Abordagem

O tratamento pode consistir em observação, vigilância ativa (também conhecida como conduta expectante), terapia de privação androgênica (TPA), radioterapia por feixe externo (EBRT), braquiterapia, prostatectomia radical ou uma combinação de dois ou mais destas modalidades.

EBRT, braquiterapia e prostatectomia radical são tratamentos definitivos. Caso sejam usados em pacientes com doença não metastática, o objetivo do tratamento é a cura. A TPA isolada não é curativa, mas pode retardar a progressão e ajudar a controlar os sintomas.

Há opções de tratamento adicionais disponíveis para doença metastática, inclusive terapia antiandrogênica, quimioterapia, imunoterapias e terapias direcionadas.

A decisão do tratamento depende dos fatores abaixo:

  • O grupo de risco do paciente designado ao diagnóstico.[3][5]​​​​​​​​[139]​​ Os grupos de estratificação de risco definidos pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) são utilizados nas seções de tratamento deste tópico. Outros grupos de risco podem ser usados, dependendo da região; portanto, as orientações locais devem ser consultadas ao designar grupos de risco a pacientes com câncer de próstata.[140] Consulte Classificação.

  • A expectativa de vida do paciente (ou seja, >10 anos ou <10 anos) com base na idade, comorbidades e estado de saúde. A International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recomenda que o tratamento seja baseado no estado de saúde e não na idade.[141] Os pacientes idosos (com idade >70 anos) são atribuídos a um grupo de estado de saúde (saudável, vulnerável, frágil) com base na avaliação da dependência, das comorbidades e do estado nutricional. A SIOG recomenda o rastreamento para fragilidade com a ferramenta G8 e para o comprometimento cognitivo com o instrumento Mini-COG.[141]

  • Preferências do paciente (por exemplo, efeitos adversos do tratamento versus viver com câncer) e tomada de decisão compartilhada com o paciente.[142]

Os nomogramas (por exemplo, nomograma de Partin e nomograma do Memorial-Sloan-Kettering Cancer Center) fornecem estimativas de risco individualizadas relacionadas à doença, que facilitam as decisões relacionadas ao manejo.[3][111] Brady Urological Institute: the Partin tables Opens in new window Memorial-Sloan-Kettering Cancer Center: prostate cancer nomograms Opens in new window

Ferramentas adicionais (por exemplo, classificador genômico Decipher de 22 genes, testes genéticos somáticos e de linha germinativa, exames de imagem) podem fornecer informações para refinar o manejo do risco e informar as decisões de tratamento em pacientes selecionados.[3][102][108]​​​

Observação

A observação envolve o monitoramento da evolução da doença a fim de administrar o tratamento ou terapia paliativa quando os sintomas surgirem ou quando houver uma alteração nos achados clínicos que sugira iminência dos sintomas.[3]

A observação deve incluir história e exame físico no máximo a cada 12 meses (sem biópsias de próstata).[143]​ Caso os pacientes se tornem sintomáticos, deve-se realizar uma avaliação (inclusive antígeno prostático específico [PSA] e tempo de duplicação do PSA [PSADT], estimativa da expectativa de vida e medições da qualidade de vida) para determinar a necessidade e a consideração de tratamento ou cuidados paliativos.[3]

Vigilância ativa

Envolve o monitoramento do ciclo da doença (com o uso adicional de biópsias da próstata) até que os sintomas ou sinais da doença se tornem clinicamente evidentes, com a expectativa de administrar o tratamento definitivo (por exemplo, radioterapia ou prostatectomia radical, com ou sem TPA) se houver progressão da doença.

Para a vigilância ativa, os níveis de PSA e o exame de toque retal (ETR) são verificados não mais do que a cada 6 meses e 12 meses, respectivamente, a menos que clinicamente indicado.[3][143] A repetição da biópsia da próstata e a repetição da ressonância nuclear magnética (RNM) multiparamétrica são realizadas no máximo a cada 12 meses, a menos que clinicamente indicado.[3] ​A intensidade da vigilância ativa pode ser individualizada, com base no paciente e em fatores relacionados ao tumor, risco de progressão e expectativa de vida. No entanto, a maioria dos pacientes deve repetir as biópsias a cada 2-5 anos.

Determinação da adequação do paciente para vigilância ativa

O exame confirmatório é recomendado antes de iniciar a vigilância ativa (6-12 meses após o diagnóstico) se a RNM multiparamétrica não tiver sido realizada antes da biópsia diagnóstica.[144] O papel dos testes confirmatórios é identificar aqueles com alto risco de atualização ou progressão futura da doença e garantir que os pacientes apropriados sejam selecionados para vigilância ativa.[144]

O teste confirmatório para vigilância ativa envolve a realização de uma RNM multiparamétrica (com cálculo de densidade de PSA), se disponível, e/ou repetição da biópsia (sistemática e direcionada) e/ou análise molecular do tumor.[3][90][145]​​ Todos os pacientes devem ter uma biópsia confirmatória da próstata dentro de 1-2 anos após a biópsia diagnóstica inicial.[3]

Terapia de privação androgênica (TPA)

O câncer de próstata em estádio inicial é quase sempre dependente de andrógenos. A privação de andrógenos (para retardar ou reduzir o crescimento do câncer de próstata) pode ser alcançada clinicamente, com:

  • um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (por exemplo, gosserrelina, leuprorrelina, triptorrelina) ou

  • um antagonista de LHRH (por exemplo, degarelix, relugolix), ou

  • por castração cirúrgica (orquiectomia bilateral).[146]

A castração cirúrgica raramente é usada.

A adição de um antiandrogênio de primeira geração (por exemplo, nilutamida, flutamida, bicalutamida) a um agonista de LHRH pode ser considerada para atingir a supressão adequada de testosterona em doenças de risco médio desfavoráveis (expectativa de vida >5 anos).[3] A abiraterona, um antiandrogênio de segunda geração, pode ser usada em combinação com a TPA em doenças de alto e muito alto risco e em doenças metastáticas.[3] 

Oriente os pacientes sobre o risco de efeitos adversos com a TPA, incluindo perda rápida de densidade mineral óssea, o que aumenta o risco de osteoporose e fraturas.[147]​ A avaliação de risco para perda óssea relacionada ao tratamento é recomendada para todos os pacientes que iniciam a TPA.[3][148]​​​ ​University of Sheffield: FRAX tool Opens in new window Consulte Complicações.

Agonistas do LHRH podem causar um aumento no nível de testosterona durante a primeira semana de tratamento (surto de testosterona), que pode exacerbar os sintomas em pacientes com doença metastática.[149][150][151] Se um agonista de LHRH for usado no cenário metastático, ele deve ser combinado com um antiandrogênio de primeira geração por ≥7 dias para evitar o aumento de testosterona ou, alternativamente, um antagonista de LHRH pode ser usado antes da transição para um agonista de LHRH.[3][152]

Radioterapia por feixe externo (EBRT)

A EBRT fornece radiação ao tecido canceroso com precisão. A radioterapia de intensidade modulada e a radioterapia guiada por imagem são as técnicas de EBRT padrão porque permitem uma distribuição altamente conformacional da radiação que minimiza a dose para os tecidos normais (bexiga, reto e intestino delgado), diminuindo potencialmente a toxicidade para essas estruturas. A radioterapia estereotáxica corpórea (SBRT) é a técnica usada para fornecer radioterapia ultra-hipofracionada.

Materiais espaçadores perirretais biocompatíveis e biodegradáveis podem ser implantados entre a próstata e o reto em pacientes com doença confinada ao órgão para reduzir a toxicidade para o reto.[3][153][154]

Pacientes com sintomas urinários iniciais significativos podem não ser bons candidatos para EBRT devido ao aumento do risco de obstrução urinária.

Esquemas de fracionamento de EBRT

Vários esquemas de EBRT têm eficácia e toxicidade aceitáveis, incluindo hipofracionamento moderado, fracionamento convencional e ultra-hipofracionamento.[26][155][156][157]​​ [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​

O hipofracionamento moderado é a abordagem preferencial.[158]​ Embora encurte a duração do tratamento, ele pode aumentar livremente o risco de efeitos adversos gastrointestinais agudos, em comparação com o fracionamento convencional.[155] Controle bioquímico e toxicidade comparáveis foram relatados com ultra-hipofracionamento versus esquemas de fracionamento mais prolongados, mas doses totais mais altas estão associadas a um risco maior de complicações geniturinárias tardias graves.[157] O hipofracionamento moderado ou o ultra-hipofracionamento podem ser opções para todos os grupos de risco; o fracionamento convencional não é recomendado para doenças de baixo risco ou de risco médio favorável.[3]

Braquiterapia

A braquiterapia (taxa de dose baixa ou taxa de dose alta) pode ser administrada como monoterapia ou como reforço de braquiterapia com EBRT, dependendo do risco.[3][159]

A braquiterapia de baixa taxa de dose envolve o implante transperineal permanente de fontes radioativas na próstata sem nenhuma incisão. A dose de radiação mais alta é confinada à próstata e a um pequeno volume dos tecidos adjacentes. A intensidade da radiação diminui com o tempo, mas os baixos níveis de radioatividade na próstata persistirão por 4-6 meses, dependendo da meia-vida do isótopo usado. Devem ser tomadas precauções em curto prazo para minimizar o contato próximo com gestantes e crianças pequenas.

A braquiterapia com alta taxa de dose envolve a colocação transperineal de cateteres de tratamento, pelos quais uma fonte radioativa individual é roboticamente aplicada, de forma temporária, em várias posições fixas para alcançar uma dose conformacional de radiação na próstata. No final do tratamento, os cateteres são removidos. O tratamento é repetido até cinco vezes para obter a dose curativa para a próstata.

Prostatectomia radical

A prostatectomia radical é uma opção de tratamento (dependendo da preferência do paciente e da adequação à cirurgia) quando o tumor está confinado à próstata em um paciente com expectativa de vida ≥10 anos; os linfonodos pélvicos podem ser dissecados dependendo do nomograma que prediz o risco de metástases nos linfonodos.[3]​​

Classicamente, a próstata e a cápsula prostática são removidas por excisão da uretra na junção prostatomembranosa. As vesículas seminais, ampola e o canal deferente também são removidos. Das duas abordagens cirúrgicas abertas clássicas (retropúbica/suprapúbica e perineal), a abordagem retropúbica/suprapúbica é a preferencial para muitos urologistas, pois essa abordagem facilita o acesso para a dissecção dos linfonodos pélvicos.

As prostatectomias radicais com assistência laparoscópica e robótica são abordagens alternativas que, normalmente, envolvem cinco ou seis pequenas incisões no abdome, através das quais a próstata é removida, teoricamente poupando os nervos que seriam danificados com mais facilidade por uma abordagem retropúbica/suprapúbica.[160][161] Uma revisão Cochrane constatou que a prostatectomia radical com assistência laparoscópica ou robótica pode reduzir o período de internação e o número de transfusões de sangue, em comparação com a prostatectomia radical com cirurgia aberta. No entanto, as melhoras em termos de desfechos oncológicos (por exemplo, recorrência ou sobrevida) foram inconclusivas.[162] As complicações (por exemplo, disfunção sexual e urinária) parecem ser similares entre essas abordagens alternativas e a abordagem cirúrgica aberta.[162][163]

Ficou comprovado que a prostatectomia radical em homens com câncer de próstata clinicamente localizado não detectado por meio de rastreamento com PSA melhora a mortalidade específica por câncer de próstata, a sobrevida global e o risco de evolução local e metástase da doença, em comparação com a vigilância ativa.[164][165] Foi demonstrado que esses benefícios continuam a longo prazo, particularmente em pessoas com idade ≤65 anos.[166][167]

A prostatectomia radical em homens com câncer de próstata localizado detectado por PSA não reduz significativamente a mortalidade por todas as causas ou a mortalidade específica por câncer de próstata em comparação com vigilância ativa ou observação.[168][169][170][171] Além disso, a prostatectomia radical está associada ao aumento da frequência de eventos adversos em comparação com a vigilância ativa e a observação.[168][169][170][171][172] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Doença de muito baixo risco

Para doenças de muito baixo risco, todos os critérios a seguir devem ser atendidos:[3]

  • tumor cT1c

  • Grupo de grau 1

  • PSA <10 microgramas/L (<10 nanogramas/mL)

  • <3 fragmentos/núcleos de biópsia de próstata positivos, ≤50% de câncer em cada fragmento/núcleo

  • Densidade do PSA <0.15 micrograma/L/g (<0.15 nanograma/mL/g).

A observação é recomendada para pacientes com doença de risco muito baixo e expectativa de vida <10 anos. Pacientes com expectativa de vida ≤5 anos que se tornam sintomáticos durante a observação podem receber TPA isoladamente (agonista ou antagonista de LHRH ou orquiectomia) como tratamento paliativo.[3]

Se a expectativa de vida for ≥10 anos, a vigilância ativa é recomendada.[3] Os pacientes podem passar para observação se sua expectativa de vida diminuir para <10 anos.

Doença de baixo risco

Para a doença de baixo risco, os pacientes apresentam todos os seguintes fatores e não qualificam para doença de risco muito baixo:[3]

  • tumor cT1-cT2a

  • Grupo de grau 1

  • PSA <10 microgramas/L (<10 nanogramas/mL)

A observação é recomendada para pacientes com doença de baixo risco e expectativa de vida <10 anos. Pacientes com expectativa de vida ≤5 que se tornam sintomáticos durante a observação podem receber TPA isolada para paliação.[3]

Se a expectativa de vida for ≥10 anos, as opções de tratamento incluem:[3][173][174][175]

  • Vigilância ativa

  • Braquiterapia

  • EBRT

  • Prostatectomia radical (dependendo da preferência do paciente e da adequação para cirurgia).

A vigilância ativa é a abordagem de primeira escolha para a maioria dos pacientes com doença de baixo risco se a expectativa de vida for ≥10 anos, mas costuma ser subutilizada devido às preferências dos pacientes e à falta de adesão.[176][177]​​ O uso de informações padronizadas do paciente, a educação clínica e as diretrizes podem melhorar a captação e a adesão à vigilância ativa.[176]​ Os fatores que podem aumentar a probabilidade de reclassificação e início do tratamento incluem alta densidade de PSA, ≥3 núcleos positivos, alto risco genômico e/ou uma mutação das linhas germinativas em BRCA2 conhecida.[3]

Doença de risco intermediário favorável ou desfavorável

No caso de doença de risco intermediário favorável, os pacientes não apresentam características de alto risco ou risco muito alto e apresentam todos os seguintes fatores:[3]

  • Um fator de risco intermediário (tumor cT2b-c; grupo de grau 2; ou PSA 10-20 microgramas/L [10-20 nanogramas/mL])

  • Grupo de grau 1 (se não grupo de grau 2)

  • Porcentagem de núcleos de biópsia positivos <50%.

As opções de tratamento para os pacientes com doença de risco intermediário favorável são geralmente iguais às dos pacientes com doença de baixo risco, exceto pelo fato de que a EBRT ou a braquiterapia podem ser oferecidas se a expectativa de vida for de 5-10 anos (embora a observação seja preferível).[173][174][175]​​ Os pacientes com expectativa de vida ≥10 anos tratados com prostatectomia radical podem ser submetidos a dissecção dos linfonodos pélvicos (dependendo da avaliação do nomograma).[3]

No caso de doença de risco intermediário não favorável, os pacientes não apresentam características de alto risco ou risco muito alto e apresentam um ou mais dos seguintes fatores:[3]

  • Dois ou três fatores de risco intermediário (tumor cT2b-c; grupo de grau 2 ou 3; e/ou PSA 10-20 microgramas/L [10-20 nanogramas/mL])

  • Grupo de grau 3 isolado

  • Porcentagem de núcleos de biópsia positivos ≥50%

A opção de tratamento para os pacientes com doença de risco intermediário desfavorável e expectativa de vida ≤5 anos é a observação. A TPA isolada pode ser usada para paliação se os pacientes se tornarem sintomáticos durante a observação.[3]

Se a expectativa de vida for >5 anos, as opções de tratamento para doença de risco médio desfavorável são:[3]

  • Observação (se a expectativa de vida for de 5 a 10 anos)

  • EBRT (com ou sem reforço de braquiterapia) ou braquiterapia isolada, associada a TPA por 4 a 6 meses (se expectativa de vida >5 anos)

  • Prostatectomia radical com dissecção dos linfonodos pélvicos, dependendo da preferência do paciente e da adequação à cirurgia (se a expectativa de vida for >10 anos)

Não há nenhuma abordagem padrão para o tratamento de pacientes com doença de risco intermediário. É difícil avaliar a eficácia e os danos comparativos de tratamentos de câncer de próstata localizado, devido às limitações das evidências.[178][179]

Os efeitos adversos dos tratamentos podem influenciar a escolha do tratamento.[180][181][182][183]​​​​​ O agravamento da incontinência urinária e disfunção erétil/sexual foi relatado em pacientes submetidos à prostatectomia radical, em comparação com outros tratamentos.[184][185][186][187]​​ A braquiterapia pode estar associada ao agravamento da obstrução e irritação urinária em curto prazo, e a EBRT com o agravamento da função intestinal e sintomas intestinais de curto prazo.[185][187][188]

A TPA (por exemplo, um agonista ou antagonista de LHRH) pode ser administrada antes, durante e/ou depois da radioterapia, por um total de 4 a 6 meses, em pacientes com doença de risco médio desfavorável.[3] TPA com duração superior a 6 meses não é recomendada em pacientes com doença de risco intermediário.[189][190]​ A TPA pode ter vários efeitos sinérgicos quando combinada com a radioterapia e está associada a um benefício clínico significativo.[191][192][193][194][195][196][197][198]

A radiação com altas doses no tecido da próstata e periprostático é recomendada para pacientes candidatos à radioterapia associada à TPA.[199][200][201][202][203]​​​​​​ O aumento da dose com EBRT isoladamente ou com a adição de reforço de braquiterapia à EBRT melhora o controle bioquímico, mas aumenta a toxicidade.[204][205]​​​​​​​​[206]​​​​​ A braquiterapia isolada pode atingir controle semelhante (5 anos sem progressão) à EBRT associada ao reforço de braquiterapia em pacientes com doença de risco médio, mas com menor toxicidade.[207]​ Técnicas de escalonamento de dose direcionado, usando EBRT associada a um micro-reforço na lesão dominante na RNM ou um reforço da radioterapia corporal estereotáxica (SBRT), podem ser uma opção adicional para pacientes selecionados para melhorar o controle bioquímico sem aumentar a toxicidade.[3]​​​​​[208][209][210]​​[211]​

​Pode-se também considerar a irradiação nodal pélvica profilática em pacientes altamente selecionados com doença de risco intermediário que estejam sendo submetidos a radioterapia, mas somente se as avaliações de risco adicionais (por exemplo, nomogramas, teste de biomarcador) indicarem doença agressiva.[3][212]

Doença de alto risco ou risco muito alto

Para doença de alto risco, os pacientes apresentam uma ou mais das seguintes características de alto risco, mas não atendem aos critérios de risco muito alto:[3]

  • tumor cT3-cT4

  • Grupo de grau 4 ou 5

  • PSA >20 microgramas/L (>20 nanogramas/mL)

No caso de doença de risco muito alto (localmente avançada), os pacientes apresentam pelo menos dois dos seguintes fatores:

  • tumor cT3-cT4

  • Grupo de grau 4 ou 5

  • PSA >40 microgramas/L (>40 nanogramas/mL)

As opções de tratamento para pacientes com doença de alto ou muito alto risco que são assintomáticos e têm uma expectativa de vida ≤5 anos incluem:[3]

  • Observação

  • TPA (com ou sem EBRT)

  • EBRT

A observação é a abordagem de costume. No entanto, a TPA e/ou a EBRT podem ser consideradas se forem esperados sintomas ou complicações (por exemplo, hidronefrose) de doenças não tratadas ou metástases no prazo de 5 anos.

As opções de tratamento para pacientes com doença de alto ou muito alto risco que são sintomáticos ou têm uma expectativa de vida >5 anos incluem:[3]

  • EBRT (com ou sem reforço com braquiterapia) associada à TPA

  • EBRT (com ou sem reforço com braquiterapia) associada à TPA (2 anos) associada à abiraterona (para doença de risco muito alto selecionada)

  • Prostatectomia radical (com dissecção dos linfonodos pélvicos para pacientes saudáveis, sem fixação do tumor na musculatura ou esqueleto pélvico), dependendo da preferência do paciente e da adequação à cirurgia

  • TPA isolada (para pacientes não elegíveis para cirurgia ou radioterapia devido a comorbidades).

A TPA pode ser administrada antes, durante e/ou após a EBRT, por um total de 1.5 a 3 anos.[213][214][215][216][217][218][219][220]​ Uma duração reduzida de 1 ano pode ser considerada para pacientes que recebem EBRT associada a reforço de braquiterapia.[3][221] Entretanto, a duração ideal da TPA para esses pacientes permanece controversa.[222] Uma melhora significativa na sobrevida livre de doença é demonstrada por uma maior duração da TPA em pacientes com doença de alto risco.[215][222][223][224]​ O uso de radioterapia combinada com TPA aumenta significativamente alguns sintomas relacionados ao tratamento (por exemplo, dor ao urinar e incômodo urinário e intestinal geral), embora nenhum seja grave. Contudo, devido ao considerável benefício de sobrevida proporcionado pelo tratamento combinado, o aumento do risco de sintomas parece aceitável e tem pouco efeito extra na qualidade de vida após 4 anos, se comparado com TPA isolada.[225][226][227][228][229][230]

A adição da braquiterapia à EBRT (com ou sem TPA) pode oferecer um controle superior da doença, em comparação com EBRT associada à TPA para pacientes com doença de alto risco ou de risco muito alto.[204][231][232]​​ Em um estudo randomizado, a EBRT associada à braquiterapia e à TPA melhorou a sobrevida livre de doença bioquímica, em comparação com EBRT associada à TPA. Não foi demonstrado nenhum benefício na sobrevida global.[204]

A radiação com altas doses no tecido da próstata e periprostático é recomendada para pacientes candidatos à radioterapia associada à TPA.[199][200][201][202][203]​​ O aumento da dose com EBRT isolada ou com a adição de reforço de braquiterapia à EBRT melhora o controle bioquímico, mas aumenta a toxicidade.[204][205][206]​ Técnicas de escalonamento de dose direcionado, usando EBRT associada a um micro-reforço na lesão dominante na RNM ou um reforço de SBRT, podem ser uma opção adicional para pacientes selecionados para melhorar o controle bioquímico sem aumentar a toxicidade.[3]​​​[208][209][210][211]

Pode-se também considerar a irradiação nodal pélvica profilática em pacientes com doença de risco alto ou muito alto que estejam sendo submetidos a radioterapia.[3][212]

A TPA isolada pode ser usada em pacientes que não são bons candidatos à cirurgia ou à radioterapia definitiva devido a comorbidades clínicas. As comorbidades clínicas de exclusão podem incluir a doença inflamatória intestinal ou a irradiação pélvica prévia.[229] A TPA de forma intermitente, em vez de contínua, pode ser considerada, embora haja controvérsias quanto a essa abordagem melhorar a qualidade de vida.[233][234][235]

A abiraterona (um antiandrogênico de segunda geração) é aprovado para uso na doença metastática. No entanto, o uso off-label em combinação com a TPA (por exemplo, um agonista ou antagonista de LHRH) por 2 anos, associada a EBRT, é recomendado para pacientes selecionados com doença de risco muito alto (não metastática).[3][236][237]​​​​ A abiraterona não deve ser usada concomitantemente com outro antiandrogênico (por exemplo, bicalutamida, flutamida) e sempre deve ser administrada com prednisolona ou metilprednisolona (dependendo da formulação da abiraterona). A adição de abiraterona à TPA primária demonstrou melhorar as sobrevidas global e livre de falhas em um estudo randomizado realizado com homens com câncer de próstata localmente avançado (a radioterapia era necessária se os linfonodos fossem negativos, e incentivada se os linfonodos fossem positivos) ou doença metastática.[236] Os dados de sobrevida global para o subgrupo de pacientes com doença não metastática na randomização são imaturos.[236] No entanto, há dados que mostram uma melhoria na sobrevida livre de metástase nesse subgrupo.[238]

Terapia de resgate e adjuvante

A terapia de resgate ou adjuvante pode ser necessária após o tratamento definitivo em pacientes com doença localizada ou localmente avançada. O objetivo da terapia de resgate e adjuvante é a cura.

Terapia de resgate após prostatectomia radical

A avaliação de risco (incluindo o uso de nomogramas) deve ser realizada para informar a tomada de decisão após a prostatectomia radical. O ensaio molecular Decipher (classificador genômico de 22 genes) pode ser considerado para auxiliar nas discussões de tomada de decisão, juntamente com informações clínicas e patológicas, nível de PSA e PSADT.[3]​​[103][239]​[240][241]

A terapia de resgate pós-operatória é indicada para pacientes com expectativa de vida >5 anos se houver persistência do PSA (o PSA não cai para níveis indetectáveis) ou recorrência (aumento do PSA previamente indetectável em duas ou mais medições ou para PSA >0.1 nanograma/mL).[3][242]​​ A avaliação de metástases à distância deve ser realizada (por exemplo, se o paciente desenvolver sintomas ou o PSA estiver aumentando rapidamente), o que pode incluir imagens ósseas e de tecidos moles e biópsia da próstata à bera do leito. Para pacientes com expectativa de vida ≤5 anos, recomenda-se observação.[3]

As opções para tratamento de resgate incluem:[3][242]​​​​

  • EBRT com ou sem TPA, se negativo para recorrência de linfonodos pélvicos e metástases à distância

  • EBRT com TPA com ou sem abiraterona (associada a prednisolona ou metilprednisolona), se positivo para recorrência de linfonodos pélvicos

EBRT (com ou sem TPA) é a opção de tratamento de escolha para terapia de resgate pós-operatória.[3][243][244][245]​​​ A combinação da TPA com a EBRT de resgate reduz a probabilidade de progressão e pode melhorar os desfechos de sobrevida em comparação com a EBRT de resgate isolada, mas as decisões (incluindo a duração da TPA) devem ser individualizadas.[243][244][245][246]

Terapia adjuvante e monitoramento da progressão após prostatectomia radical

As decisões sobre tratamento adjuvante para pacientes com características patológicas adversas ou PSA detectável, mas sem persistência ou recorrência de PSA, devem ser individualizadas com base na avaliação de risco e nas preferências do paciente.

A radioterapia adjuvante pode ser considerada para pacientes com margens positivas, extensão extracapsular [doença pT3], invasão da vesícula seminal ou PSA detectável e sem metástases nos linfonodos.[3][247][248][249][250]​​​​​​

Pacientes com múltiplas características adversas (independentemente dos níveis de PSA) podem receber EBRT de resgate (com ou sem TPA), assim como pacientes com persistência ou recorrência de PSA no pós-operatório.[3]

Ensaios clínicos randomizados e controlados mostraram que a EBRT de resgate precoce resulta em controle bioquímico e taxa de sobrevida livre de eventos similares, e menor toxicidade geniturinária, em comparação com a EBRT adjuvante imediata.[251][252][253][254]​ O monitoramento, com tratamento de resgate para persistência ou recorrência do PSA, pode reduzir o tratamento excessivo em comparação com a EBRT adjuvante imediata.[3][254]​

​​​Após uma revisão cuidadosa do equilíbrio entre riscos e benefícios, o monitoramento da progressão (exame físico e PSA a cada 3-6 meses e exames de imagem para sintomas ou aumento do PSA) pode ser uma alternativa à terapia de resgate em pacientes com persistência ou recorrência do PSA após prostatectomia radical (e nos quais os estudos de imagem pós-operatórios para recorrência de linfonodos pélvicos e metástases à distância foram negativos).[3][241]​​ No entanto, a terapia de resgate é mais eficaz quando administrada em níveis mais baixos de PSA (≥0.1 a 0.2 nanograma/mL) e deve ser considerada para pacientes com PSA crescente detectável e antes que os níveis de PSA atinjam 0.5 nanograma/mL.[242][255]​​

Terapia de resgate após radioterapia primária

A terapia de resgate é indicada para pacientes com expectativa de vida >5 anos se houver recorrência do PSA ou ETR positivo após radioterapia primária.[3] A recorrência de PSA após radioterapia é definida como aumento de PSA de ≥2 microgramas/L (≥2 nanogramas/mL) acima do nadir de PSA.[256] ​A avaliação para terapia de resgate também pode ser considerada se o PSA estiver aumentando, mas não tiver atingido 2 microgramas/L (2 nanogramas/mL) acima do nadir.

As decisões de tratamento devem ser individualizadas, orientadas pela estratificação de risco; densidade do PSA e imagens ósseas e tecidos moles devem ser realizadas.[3][257]

Se negativo para linfonodos regionais e metástases à distância, considere biópsia de próstata/vesícula seminal e:[3][257][258][259][260]

  • Monitoramento da progressão ou

  • TPA (com base na densidade do PSA) ou

  • Terapia secundária local isolada, que pode incluir:

    • Prostatectomia de resgate associada a dissecção dos linfonodos pélvicos

    • Crioterapia de resgate

    • Re-irradiação (braquiterapia de alta ou baixa dose, ou SBRT)

    • Ultrassonografia focada de alta intensidade

Se for positivo para linfonodos regionais e negativo para metástases à distância, considere biópsia de próstata/vesícula seminal e:[3]

  • Monitoramento ou

  • TPA com ou sem abiraterona (associada a prednisolona ou metilprednisolona) ou

  • Terapia secundária local (por exemplo, dissecção de linfonodos pélvicos, radiação de linfonodos pélvicos ou re-irradiação [braquiterapia de alta ou baixa dose, ou SBRT]) com ou sem TPA

A observação é recomendada para pacientes com expectativa de vida ≤5 anos.[3]

A braquiterapia de resgate oferece o tratamento preciso de doença localmente recorrente confirmada patologicamente (por exemplo, usando biópsia guiada por RNM) e, portanto, minimiza a toxicidade a órgãos adjacentes. O uso de prostatectomia de resgate e crioterapia de resgate é limitado pelos efeitos adversos relacionados ao tratamento (por exemplo, disfunção erétil).[260][261][262][263][264][265][266]

Doença não metastática resistente à castração

Pacientes com câncer de próstata não metastático resistente à castração são aqueles com progressão clínica, radiográfica ou bioquímica (PSA) apesar do tratamento com TPA, mas que não apresentam metástases. Esses pacientes apresentam alto risco de desenvolver metástases, particularmente se o PSADT for curto (por exemplo, ≤10 meses). A TPA com um agonista ou antagonista de LHRH deve ser mantida nesses pacientes para manter os níveis séricos de testosterona da castração, mas um tratamento hormonal adicional pode ser adicionado dependendo do PSADT.[3]

Se o PSADT for >10 meses, o monitoramento com manutenção da TPA é a opção preferencial. Uma terapia hormonal secundária pode ser adicionada à TPA (se não tiver sido usada anteriormente), embora faltem evidências de benefício de sobrevida. A terapia hormonal secundária pode incluir:[3]

  • Cetoconazol associado a hidrocortisona

  • Antiandrogênico de primeira geração (por exemplo, nilutamida, bicalutamida, flutamida)

  • Corticosteroide (por exemplo, hidrocortisona, prednisolona, dexametasona)

A supressão de antiandrogênico (ou seja, para descartar o efeito da supressão de um antiandrogênico) pode ser uma opção para doença não metastática resistente à castração.[267][268][269]

O cetoconazol pode causar lesão hepática grave e insuficiência adrenal. É contraindicado em pacientes com doença hepática e, se utilizado, deve-se procurar orientação especializada. O fígado e a função adrenal devem ser monitorados antes e durante o tratamento.[270]

Se o PSADT for ≤10 meses, os seguintes antiandrogênicos de segunda geração podem ser adicionados à TPA.[3]

  • Apalutamida

  • Darolutamida

  • Enzalutamida

Estudos randomizados com antiandrogênicos de segunda geração em pacientes com câncer de próstata não metastático resistente à castração e TDPSA ≤10 meses demonstraram melhora na sobrevida global, sobrevida livre de metástases e tempo até progressão em comparação com o placebo, sem comprometer a qualidade de vida.[271][272][273][274][275][276][277][278][279] Não se sabe se um benefício similar seria alcançado em homens com TDPSA >10 meses.

Opções alternativas para pacientes com doença não metastática resistente à castração e PSADT ≤10 meses incluem outras opções hormonais secundárias ou supressão do antiandrogênico (conforme descrito para PSADT >10 meses).[3][267][268]​[269]

A TPA isolada ou a observação são recomendadas para pacientes com câncer de próstata assintomático, não metastático e resistente à castração, com expectativa de vida ≤5 anos.[3]

Doença metastática: sensível à castração

Os principais objetivos do tratamento para doença metastática são o prolongamento da sobrevida, além de preservar a qualidade de vida, e a paliação dos sintomas que podem surgir por depósitos de tumores metastáticos.

Pacientes com doença metastática sensível à castração incluem aqueles com doença metastática na apresentação e aqueles que não estejam recebendo TPA quando a doença metastática se desenvolver (isto é, sem terem se submetido à castração).

Deve-se realizar teste genético (linha germinativa e somático) em todos os pacientes com doença metastática (caso não tenha sido realizado previamente) para fundamentar o prognóstico e orientar as decisões relativas ao tratamento, inclusive a elegibilidade para ensaios clínicos e a adequação a novas terapias direcionadas.[280][281]​​​​​ Consulte Abordagem diagnóstica.

Abordagens terapêuticas para doença metastática sensível à castração

Recomenda-se terapia combinada com TPA (por exemplo, um agonista ou antagonista do LHRH) associada a um antiandrogênico de segunda geração com ou sem docetaxel.[236][281]​​​​​[282][283][284][285][286][287][288][289][290][291][292][293]​​​​​​​ A EBRT no tumor primário pode ser uma opção para alguns pacientes.[3][294][295] As decisões sobre o tratamento devem levar em consideração a toxicidade, o volume da doença e o momento das metástases.

As opções de tratamento específicas incluem:[3][237][293][296]

  • TPA associada a docetaxel e um dos seguintes: abiraterona, apalutamida, darolutamida ou enzalutamida

  • TPA associada a um dos seguintes: abiraterona, apalutamida, darolutamida ou enzalutamida

  • TPA associada a EBRT para o tumor primário isoladamente ou com um dos seguintes: abiraterona, apalutamida, docetaxel ou enzalutamida

A abiraterona deve ser sempre administrada com prednisolona ou metilprednisolona (dependendo da formulação da abiraterona).

Para os pacientes com doença de alto volume (isto é, metástases viscerais e/ou ≥4 metástases ósseas com ≥1 além dos corpos vertebrais e da pelve) ou doença de baixo volume (isto é, doença não regional apenas de linfonodos ou presença de <4 metástases ósseas sem metástase visceral/outras) com metástases sincrônicas, deve-se considerar a TPA associada a um antiandrogênio de segunda geração com docetaxel.[3] A terapia combinada tripla pode melhorar a sobrevida em comparação com a TPA associada a docetaxel isoladamente, particularmente nos pacientes com doença de alto volume sensível à castração.[297][298][299][300][301]

Para a doença de baixo volume (isto é, doença não regional apenas dos linfonodos ou presença de <4 metástases ósseas sem metástase visceral/outras) com metástases metacrônicas, a TPA associada a abiraterona, apalutamida ou enzalutamida é preferível .[3][302]​​

Uma melhora da sobrevida foi demonstrada com a EBRT associada à TPA em comparação com a TPA isolada em pacientes com doença sensível à castração de baixo volume.​[294][301]​​[303][304][305] O hipofracionamento moderado e o ultra-hipofracionamento são as abordagens de primeira escolha para a EBRT.[3][303]​

Geralmente, a TPA é administrada de maneira contínua, mas a TPA intermitente pode ser considerada se ocorrerem efeitos adversos com a TPA contínua.[72][306][307][308][309][310]

A TPA isolada não é recomendada para os pacientes com doença metastática sensível à castração, a menos que o tratamento combinado seja claramente contraindicado.[3]​ A orquiectomia bilateral é uma opção para os pacientes com doença metastática sensível à castração, mas raramente é usada.

Um nível de PSA ≤0.2 microgramas/L (≤0.2 nanogramas/mL) após 7 meses de TPA é um forte preditor de sobrevida global mais longa em pacientes com doença metastática sensível à castração.[311]

Doença oligometastática

Geralmente, considera-se que pacientes com 1-5 lesões metastáticas têm doença oligometastática, embora não haja definição acordada para esse estado patológico.[312] O tratamento padrão para a doença oligometastática é semelhante ao da doença de baixa carga metastática.

A terapia focal com SBRT pode ser uma opção para pacientes com doença oligometastática (quando o objetivo é a ablação direcionada por metástase) ou para pacientes com progressão oligometastática (quando o objetivo é a sobrevida livre de progressão).[3][313][314]

Um estudo randomizado de SBRT em cânceres oligometastáticos relatou melhora na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão em pacientes que receberam SBRT, em comparação com cuidados paliativos padrão.[315][316]​​​​ A abordagem de tratamento ideal para o manejo da doença oligometastática não está clara.

Doença metastática: resistente à castração

Os principais objetivos do tratamento para doença metastática são o prolongamento da sobrevida, além de preservar a qualidade de vida, e a paliação dos sintomas que podem surgir por depósitos de tumores metastáticos.

Pacientes com doença metastática resistente à castração são aqueles que desenvolvem doença metastática apesar de atingir níveis de castração de testosterona com TPA primária.

Testes tumorais para mutações do reparo de recombinação homóloga somática (HRR), instabilidade de microssatélite (IMS)/deficiência no reparo de erro de pareamento (MMR) e carga mutacional tumoral (TMB) devem ser realizados nos pacientes com doença metastática resistente à castração (se não tiverem sido feitos anteriormente) para informar o prognóstico e orientar as decisões de tratamento, incluindo elegibilidade para ensaios clínicos e adequação para terapias direcionadas novas.[280][281] A reavaliação dos testes somáticos pode ser considerada se tiver sido realizada anteriormente.[3] A testagem da linha germinativa para mutações HRR é recomendada se não tiver sido feita anteriormente.​​​​​ Consulte Abordagem para o diagnóstico.

As opções de tratamento para os pacientes com doença metastática resistente à castração se expandiram rapidamente. O sequenciamento ideal das terapias após o docetaxel ou cabazitaxel e/ou terapia antiandrogênica de segunda geração não está claro. Estudos podem ajudar a orientar as decisões.[317][318][319]​​​​

Opções de tratamento inicial para a doença metastática resistente à castração

As decisões de tratamento devem levar em consideração os objetivos e preferências do paciente, as exposições anteriores a tratamentos, a presença ou ausência de sintomas, a capacidade funcional, a localização e o número de metástases, os potenciais efeitos adversos e a presença de certos biomarcadores.[3] A TPA deve ser continuada para manter os níveis de castração de testosterona em pacientes com doença metastática resistente à castração. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados para progressão, e os tratamentos devem ser adicionais de maneira sequencial.[3]

Para pacientes sem tratamento prévio com terapia antiandrogênica de segunda geração (abiraterona, enzalutamida, darolutamida ou apalutamida), a TPA pode ser combinada com uma das seguintes opções:[320][321][322][323]​​​​​​[324][325][326][327][328]​​​​​​[329]​[330][331]

  • Abiraterona (com prednisolona ou metilprednisolona)

  • Enzalutamida

  • Docetaxel associado a prednisolona (se não houver uso prévio do docetaxel)

  • Cabazitaxel associado a prednisolona (se houver uso prévio de docetaxel)

Para os pacientes com progressão após o tratamento com terapia antiandrogênica de segunda geração sem tratamento prévio com docetaxel, o docetaxel associado a prednisolona pode ser adicionado à TPA.[3] Se o paciente tiver uma mutação BRCA1 ou BRCA2, qualquer um dos inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), olaparibe ou rucaparibe, pode ser considerado como opção alternativa nesse cenário.[332][333][334][335]

Para os pacientes com progressão após tratamento com terapia antiandrogênica de segunda geração e tratamento prévio com docetaxel, o cabazitaxel associado a prednisolona pode ser adicionado à TPA.[328][329]​​​​​​​​[330][336]​​​​​ A reintrodução do docetaxel é uma opção adicional para os pacientes com doença sensível à castração que tiverem progredido com uma terapia anterior com docetaxel e antiandrogênio de segunda geração.[3]

Os pacientes que mostrarem sinais de progressão ao t​​​omar abiraterona associada a prednisolona podem se beneficiar de uma troca da prednisolona por dexametasona.[337][338]

Opções de tratamento adicionais para a doença metastática resistente à castração

Os seguintes tratamentos podem ser considerados para pacientes selecionados com doença metastática resistente à castração. O sequenciamento ideal é desconhecido; os pacientes podem tentar qualquer uma dessas opções, se houver indicação.

  • Sipuleucel-T:

    • Como uma imunoterapia celular ativa autóloga, sipuleucel-T pode ser uma opção para pacientes assintomáticos ou minimamente sintomáticos com boa capacidade funcional (por exemplo, capacidade funcional do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1).[3][339][340]​​​

    • Sipuleucel-T não é recomendado para pacientes com doença visceral e expectativa de vida abaixo de 6 meses, ou para pacientes com metástases hepáticas.[3][339]

  • Inibidores de PARP:

    • Recomendados para os pacientes com alterações no gene HRR; a resposta pode ser maior para as variantes BRCA1 e BRCA2.[3]

    • Olaparibe pode ser considerado para pacientes com mutação no gene de reparo por recombinação homóloga (HRR) que receberam terapia antiandrogênica de segunda geração anteriormente.[3][237][332][333][334]​​​​ A eficácia pode variar dependendo dos genes envolvidos; em um estudo com pacientes com alteração em um dos 15 genes pré-especificados de HRR, aqueles com mutação BRCA1 ou BRCA2 pareceram obter o maior benefício de sobrevida.[334]​​​​

    • Rucaparibe pode ser considerado para pacientes com mutação de BRCA1 ou BRCA2 que receberam terapia antiandrogênica de segunda geração anteriormente.[3][335][341][342]​​​​ Rucaparibe não é recomendado para pacientes sem mutação de BRCA1 ou BRCA2.[3][343]

    • Olaparibe ou niraparibe podem ser usados em combinação com abiraterona (associada a prednisolona ou metilprednisolona) para pacientes com mutação de BRCA1 ou BRCA2 que não receberam terapia prévia com antiandrogênico de segunda geração.[3][344][345]​​​[346]

    • O talazoparibe associado a enzalutamida pode ser uma opção para os pacientes com mutação HRR que não tiverem sido tratados no cenário resistente à castração, dependendo dos tratamentos recebidos antes da progressão.[3][347][348]

    • Anemia, fadiga e náuseas são comumente relatadas com inibidores de PARP. É necessário o monitoramento cuidadoso da anemia e das funções renal e hepática.[3]

  • Pembrolizumabe:

    • Um anticorpo monoclonal bloqueador do receptor de morte programada-1 (PD-1), o pembrolizumabe, pode ser considerado para os pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração com deficiência de MMR, alta IMS ou alta CMT.[3][281]

    • Muitas das evidências para este tratamento se baseiam-se em diferentes tipos de tumores; no entanto, ensaios de fase inicial relatam atividade antitumoral entre subgrupos específicos de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.[349][350][351][352]

    • Pembrolizumabe pode causar reações adversas mediadas imunologicamente graves e de risco de vida.[353]

  • Lutécio (Lu-177) vipivotida tetraxetano:

    • Um agente terapêutico radioligante que oferece radiação beta para as células que expressam o antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) e para o microambiente ao redor. Ele pode ser considerado para os pacientes com progressão pós-terapia antiandrogênica de segunda geração que tiverem doença metastática resistente à castração positiva para PSMA.[3][237][281][354][355][356]​​​

    • O exame de imagem de PSMA-PET é necessário para a seleção dos pacientes. Gálio (Ga-68) PSMA-11, piflufolastat F-18 ou flotufolastat F-18 podem ser usados como radiotraçadores para detectar expressão de PSMA e determinar a elegibilidade.[3][354]​​[357]

  • Carbazitaxel associado a carboplatina

    • Pode ser considerado em combinação com a prednisolona para os pacientes com doença agressiva ou genômica desfavorável (dois ou mais defeitos em PTEN, TP53 e RB1)[358]

    • Os eventos adversos podem incluir fadiga, anemia, neutropenia e trombocitopenia

  • Mitoxantrona:

    • Pode ser considerado em combinação com prednisolona para tratamento paliativo de pacientes sintomáticos que progrediram com docetaxel anterior e não toleram outras terapias. Não há relatos de melhora na sobrevida.[3][359][360]

  • Rádio-223:

    • Como um calcimimético que se concentra no osso e proporciona radiação diretamente nas metástases ósseas, o rádio-223 pode ser considerado para pacientes com doença metastática resistente à castração que apresentam metástases ósseas sintomáticas sem metástases viscerais.[3][361]

    • O rádio-223 está associado a efeitos adversos, incluindo anemia, neutropenia, trombocitopenia, dor óssea e distúrbios gastrointestinais. Há também relatos de aumento do risco de fraturas e mortes quando usado em combinação com a abiraterona associada à prednisolona.[362][363]

    • A European Medicines Agency restringiu o uso de rádio-223 a pacientes sintomáticos que receberam dois tratamentos anteriores para o câncer de próstata metastático ou que não possam receber outros tratamentos. Não deve ser usado com abiraterona e prednisolona ou com outras terapias sistêmicas contra o câncer (exceto terapia hormonal).[363]

    • Deve-se realizar uma avaliação minuciosa do risco de fraturas antes, durante e depois do tratamento com rádio-223. Um bifosfonato, ou denosumabe, concomitante é recomendado quando o rádio-223 é prescrito.[3][363]​ Consulte Complicações.

Cuidados de suporte

Cuidados de suporte devem ser considerados para controlar as complicações e sintomas relacionados à doença metastática.

Os pacientes com doença resistente à castração que apresentam metástases ósseas devem receber tratamento para prevenir eventos relacionados ao esqueleto. Consulte Complicações.

A radioterapia sistêmica com os emissores de partículas beta estrôncio-89 ou samário-153 pode ser considerada para paliação nos pacientes com metástases ósseas sintomáticas sem metástase visceral. A sua utilização é puramente paliativa e foi largamente substituída pelo rádio-223, que confere uma vantagem de sobrevida.

A radioterapia em doses paliativas pode ser aplicada nos locais de metástase óssea dolorosa. A radiação pode incluir um único tratamento ou um ciclo de 1 ou 2 semanas, dependendo da toxicidade do tecido normal e da comodidade do paciente.[364] Os estudos não mostram uma diferença consistente entre os esquemas para o controle da dor, mas alguns relataram taxas mais elevadas de nova irradiação em pacientes que receberam esquemas de fração única (embora o motivo para isso não esteja claro).[364][365][366][367]​​​ A SBRT pode ser considerada em vez da radioterapia paliativa convencional para alguns pacientes com metástases ósseas dolorosas (por exemplo, com capacidade funcional de 0 a 2 do Eastern Cooperative Oncology Group, sem sintomas neurológicos e que não serão submetidos a cirurgia).[364][368] Radiação também pode ser aplicada na pelve, se não tratada previamente, em doses paliativas para aliviar sintomas obstrutivos ou sangramento.

Faltam evidências para orientar o uso da SBRT combinada com terapia direcionada e imunoterapia.[369]

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