Etiologia
A maioria dos casos de CCR ocorre esporadicamente. O tabagismo é o fator de risco mais bem estabelecido.[27][30] Idade avançada, obesidade e hipertensão estão associados ao aumento do risco.[19][27][30] Transplante renal, doença renal em estágio terminal com diálise e exposição à radiação pélvica foram associados.[26][31][32]
Várias síndromes genéticas familiares foram identificadas.[30] Os genes relacionados ao câncer renal incluem o Von Hippel-Lindau (VHL), foliculina (FLCN), succinato desidrogenase (SDH), fator de transição mesenquimal–epitelial (MET), fumarato hidratase (FH), e BAP1 (codifica a proteína 1 associada ao BRCA1 [ubiquitina hidrolase carboxi-terminal]), os quais são hereditários de maneira autossômica dominante.[33] A identificação de causas genéticas de CCR tem implicações para a vigilância e uso de terapia direcionada.
A síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) está associada à variante de células claras do CCR. O risco de CCR ao longo da vida na síndrome de VHL é de 70%.[33] As evidências sugerem que 60% a 70% dos pacientes com o CCR de células claras esporádico também apresentam mutações de VHL.[34] Os pacientes com a síndrome de VHL apresentam uma inativação de um alelo de VHL (encontrado no cromossomo 3p) na linha germinativa; uma segunda mutação com perda de função é um evento desencadeante inicial para cânceres de VHL como o CCR. Os produtos gênicos de VHL atuam como supressores do tumor e são o aspecto principal no desenvolvimento do CCR de células claras. O CCR se desenvolverá entre a segunda e a quarta década de vida em 25% a 45% dos pacientes com síndrome de VHL. Os cânceres são com mais frequência bilaterais e/ou multifocais; no entanto, o CCR na síndrome de VHL geralmente tem uma evolução indolente, e tumores <3 cm nesses pacientes raramente geram metástase.[35] É necessário realizar uma vigilância regular quanto ao CCR em pacientes com síndrome de VHL.[33]
A síndrome de Birt-Hogg-Dubé é causada por uma mutação das linhas germinativas no gene FLCN. Está predominantemente associada a cânceres renais cromófobicos e oncocíticos, mas não inclui outros subtipos, inclusive CCR de células claras. Pacientes com mutação na FLCN têm um risco estimado de CCR de aproximadamente 25%.[33]
O CCR relacionado a succinato desidrogenase tem vários tipos histológicos, inclusive células claras, e está associado à mutação das linhas germinativas em cada uma das subunidades de SDH, com o SDHB como o gene mais comumente associado.[33] O risco de CCR ao longo da vida em portadores de mutação do gene SDHB é, provavelmente, menor que 10% a 15%.[33] As mutação das linhas germinativas no SDHB podem apresentar fenótipo de CCR familiar apenas, mas as mutações de genes que codificam as subunidades de succinato desidrogenase estão associadas a feocromocitomas e paragangliomas e a tumores estromais gastrointestinais.[33][36] A vigilância renal por ressonância nuclear magnética pode ser combinada com o rastreamento de feocromocitoma/paraganglioma nesse grupo de pacientes.[33]
Outras histologias do CCR não mostram uma predominância de mutações de VHL. Por exemplo, o CCR papilar do tipo 1 tem mutações principalmente no c-MET, e o tipo 2 (como parte de leiomiomatose hereditária e câncer de células renais) apresenta mutações no gene da fumarato hidratase (FH).[33]
A esclerose tuberosa pode estar associada ao início precoce do CCR, mas o CCR é raro nessa condição, e as lesões renais são, em sua maioria, angiomiolipomas.[33]
Fisiopatologia
Os vários subtipos do carcinoma de células renais (CCR) estão associados a anormalidades citogenéticas distintas. Os cânceres com alterações genéticas diferentes têm histologia e importância clínica diferentes.[33][36]
A maioria dos CRRs tem histologia de células claras, uma minoria tem histologia papilar ou cromofóbica:[37]
Carcinomas de células claras
Representa 70% a 90% dos CCRs.
Normalmente, lesões corticais solitárias, mas casos bilaterais (também podem ser múltiplos) são observados na síndrome de von Hippel-Lindau.
Geralmente amarelo-dourado na patologia macroscópica; pode mostrar degeneração cística, hemorragia, alteração sarcomatoide e extensão para a veia renal; o grau de nucléolos é o fator prognóstico mais importante após o estágio clínico.
Prognóstico, em geral, pior do que o subtipo papilar ou cromofóbico, mas a resposta ao tratamento sistêmico é maior; casos esporádicos normalmente mostram a perda de cromossomo 3p.
Mutações do Von Hippel-Lindau (VHL) observadas em casos esporádicos e naqueles associados a uma síndrome de VHL conhecida.
CCR papilar
Representa 10% a 15% dos CCRs.
Mais comumente bilateral, ou multifocal com grau variável de papilas.
Hemorragia e necrose frequentes.
Em geral, pode ter melhor prognóstico do que os carcinomas de células claras.
Associado com trissomia 7, 17 e perda de Y.
Tumores cromofóbicos
Representa 3% a 5% dos CCRs.
Grandes células pálidas.
Em geral, evolução da doença relativamente indolente.
O conhecimento da fisiopatologia molecular do CCR de células claras foi aumentado pela análise de síndromes hereditárias do CCR como a síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL).[33][35]A proteína de VHL funciona principalmente como uma ligase ubiquitina; um de seus principais alvos de degradação é o fator induzível por hipóxia (HIF). O HIF promove a transcrição de vários genes relacionados à hipóxia que são constitutivamente ativados na ausência do VHL. Esses genes incluem o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que promove a angiogênese; o fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP), que é um oncogene conhecido; os receptores do fator de crescimento epidérmico, que promove o crescimento das células; e as metaloproteinases da matriz, que são essenciais para a invasão do tumor. Esses genes controlados pelo HIF (especialmente o VEGF) foram os alvos de diversas estratégias de tratamento molecular. Os medicamentos comumente usados no tratamento do CCR são inibidores de tirosina quinase, desenvolvidos para inibir as vias do receptor de VEGF e FCDP. As proteínas quinase críticas para angiogênese são superexpressadas ou hiperativas nos tumores. A inibição da função da quinase em células tumorais inibe sua interação com o microambiente, inclusive a neovasculatura, que tem efeitos anticâncer e tóxicos.[38] A transcrição do HIF em si é controlada pela via da quinase PI3, na qual o alvo da rapamicina em mamíferos (m-TOR) desempenha uma função na regulação ascendente (up-regulation); a m-TOR também é um alvo terapêutico para o CCR por conta disso. Outros alvos celulares de VHL incluem o p53, algumas polimerases de ácido ribonucleico (RNA) e fibronectina. Após o início da perda de alelos de VHL, o que ocorre como parte de síndromes de VHL ou esporadicamente, a acumulação de outros defeitos genéticos não aleatórios provavelmente contribui para a promoção do tumor.
O microambiente imune é outro fator desejável para a terapia contra câncer. Para prevenir a autoimunidade, o corpo tem checkpoints de proteínas, como antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) e ligante de morte celular programada 1 (PD-L1); no entanto, isso pode ser usado pelas células cancerígenas para evitar a detecção pelo sistema imunológico.[38] Muitas células tumorais expressam CTLA-4 e/ou PD-L1, que se ligam à proteína de morte celular programada 1, e inibem eficazmente as células T de atacar células tumorais.[38] Anticorpos monoclonais direcionados contra essas proteínas relacionadas à morte celular evitam a ativação desses sinais imunossupressores e superam essa tolerância imunológica, permitindo um efeito anticâncer baseado na imunidade.[38]
A exposição ao tabaco promove o desenvolvimento de CCR.[39][40] Mecanismos biológicos podem incluir estresse oxidativo e exposição a nitrosaminas e outros carcinógenos presentes na fumaça do tabaco. Ficou comprovado que a nicotina estimula a angiogênese patológica e acelera o crescimento do tumor.[30]
Alguns dos mecanismos propostos de CCR induzido pela obesidade são o aumento da peroxidação lipídica formando adutos de ácido desoxirribonucleico (DNA), o aumento do fator de crescimento semelhante à insulina e a maior taxa de filtração glomerular (TFG) e nefroesclerose, causando maior exposição ao carcinógeno.[26][30][41]
O mecanismo proposto de CCR induzido por hipertensão é o dano aos túbulos e a maior exposição ao carcinógeno.[26][30]
Classificação
Tamanho da massa renal
Uma massa renal pequena é definida como uma lesão renal menor que 4 cm (ou 3 cm segundo algumas autoridades) que mostra possíveis características de um carcinoma de células renais (CCR) (com realce anormal) no exame de imagem. Massas renais pequenas (principalmente aquelas <2 cm) têm mais probabilidade de ser benignas (até 46% daquelas <1 cm, e 25% daquelas <2 cm).[3][4][5] As massas <3.5 cm (mesmo no CCR) apresentam um baixo potencial metastático ao longo de 2-3 anos. As massas que atingem 4 cm e/ou aumentam 5 mm de tamanho em 12 meses podem requerer intervenção.[6]
Sistema de estadiamento TNM de CCR[7][8]
A classificação TNM descreve a extensão da doença com base nos seguintes fatores anatômicos:
Tamanho e extensão do tumor primário (T)
Comprometimento do linfonodo regional (N); e
Presença ou ausência de metástases à distância (M).
Estadiamento
O CCR em estádio inicial (estádios 1 e 2) é definido como um tumor confinado ao rim sem acometimento de linfonodos regionais ou metástases a distância.
Os tumores em estádio 3 estendem-se para veias importantes, ou invadem a glândula adrenal ou o tecido perinéfrico, mas não ultrapassam a fáscia de Gerota. Pode haver metástase para um único linfonodo regional, mas nenhuma evidência de metástase à distância.
Os tumores de estádio 4 se estendem para além da fáscia de Gerota ou têm metástases à distância.
Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS): tumores de células renais[9]
A classificação de 2022 da OMS introduziu uma classificação de tumor renal causado por moléculas, além de tumores renais baseados em morfologia.[10]
Tumores renais de células claras
Carcinoma de células renais (CCR) de células claras
Neoplasia renal cística multilocular de baixo potencial maligno
Tumores renais papilares
Adenoma papilar
CCR papilar (não é mais dividido em tipo I e II)
Tumores renais oncocíticos e cromofóbicos
Oncocitoma dos rins
CCR cromofóbico
Outros tumores oncocíticos dos rins
Tumores do ducto coletor
Carcinoma do ducto coletor
Outros tumores renais
Tumor papilar de células renais de células claras
Carcinoma mucinoso, tubular e de células fusiformes
CCR tubulocístico
CCR associado à doença cística adquirido
CCR eosinofílico sólido e cístico (ESC)
CCR SOE (sem outra especificação)
Tumores renais definidos molecularmente
CCRs com rearranjo de TFE3
CCR alterado por TFEB (CCR com rearranjo de TFEB e CCR com amplificação de TFEB)
CCR com mutação de ELOC (antes TCEB1)
CCR com deficiência de fumarato hidratase
CCR com deficiência de succinato desidrogenase
CCRs com rearranjo de ALK
Carcinoma medular renal com deficiência de SMARCB1
Organização Mundial da Saúde (OMS)/International Society of Urological Pathology (ISUP): classificação[11][12]
A saliência nucleolar define os graus 1-3 de CCRs papilares ou de células claras. Pleomorfismo nuclear extremo ou diferenciação sarcomatoide e/ou rabdoide define tumores de grau 4.
Grau 1: nucléolos de células tumorais ausentes ou imperceptíveis e basofílicos com aumento de 400 vezes
Grau 2: nucléolos de células tumorais visíveis e eosinofílicos com aumento de 400 vezes e visíveis, mas não salientes com aumento de 100 vezes
Grau 3: nucléolos de células tumorais visíveis e eosinofílicos com aumento de 100 vezes
Grau 4: tumores mostrando pleomorfismo nuclear extremo, células tumorais gigantes e/ou a presença de qualquer proporção de tumor mostrando desdiferenciação sarcomatoide e/ou rabdoide.
Classificação de Bosniak
A classificação de Bosniak foi desenvolvida para classificar massas renais císticas em cinco categorias com base na radiologia da TC/RNM.[13][14][15]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Classificação de BosniakTabela criada por Rodrigo R. Pessoa MD; usada com permissão [Citation ends].
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal