Abordagem

A ressecção cirúrgica é eficaz no tratamento da doença localizada e pode levar à cura.[61]​

A terapia combinada (inibidores duplos de checkpoint imunológico ou um inibidor de checkpoint imunológico associado a um inibidor de tirosina quinase do fator de crescimento endotelial vascular [VEGF-TKI]) é recomendada como tratamento de primeira linha para pacientes com carcinoma de células renais (CCR) de células claras metastático.[61][86]

Em pacientes com doença metastática, são utilizados modelos prognósticos para orientar a terapia sistêmica. Os grupos de risco dos modelos do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) e do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) são classificados da seguinte maneira:[62][78]

  • Favorável: 0 fatores de prognóstico

  • Intermediário: 1-2 fatores de prognóstico

  • Desfavorável: ≥3 fatores de prognóstico

Massas renais pequenas/CCR em estádio inicial (estádios 1, 2)

Há várias estratégias de manejo disponíveis para massas renais clinicamente localizadas suspeitas para CCR: vigilância ativa, nefrectomia radical, nefrectomia parcial (poupadora de néfrons), ablação térmica e radioterapia estereotáxica corporal (SBRT).[1][5]​​​[61]​​​​​

Vigilância ativa

A vigilância ativa das massas renais pequenas (principalmente aquelas <3 cm) em pacientes idosos com comorbidade significativa, expectativa de vida limitada e/ou alto risco cirúrgico pode ser a estratégia mais adequada.[1][2]​​​​[6][87]

Os exames de imagem abdominal, como tomografia computadorizada (TC), ressonância nuclear magnética (RNM) ou ultrassonografia, devem ser realizados até 6 meses após o início da vigilância ativa e, posteriormente, pelo menos anualmente.[88] Uma análise de risco/benefício bem comunicada específica para as circunstâncias individuais do paciente deve fazer parte do processo de tomada de decisão do paciente.[1][5]​​​​​​ A vigilância das massas renais pequenas não é recomendada para pacientes mais jovens e em boas condições clínicas com massas operáveis.[1]

Há evidências de que massas renais pequenas (principalmente aquelas <2 cm) têm mais probabilidade de ser benignas (até 46% naquelas <1 cm, e 25% naquelas <2 cm).[3][5]​​​​​​​ As massas renais pequenas acompanhadas por vigilância mostraram um crescimento lento (<0.2 a 0.3 cm/ano) e tinham maior probabilidade de serem benignas ou, se malignas, menor probabilidade de gerar metástase; é incerto se essas lesões de crescimento mais lento têm maior probabilidade de serem de histologia papilar ou cromofóbica se, de fato, forem um CCR.[3][4]​​​​​ A taxa de crescimento, todavia, não pode ser usada como um preditor absoluto de patologia benigna versus maligna, pois o CCR também pode demonstrar pouco ou nenhum crescimento.[89] Em geral, massas <3.5 cm, mesmo se há probabilidade de um CCR, apresentam baixo potencial metastático ao longo de 2 a 3 anos. A biópsia de massas renais pequenas pode ser considerada para confirmar a neoplasia maligna e orientar as decisões de tratamento.[61]

Cirurgia

Muitos pacientes com CCR em estádio inicial necessitam de ressecção cirúrgica, que oferece a melhor chance de controle e cura em longo prazo.[1][2]

A nefrectomia radical e a nefrectomia parcial/cirurgia poupadora de néfrons são opções de tratamento eficazes para massas renais pequenas e CCR em estádio inicial.[61]​ A cirurgia poupadora de néfrons é preferencial sempre que clinicamente viável, especialmente para tumores/massas renais pequenas <4 cm, para preservar ao máximo a função renal em longo prazo.[1][2]​​​ As evidências que comparam a nefrectomia completa à cirurgia poupadora de néfrons não mostram nenhuma diferença na sobrevida específica para câncer; no entanto, há evidências de que a nefrectomia radical (comparada à cirurgia poupadora de néfrons) agrava os desfechos de função renal, o que pode ter consequências não cancerígenas para a saúde.[90][91][92]​​​

No contexto de alta complexidade do tumor, ausência de doença renal crônica ou proteinúria preexistente e rim contralateral normal (taxa de filtração glomerular basal predita >45 mL/min/1.73 m²), a nefrectomia radical ainda deve ser considerada.[1][90]​​​​ A cirurgia poupadora de néfrons pode ser particularmente importante para a preservação da função renal em pacientes com tumores multifocais ou bilaterais (especialmente aqueles com síndromes hereditárias e risco contínuo de CCR), rim único, insuficiência renal ou com risco de desenvolver doença renal crônica.[61]

Técnicas cirúrgicas por via aberta, laparoscópica ou assistida por robô podem ser utilizadas tanto para nefrectomias radicais quanto parciais.[61][93][94][95]​​[96][97]​​​ As abordagens laparoscópicas transperitoneal e retroperitoneal foram avaliadas.[98]​ A adrenalectomia ipsilateral não é recomendada se a glândula não estiver envolvida em estudos de imagem pré-operatórios.[99]

Terapia ablativa

As técnicas de ablação local são uma abordagem alternativa para tumores pequenos.[1][2][90][100]​ As técnicas mais utilizadas são a ablação por radiofrequência (ARF), a ablação por micro-ondas e a crioablação. A morte das células tumorais é alcançada por meio da ablação em alta temperatura na ARF (utilizando correntes de alta frequência) e na ablação por micro-ondas (utilizando ondas eletromagnéticas). Na crioablação, a morte das células é obtida por congelamento local. As técnicas percutâneas são preferenciais devido ao menor tempo de procedimento e à recuperação mais rápida em comparação com a ablação laparoscópica.[1]​ As evidências mostram que a ablação térmica local para massas renais pequenas pode produzir bons desfechos oncológicos para massas tumorais com <3 cm de tamanho.[101][102]​ As diretrizes recomendam a ablação percutânea como alternativa à cirurgia para tumores em estádio 1 (T1a e pacientes selecionados com tumores T1b).[61]

A SBRT é considerada uma terapia ablativa e pode ser uma opção para pacientes com tumores T1a que não são candidatos ideais para cirurgia ou ablação percutânea, ou para pacientes selecionados com tumores T1b ou em estádio 2 que não são candidatos ideais para cirurgia.[61][103][104]​​ Uma revisão sistemática e metanálise revelou que a SBRT pode oferecer melhor controle local para tumores maiores; enquanto a ablação térmica por radiofrequência (ARF), a ablação por micro-ondas, a crioablação e a SBRT são altamente eficazes para tumores pequenos (<4 cm).[105]

A ablação local pode ser apropriada para pacientes cuja função renal precisa ser preservada (por exemplo, com síndromes hereditárias, lesões bilaterais múltiplas, insuficiência renal ou rim único), ou para aqueles que não são considerados bons candidatos à cirurgia devido a comorbidades e/ou fragilidade.[2]

Terapia adjuvante

O tratamento adjuvante após nefrectomia não demonstrou ser benéfico para a maioria dos pacientes com doença localizada. No entanto, para alguns pacientes com CCR de células claras que apresentam aumento do risco de recorrência após nefrectomia, como aqueles com CCR em estádio 2 com tumores de grau 4, a terapia adjuvante com pembrolizumabe (um inibidor do checkpoint imunológico do receptor de morte celular programada 1 [PD-1]) pode ser considerada.​[61][106][107][108][109]​​​ Os médicos devem discutir os potenciais riscos e benefícios do tratamento adjuvante com o paciente durante um processo de tomada de decisão compartilhada.[2][61]​​​ Os pacientes que recebem inibidores de checkpoint imunológico devem ser monitorados rigorosamente quanto à toxicidade relacionada ao tratamento e à disfunção endócrina.[110][111][112]

A participação em um protocolo clínico que estude a terapia adjuvante pode ser uma opção alternativa para os pacientes submetidos a uma nefrectomia.

CCR localmente avançado (estádio 3)

O padrão de cuidados para pacientes candidatos à cirurgia com CCR localmente avançado, com ou sem extensão para a veia cava inferior, é a nefrectomia radical.[2][61]​​​​​ Para tumores pequenos e unilaterais, a nefrectomia parcial pode ser considerada, se tecnicamente viável.[61]​ Podem ser utilizadas abordagens abertas, laparoscópicas ou assistidas por robô.[61][113]​ A invasão da veia cava inferior pode representar um desafio técnico, mas a resposta à doença duradoura ainda é possível com técnicas cirúrgicas avançadas.​[114]​ O manejo do CCR com trombo tumoral na veia cava inferior requer uma equipe multidisciplinar com experiência na área.

Terapia adjuvante

A terapia adjuvante com pembrolizumabe pode ser considerada para pacientes com CCR de células claras localmente avançado que apresentam aumento do risco de recorrência após nefrectomia.[2][61][106]​ Estudos demonstram melhora na sobrevida global com pembrolizumabe em comparação com placebo nesses pacientes.[107][108][109]​ Os médicos devem discutir os potenciais riscos e benefícios do tratamento adjuvante com o paciente durante um processo de tomada de decisão compartilhada.[2][61]​ Os pacientes que recebem imunoterapia com inibidor de checkpoint devem ser monitorados rigorosamente quanto à toxicidade relacionada ao tratamento e à disfunção endócrina.[110][111][112]

Não candidatos à cirurgia

A SBRT pode ser uma opção alternativa para pacientes com doença localmente avançada que não são bons candidatos à cirurgia.[61][103][104]​ A SBRT pode oferecer melhor controle local para tumores maiores (≥4 cm) em comparação com técnicas de ablação térmica.[105]

A terapia neoadjuvante não tem um papel estabelecido no tratamento do CCR. No entanto, pacientes com CCR localmente avançado​ podem ser considerados para terapia neoadjuvante se esta permitir ressecção completa ou (para pacientes que necessitam de preservação renal) nefrectomia parcial.[61]​ Um ensaio clínico de fase 2 relatou redução no tamanho e na complexidade do tumor com axitinibe neoadjuvante, permitindo nefrectomia parcial bem-sucedida em pacientes com CCR localizado.[115]​ A participação em ensaios clínicos deve ser considerada para a terapia neoadjuvante.[1]

Doença metastática (estádio 4)

O tratamento da doença metastática deve ser individualizado, com base nos sintomas, na histologia e na extensão da doença metastática. É importante discutir a intenção paliativa da terapia, juntamente com o manejo atento dos sintomas e as discussões contínuas sobre os objetivos do tratamento.

A terapia sistêmica com imunoterapias e/ou terapias direcionadas é uma opção de tratamento de primeira linha para pacientes com doença metastática.[86]​ A vigilância ativa, a nefrectomia citorredutora e/ou a terapia direcionada às metástases locais podem ser opções para pacientes selecionados.[2][61][116]​​ Recomenda-se a biópsia tecidual para avaliação histológica e para orientar o tratamento.[61][116]

Vigilância ativa

Pacientes criteriosamente selecionados com CCR de células claras metastático podem ser considerados para uma estratégia inicial de vigilância ativa como alternativa à terapia sistêmica imediata.[61][117][118][119]​​​​ Os pacientes elegíveis podem incluir aqueles com risco favorável ou intermediário, sem sintomas relacionados à doença, com histologia favorável e um intervalo significativo entre a nefrectomia e o desenvolvimento de metástase.[116]​ Essa abordagem evita a toxicidade da terapia sistêmica sem comprometer o benefício da terapia, quando iniciada.[117]​ A terapia local direcionada à metástase pode ser considerada para pacientes selecionados em acompanhamento.[116]​ As decisões sobre vigilância devem ser tomadas usando a tomada de decisão compartilhada, incluindo a discussão dos benefícios e dos riscos.[116]​ Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente quanto à progressão da doença com exames de imagem seriados regulares, incluindo exames ósseos e do SNC.[116][118]

Terapia local para doença oligometastática

​Pacientes com tumores primários potencialmente ressecáveis cirurgicamente e doença oligometastática podem ser considerados para metastasectomia ou SBRT para o manejo de metástases após nefrectomia.[61][120][121][122]​​ Outras técnicas ablativas podem ser consideradas como alternativas para pacientes selecionados que não são candidatos à metastasectomia ou à SBRT.

Nefrectomia citorredutora

O papel da nefrectomia citorredutora do tumor primário na doença metastática é controverso.[123]​ O estudo CARMENA demonstrou que o sunitinibe (um TKI) isoladamente não foi inferior à nefrectomia seguida de sunitinibe em pacientes com CCR metastático de risco intermediário ou baixo.[124] Há evidências limitadas sobre o uso de terapias sistêmicas direcionadas contra o câncer e inibidores de checkpoint imunológico após nefrectomia citorredutora.[123][125][126][127]​

A nefrectomia citorredutora seguida por metastasectomia pode ser uma opção para pacientes selecionados que não necessitam de terapia sistêmica imediata (por exemplo, com tumor primário potencialmente ressecável, doença metastática mínima e boa capacidade funcional).[61][116]

Após a ressecção completa da doença, a terapia adjuvante com pembrolizumabe pode ser considerada até 1 ano após a nefrectomia em pacientes com histologia de células claras.[61][106][107][108][109]

A nefrectomia citorredutora também pode ser uma opção de tratamento paliativo em pacientes com hematúria ou dor.[61]

O protelamento da nefrectomia após a terapia sistêmica pode ser considerado para alguns pacientes (por exemplo, com metástases à distância de grande volume ou grande carga tumoral), embora faltem evidências de ensaios randomizados utilizando as combinações de tratamento atuais.[2][61][128]

Terapia sistêmica para CCR de células claras metastático

A estratificação de risco utilizando as categorias de risco prognóstico do MSKCC ou do IMDC (favorável, intermediário e desfavorável) é recomendada para pacientes com doença metastática que necessitam de terapia sistêmica de primeira linha.[61][62]​[78][116]

Terapias combinadas baseadas em inibidores de checkpoint imunológico (inibidores duplos de checkpoint imunológico ou um inibidor de checkpoint imunológico associado a um VEGF-TKI) são recomendadas como terapia sistêmica de primeira linha para pacientes com CCR de células claras metastático.[61]​ As terapias combinadas de primeira linha preferenciais para todas as categorias de risco incluem:[2][18][61][82][129][130][131][132][133]

  • Pembrolizumabe associado a axitinibe

  • Nivolumabe associado a cabozantinibe

  • Pembrolizumabe associado a lenvatinibe

  • Ipilimumabe associado a nivolumabe

A monoterapia com VEGF-TKI, utilizando cabozantinibe, é outra opção preferencial de primeira linha, recomendada para doença de risco intermediário/baixo.[61][134][135]

Uma formulação subcutânea de nivolumabe (conhecida como nivolumabe/hialuronidase) pode substituir as formulações intravenosas de nivolumabe quando usada em combinação com cabozantinibe ou como monoterapia.[61]​ No entanto, a combinação nivolumabe/hialuronidase não é aprovada para uso concomitante com ipilimumabe intravenoso.

Estudos com combinações baseadas em inibidores de checkpoint imunológico demonstraram melhora na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão em comparação com o sunitinibe para doença avançada, com respostas duradouras.[133][136][137][138]​​​ No entanto, faltam estudos comparativos diretos entre as combinações de tratamento.[86]

Caso as combinações de inibidores de checkpoint imunológico não estejam disponíveis, não sejam toleradas ou sejam contraindicadas, a monoterapia com sunitinibe, pazopanibe ou cabozantinibe pode ser utilizada como opção de primeira linha para pacientes em todas as categorias de risco.[2][18][61][81][82][139][140][141]​​ O axitinibe associado a avelumabe pode ser considerado como uma opção adicional de primeira linha.[2][142]

Os pacientes que recebem inibidores de checkpoint imunológico devem ser monitorados rigorosamente quanto à toxicidade relacionada ao tratamento e à disfunção endócrina.[110][111][112]

O tratamento sistêmico ideal de segunda linha e subsequente para doença metastática é incerto e os dados são limitados.[82]​ As opções de tratamento subsequentes recomendadas para o CCR de células claras metastático baseiam-se no tratamento prévio e na tolerabilidade.[61]​ Para pacientes previamente tratados com qualquer inibidor de checkpoint imunológico, pode-se considerar a monoterapia com um VEGF-TKI que não tenha sido usado anteriormente (por exemplo, axitinibe, cabozantinibe, tivozanibe) ou everolimo associado a lenvatinibe.​[134][135][143]​[144][145][146][147][148]

Uma combinação de inibidores de checkpoint imunológico (consulte opções de primeira linha) pode ser considerada como terapia sistêmica de segunda linha e subsequente, caso a imunoterapia não tenha sido tentada anteriormente. Outras opções incluem monoterapia com cabozantinibe ou nivolumabe, ou everolimo associado a lenvatinibe.[144][149] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Terapia sistêmica para CCR de células não claras metastático

Os pacientes com CCR de células não claras metastático devem ser considerados para ensaios clínicos relevantes sempre que possível, até que mais dados sejam obtidos para essas histologias incomuns de CCR.[61]

As diretrizes recomendam o cabozantinibe isolado ou em combinação com o nivolumabe como opções de terapia sistêmica de primeira linha para doença metastática de células não claras.[61][150][151][152][153]​​​ O lenvatinibe associado a pembrolizumabe é outra opção preferencial de primeira linha.[61][154]

Uma formulação subcutânea de nivolumabe (conhecida como nivolumabe/hialuronidase) pode substituir as formulações intravenosas de nivolumabe quando usada em combinação com cabozantinibe ou como monoterapia.[61]

Terapia local e cuidados de suporte

A metastasectomia, a SBRT ou a ablação térmica podem ser consideradas para o tratamento de doença oligometastática. O papel e o momento ideal para a terapia local direcionada à metástase são incertos.[61]

A radioterapia paliativa pode ser considerada em qualquer estágio da doença metastática para alívio dos sintomas e controle local. A SBRT é a abordagem preferencial.[61]​ A radioterapia é comumente utilizada em pacientes com metástases ósseas ou cerebrais.[2]

Em pacientes com metástases ósseas, o tratamento com ácido zoledrônico ou denosumabe deve ser considerado para retardar eventos relacionados ao esqueleto, incluindo dor que requer aumento da analgesia ou radioterapia, fraturas patológicas e lesões ósseas progressivas.[2][61][116][155][156]

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