145][210]

Radioterapia pós-lumpectomia: linfonodos axilares negativos

A radioterapia de mama total, com ou sem reforço no leito tumoral, é recomendada para a maioria das pacientes com linfonodos axilares negativos.[125]

  • A ILR abrangente pode ser considerada juntamente com a radioterapia de mama total para pacientes com características de alto risco (por exemplo, tumores centrais/mediais; tamanho do tumor >5 cm; ou tamanho do tumor ≥2 cm associado a grau 3, negativo para receptores hormonais ou invasão linfovascular extensa).

  • Esquemas hipofracionados (com menos frações de dose mais altas em um período mais curto) são normalmente recomendados para radioterapia de mama total.[125][389][390][391][392][393] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ A radioterapia hipofracionada reduz o risco de edema mamário, telangiectasia e toxicidade aguda da​​ radiação na pele em comparação com esquemas convencionais.[394]​ Esquemas ultra-hipofracionados podem ser considerados para pacientes selecionadas com doença em estágio inicial, com linfonodos negativos, com idade >50 anos após cirurgia conservadora da mama (particularmente aquelas que não estão recebendo um reforço).[125]​ Esquemas ultra-hipofracionados mostraram resultados semelhantes quando comparados com esquemas hipofracionados.[210][395][396]

A IPAM/PAM pode ser usada como uma alternativa à radiação de mama total em pacientes altamente selecionados e de baixo risco com linfonodos axilares negativos:

  • Os critérios para IPAM/PAM incluem todos os seguintes: BRCA negativo, idade ≥40 anos, carcinoma ductal invasivo de grau 1 a 2, tamanho do tumor ≤2 cm, margens negativas ≥2 mm, doença HR positiva e sem invasão linfovascular.[387] As diretrizes sugerem que IPAM/PAM também pode ser considerada com cautela em algumas pacientes com doença de grau 3, ou doença HR negativa, ou tamanho do tumor >2-3 cm; no entanto, pode haver um aumento do risco de recorrência, especialmente quando mais de um desses fatores estão presentes.[387]

  • IPAM/PAM usando técnicas de radioterapia por feixe externo (EBRT) (radioterapia conformacional tridimensional ou radioterapia de intensidade modulada) ou braquiterapia multicateter tem taxas de recorrência semelhantes à radioterapia de mama total em pacientes de baixo risco.[397][398][399][400][401]​​​​​​​​​[402][403]​​ A EBRT uma vez ao dia ou em dias alternados está associada à melhora da cosmese e à redução de toxicidades agudas e tardias em comparação à radioterapia de mama total.[397]​​​​[399][404]​ Esquemas de duas vezes ao dia estão associados a pior toxicidade tardia e cosmese.[386][398]​​ A braquiterapia com múltiplos cateteres demonstrou desfechos de toxicidade tardia semelhantes à radioterapia de mama total, com melhor cosmese.​[400][402][405] Nenhum estudo comparou diretamente técnicas e esquemas de IPAM/PAM.

Radioterapia pós-lumpectomia: linfonodos axilares positivos

A radioterapia de mama total, com ou sem reforço tumoral, é recomendada para pacientes com linfonodos axilares positivos.

  • Além disso, a ILR abrangente, incluindo axila não dissecada em risco, é recomendada para aquelas com ≥4 linfonodos positivos. A ILR, com ou sem axila não dissecada, pode ser considerada para aquelas com 1-3 linfonodos positivos. As decisões sobre a inclusão dos linfonodos mamários internos na ILR devem ser individualizadas, levando em consideração os riscos, incluindo toxicidade cardíaca e pulmonar.[125]

  • Esquemas hipofracionados (com menos frações de dose mais altas em um período mais curto) são recomendados para radioterapia de mama total.[125][390][389][391][392][393] [ Cochrane Clinical Answers logo ] A radioterapia hipofracionada reduz o risco de edema mamário, telangiectasia e toxicidade aguda da radiação na pele em comparação com esquemas convencionais.[394]

Radioterapia pós-mastectomia

A radioterapia pós-mastectomia (irradiação da parede torácica/mama reconstruída e ILR abrangente) reduz o risco de recorrência local e aumenta as taxas de sobrevida em pacientes com câncer de mama com linfonodos positivos.​[406]​​[407][408][409]​​​​​​[410][411]​​​ Também pode ser benéfica para certos pacientes com doença sem envolvimento dos linfonodos.[411] Esquemas de hipofracionamento moderado são preferíveis para radioterapia pós-mastectomia. A radioterapia complementar na parede torácica/cicatriz pode ser considerada em pacientes com margens cirúrgicas positivas, nos quais se suspeita de doença residual, e em pacientes com tumores que envolvem a pele ou a parede torácica (T4).[411]

Pacientes que realizaram mastectomia como tratamento inicial

A radioterapia pós-mastectomia é recomendada para pacientes com linfonodos positivos e deve ser considerada para pacientes com linfonodos negativos e tumores >5 cm.[125][145]​​​​​​[208]​​​[411][412]​​​​​​ A irradiação da parede torácica pode ser considerada em pacientes com linfonodos negativos com tumores ≤5 e margens cirúrgicas negativas que sejam ≤1 mm (e a ILR também é considerada se apresentarem características de alto risco adicionais). Pacientes com linfonodos negativos e com margens ≥1 mm podem ser consideradas para radioterapia apenas se apresentarem múltiplas características de alto risco (por exemplo, tumores centrais/mediais ou tumores ≥2 cm e de grau 3, negativo para RE ou invasão linfovascular).[125]

Para pacientes com margens cirúrgicas positivas, a radioterapia na parede torácica/mama reconstruída deve ser considerada caso a re-excisão não seja possível.[125][411]

Pacientes submetidas à mastectomia após tratamento sistêmico neoadjuvante

A radioterapia pós-mastectomia é recomendada para pacientes com tumores T4 ou N2-3 iniciais (antes do tratamento), independentemente da resposta à terapia neoadjuvante, e para pacientes que apresentam linfonodos positivos após a terapia neoadjuvante.[125][411]

Para pacientes com tumores iniciais T1-3N1 ou T3N0, que apresentam doença sem envolvimento linfonodal após terapia sistêmica neoadjuvante, a radioterapia pós-mastectomia deve ser considerada; idade, presença de invasão linfovascular e carga tumoral residual devem ser levadas em consideração.[125][413]​​ A omissão da radioterapia pode ser considerada em certos pacientes com resposta patológica completa (tumor e linfonodos); as equipes médicas são incentivadas a discutir a omissão do tratamento para esses pacientes, levando em consideração que essa abordagem se baseia em um acompanhamento de 5 anos.[411]

A radioterapia pós-mastectomia não é recomendada rotineiramente para pacientes com câncer de mama inicial T1-2N0 que apresentam linfonodos negativos após terapia sistêmica neoadjuvante.[125][411]

​Para pacientes com margens cirúrgicas positivas, a radioterapia pós-mastectomia é recomendada caso a re-excisão não seja possível.[411]

Cuidados de suporte: saúde óssea

O câncer de mama pode ter um impacto negativo sobre a saúde dos ossos.[414] A incidência de fratura vertebral é, aproximadamente, 5 vezes maior em mulheres com câncer de mama não metastático (desde o momento do primeiro diagnóstico) que na população em geral.[414] O uso de inibidores da aromatase reduz ainda mais a densidade mineral óssea.[415]

Os fatores de risco para osteoporose também devem ser levados em consideração, inclusive: estado menopausado, idade avançada, tabagismo atual, consumo excessivo de álcool, fraturas prévias não traumáticas na fase adulta, mobilidade prejudicada, aumento do risco de quedas, hipogonadismo, exposição de longo prazo a glicocorticoides, fratura do quadril parental e baixo peso corporal. Deve-se oferecer o exame de densitometria óssea a pacientes com câncer não metastático e um ou mais desses fatores de risco.[416]

As pacientes que recebem um inibidor da aromatase ou agente de supressão da função ovariana devem ter ingestões de cálcio e vitamina D adequadas, além de se submeterem a uma avaliação regular da densidade mineral óssea (por exemplo, com absorciometria por dupla emissão de raios X [DEXA]).[416][417]

Os agentes modificadores de osso (por exemplo, bifosfonato, denosumabe) podem ser considerados para prevenir a perda óssea e reduzir o risco de fratura óssea em mulheres menopausadas com câncer de mama positivo para receptores hormonais que recebem terapia adjuvante com inibidor da aromatase.[125][417][418][419][420][421][422] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

A terapia adjuvante com bifosfonatos deve ser discutida com todas as pacientes menopausadas (naturais ou induzidas por terapia) com câncer de mama primário, independentemente do status status de HR e do status de HER2, que sejam candidatas a receber terapia sistêmica adjuvante.[125][417][420][421][423][424][425] Recomenda-se o uso precoce.[417]

A ASCO recomenda oferecer agentes modificadores do osso a pacientes com:[416]

  • Osteoporose confirmada por densitometria óssea

  • Uma probabilidade de 10 anos ≥20% para fratura osteoporótica importante (com base na ferramenta FRAX adaptada aos EUA), ou

  • Probabilidade ≥3% em 10 anos para fratura do quadril (com base na ferramenta FRAX adaptada aos EUA).

Os médicos devem estimular as pacientes a abandonar o hábito de fumar, limitar o consumo de bebidas alcoólicas e envolver-se em uma variedade de tipos de exercício.

Em janeiro de 2024, a FDA alertou sobre um aumento do risco de hipocalcemia grave em pacientes com doença renal crônica avançada que estão recebendo denosumabe (Prolia® 60 mg/mL aprovado para tratamento para aumentar a massa óssea em mulheres com alto risco de fratura recebendo terapia adjuvante com inibidor da aromatase para câncer de mama).[426] Dois estudos de segurança demonstraram um aumento significativo no risco de hipocalcemia grave em pacientes tratados com denosumabe em comparação com aqueles tratados com bifosfonatos, com o risco mais elevado relatado em pacientes com doença renal avançada, particularmente aqueles em diálise. A hipocalcemia grave foi mais comum naqueles com distúrbios minerais e ósseos. Antes de prescrever denosumabe, os profissionais da saúde devem avaliar a função renal e os níveis de cálcio, e considerar outras opções de tratamento para pacientes em risco. Durante o tratamento, o monitoramento frequente do cálcio sanguíneo e o tratamento imediato da hipocalcemia grave são essenciais.​ A FDA não emitiu um alerta em relação à marca de denosumabe aprovada especificamente para a prevenção de eventos adversos relacionados ao esqueleto nas neoplasias malignas (Xgeva® 120 mg/1.7 mL).

Doença recorrente

Índices de recorrência de aproximadamente 1% a 2% por ano ocorrem nas pacientes tratadas com lumpectomia. Aquelas com aumento do risco de recorrência incluem pacientes mais jovens, aquelas com margens cirúrgicas positivas, aquelas com um componente intraductal extenso e aquelas não submetidas a radioterapia. Essas recorrências tendem a ocorrer dentro de 3-5 anos após a conclusão da terapia e são mais comuns no mesmo quadrante da lesão inicial. Em pacientes tratadas com mastectomia, 90% das recorrências locais ocorrem dentro dos 5 primeiros anos. O reconhecimento imediato da recorrência do tumor é o objetivo do rigoroso acompanhamento por exames de imagem.[427]

O tratamento de recorrência locorregional é individualizado e requer a coordenação de uma equipe multidisciplinar para determinar a função ideal e o momento da terapia local (cirurgia e radioterapi)a e da terapia sistêmica.

As considerações para terapia local incluem determinar se a recorrência foi em um local irradiado anteriormente, a presença ou ausência de metástases à distância e o número de locais com doença recorrente. Outras considerações incluem a capacidade de atingir margens negativas e se a paciente precisará de terapia sistêmica antes da ressecção.[428]

A terapia sistêmica após recorrência deve levar em consideração o tratamento prévio. Para recorrências locorregionais isoladas de câncer de mama totalmente ressecadas, a quimioterapia adjuvante deve ser considerada.[429]

Câncer de mama masculino

Devido à raridade do câncer de mama em homens (<1%), a maioria das recomendações de tratamento baseia-se em estudos retrospectivos e na extrapolação de estudos sobre câncer de mama feminino.[430][431][432]

Geralmente é oferecida a mastectomia total para os homens com câncer de mama invasivo primário.[125] A mastectomia radical não parece melhorar o risco de recorrência ou sobrevida, comparada à mastectomia total; no entanto, pode ser considerada para pacientes com doença que envolve o músculo peitoral maior ou gânglios de Rotter.[433]​​ A cirurgia conservadora da mama é cada vez mais realizada em homens (normalmente pacientes com idade avançada), e os estudos sugerem que os desfechos são similares aos da mastectomia.[432][434]​​[435][436]​​​ As decisões sobre a cirurgia conservadora da mama devem ser tomadas usando-se critérios similares aos aplicados a mulheres.[125]

O papel da BLS e da DLA em homens com câncer de mama invasivo primário segue os mesmos princípios segue os mesmos princípios adotados para as mulheres. A eficácia da BLS parece ser similar para homens e mulheres com doença clinicamente negativa para linfonodos.[437][438][439][440]

A quimioterapia (combinada com terapia direcionada ao HER2, em caso de positivo para HER2) é recomendada para homens com câncer de mama, seguindo os mesmos princípios de mulheres com câncer de mama.[125][438]

Tamoxifeno adjuvante por 5 anos é recomendado para homens com câncer de mama positivo para HR.[125][145]​​​​[208][210][430]​​​​​ Aqueles com alto risco de recorrência podem receber a opção de mais 5 anos de tratamento com tamoxifeno.[430][125] O tamoxifeno adjuvante como agente único proporciona desfechos superiores comparado a um inibidor da aromatase adjuvante isolado em homens com câncer de mama positivo para receptores hormonais.[441]

O uso de radioterapia para homens com câncer de mama segue os mesmos princípios de mulheres com câncer de mama.[125]​[208]

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