Etiologia
Cerca de 85% dos feocromocitomas surgem nas células cromafins produtoras de catecolaminas, encontradas na medula adrenal; a origem do restante é extra-adrenal.[3] Eles podem ser de natureza esporádica ou hereditária.
Na maioria dos casos, os feocromocitomas são esporádicos; no entanto, estudos sugerem que até 40% são hereditários em adultos, e é provável que até 80% sejam hereditários em crianças.[20][21] As condições associadas com feocromocitomas hereditários incluem neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 (MEN2), síndrome de Von Hippel-Lindau e neurofibromatose do tipo 1.[5] Os genes subjacentes a essas síndromes familiares são o proto-oncogene RET em MEN2, o gene VHL na síndrome de von Hippel-Lindau e o gene NF1 na neurofibromatose do tipo 1.
Mutações da linha germinativa e/ou somáticas foram identificadas em mais de 20 genes.[22] Mais da metade das mutações das linhas germinativas ocorrem em um dos genes de succinato desidrogenase (SDH) (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2), que codificam as diferentes subunidades e proteínas estruturas de uma enzima mitocondrial, succinato desidrogenase.[23] Outros genes com mutações incluem FH, MDH2, TMEM127, MAX e EPAS1 (também conhecido como HIF2A).[21] As mutações somáticas do tipo driver existem em alguns dos mesmos genes (RET, VHL, NF1, EPAS1), bem como em genes adicionais, incluindo HRAS, CSDE1, ATRX, TERT e MAML3.[24]
Tumores do tipo feocromocitoma e paraganglioma com mutações são amplamente categorizados em três grupos moleculares clinicamente úteis:[21]
PPGLs pseudohipóxicos: SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, FH, VHL, IDH1/2, MHD2, EGLN1/2, e HIF2/EPAS
PPGLs sinalizadores de quinase: RET, NF1, TMEM127, MAX e HRAS
PPGLs sinalizadores de WnT: CSDE1 e MAML3
As mutações subjacentes podem ajudar a elucidar o quadro clínico, o prognóstico geral e o acompanhamento de vigilância.[21]
Fisiopatologia
Feocromocitomas são tumores das células cromafins que surgem no interior da medula adrenal, enquanto paragangliomas são tumores neuroendócrinos derivados da crista neural que podem se originar em qualquer nível de paragânglios simáticos extra-adrenais.[25]
Os feocromocitomas e os paragangliomas (conhecidos conjuntamente como PPGL) sintetizam e secretam catecolaminas: adrenalina, noradrenalina e, raramente, dopamina. A secreção de catecolaminas por um PPGL é episódica; no entanto, uma vez que essas catecolaminas são convertidas pela catecol-O-metiltransferase em metanefrinas (também conhecidas como metadrenalinas) e normetanefrinas (também conhecidas como normetadrenalinas), elas são constantemente liberadas na circulação.[3] Diferenças no fenótipo bioquímico podem ajudar a orientar a avaliação.[25] Um fenótipo adrenérgico (feocromocitoma) é caracterizado por adrenalina/metanefrina puramente elevada ou adrenalina/metanefrina e noradrenalina/normetanefrinas.[25] Um fenótipo noradrenérgico (paraganglioma) tem sua localização mais comum fora das adrenais e apresenta níveis elevados de noradrenalina/normetanefrina, mas não adrenalina/metanefrina, pois não processa a maquinaria enzimática para converter noradrenalina/normetanefrina em adrenalina/metanefrina.[25] A variação nos sintomas clínicos associados com PPGLs está relacionada com as diferenças na secreção adrenalina e noradrenalina e seu efeito individual nos receptores alfa e beta-adrenérgicos.[26]
Os feocromocitomas hereditários tendem a ser tumores pequenos com baixos níveis de liberação de catecolaminas; em contrapartida, tumores esporádicos tendem a ser maiores, com níveis elevados de liberação de catecolaminas.
Os feocromocitomas malignos são, em termos histológicos e bioquímicos, semelhantes a tumores benignos. Acredita-se que todos os PPGLs tenham potencial maligno, e cerca de 10% a 15% dos feocromocitomas se tornarão metastáticos.[27] Resultados de estudos para proporcionar critérios histopatológicos que podem ser aplicados para prevenir o risco de evoluir para doença metastática foram controversos.[28] As características que aumentam a probabilidade de doença metastática são tumor grande (>5 cm para feocromocitoma, >4 cm para paragangliomas), grande invasão vascular macroscópica, localização extra-adrenal, e predisposição da linha germinativa com uma variante patogênica de SDHB.[28] Apenas três locais podem se classificar definitivamente como metastático, pois não apresentam nenhum tecido paragangliônico: ossos. cérebro, linfonodos; no entanto, a doença metastática pode envolver qualquer órgão.[28]
Classificação
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