Abordagem

Os pacientes hemodinamicamente instáveis requerem reperfusão primária urgente, anticoagulação e cuidados de suporte.[19] As abordagens incluem trombólise sistêmica, trombólise dirigida por cateter, intervenção farmacomecânica, trombectomia mecânica e trombectomia cirúrgica.[198]​​[199][200]​​ A oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) pode ser considerada para estabilizar os pacientes enquanto o coração direito se recupera da distensão causada pela intensa resistência vascular pulmonar.[201]​

Para pacientes com risco intermediário de um desfecho insatisfatório, é necessária anticoagulação e monitoramento contínuo. A reperfusão é geralmente empregada como terapia de resgate se ocorrer descompensação.

Classificação da gravidade e estratificação prognóstica

Vários sistemas de classificação têm sido empregados para descrever a gravidade da embolia pulmonar (EP), e a mortalidade em curto prazo pode ser avaliada por ferramentas de predição clínica, como o Índice de Gravidade da Embolia Pulmonar (PESI), ou escores PESI simplificados.[202]

O termo "submaciça" foi aplicado à EP com extensão anatômica significativa, mas com normotensão, e maciça descreve EP anatomicamente extensa complicada por choque ou hipotensão.

A European Society of Cardiology classifica a gravidade e o risco de morte precoce (intra-hospitalar ou em 30 dias) por EP como:[3]

  • Alto risco quando apresentar instabilidade hemodinâmica (choque ou hipotensão).

  • Risco médio a alto quando se apresenta sem instabilidade hemodinâmica, mas com evidência de disfunção do ventrículo direito (VD) em exame de imagem, biomarcadores cardíacos anormais e parâmetros clínicos de gravidade (como um escore PESI alto).

  • Risco baixo a médio quando se apresenta sem instabilidade hemodinâmica, com evidência de disfunção do VD no exame de imagem ou biomarcadores cardíacos elevados (mas não ambos) e parâmetros clínicos de gravidade (como um escore PESI alto).

  • Baixo risco quando nenhum desses fatores está presente.

Os pacientes com EP confirmada sem choque ou hipotensão requerem outra estratificação de risco: por exemplo, com o Índice de gravidade da embolia pulmonar (PESI) ou o Índice de gravidade da embolia pulmonar simplificado (sPESI).[3][124]

O PESI classifica os pacientes com EP confirmada sem choque ou hipotensão em categorias de risco que variam de 1 a 5, associadas ao aumento da mortalidade em 30 dias. A categoria de risco PESI deriva da soma de pontos de 11 critérios clínicos; o sPESI tem apenas 6 critérios e apresenta uma estratificação de risco dicotômica (risco baixo [0 pontos] ou alto [≥1 ponto(s)] de mortalidade em 30 dias).

Estudos indicam que PESI e sPESI predizem mortalidade em curto prazo com precisão comparável, mas o último é mais fácil de usar.[203][204] Uma metanálise que avaliou a capacidade prognóstica do PESI/sPESI para mortalidade por todas as causas relatou sensibilidade e especificidade combinadas de 91% e 41%, respectivamente.[204]

O PESI foi usado para identificar pacientes adequados ao tratamento ambulatorial em estudos prospectivos.[205][206][207]​ Com base nas características sociais e na probabilidade de adesão ao tratamento, as diretrizes da European Society of Cardiology sugerem que os pacientes de baixo risco (PESI classe I ou II) e, potencialmente, aqueles com um escore sPESI de 0, podem ser considerados para alta precoce e tratamento ambulatorial.[3]​​[206][207]

No geral, um PESI de classe I-II ou um sPESI de 0 é um preditor confiável de EP de baixo risco. Se o PESI ou sPESI calculado for baixo, mas houver sinais de disfunção cardíaca presentes na ecocardiografia transtorácica (ETT) ou os biomarcadores cardíacos estiverem elevados, os pacientes devem ser considerados de risco médio.[3]​​[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Critérios do PESI e estratificação de riscoCriado pelo BMJ Knowledge Centre [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@41ae7c65[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Critérios do sPESI e estratificação de riscoCriado pelo BMJ Knowledge Centre [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@5fe047b3

A função do VD avaliada por ecocardiografia e o teste da troponina cardíaca devem ser considerados nos pacientes com estratificação de risco PESI ≥3 ou sPESI ≥1.[3][19]​ Em pacientes com EP confirmada sem choque ou hipotensão: a disfunção do VD é preditiva de desfecho adverso e permite estratificação adicional do risco; níveis de troponina elevados estão associados a maior risco para mortalidade em curto prazo, mortalidade relacionada à EP e eventos adversos graves.[176][177][178][208][209]

Pacientes de risco alto intermediário

Os pacientes com estratificação de risco PESI ≥III, ou sPESI ≥1, com disfunção do VD e teste da troponina cardíaca positivo pertencem a um grupo de risco médio a alto.​[3]​ A trombólise de resgate pode ser indicada para os pacientes com risco médio a alto e para pacientes com outras características clínicas de comprometimento cardiopulmonar (por exemplo, frequência cardíaca, frequência respiratória, pressão venosa jugular elevadas) que tiverem iniciado a terapia anticoagulante, e:[3][19][210]

  • estiverem se deteriorando (conforme observado por uma diminuição da PA sistólica, aumento da frequência cardíaca, piora da troca gasosa, sinais de perfusão inadequada, piora da função do VD, ou aumento de biomarcadores cardíacos), mas ainda não tiverem desenvolvido hipotensão

  • apresentarem sinais de descompensação hemodinâmica (por exemplo, pressão arterial [PA] sistólica <90 mmHg por, pelo menos, 15 minutos, ou queda da PA sistólica em ao menos 40 mmHg por, pelo menos, 15 minutos, com sinais de hipoperfusão de órgão-alvo).

A consideração do risco de sangramento determinará a escolha da terapia trombolítica.

Pacientes de risco baixo intermediário[3]

  • Os pacientes normotensos com estratificação de risco PESI ≥III, ou sPESI ≥1, com ecocardiografia normal e/ou biomarcadores cardíacos ou teste de troponina negativos são considerados de risco baixo intermediário.

  • Os pacientes de risco baixo intermediário devem ser hospitalizados (mesmo na ausência de disfunção do VD).

Suspeita de EP em choque ou hipotensão

Os pacientes de alto risco (que se apresentam com choque ou hipotensão [isto é, PA sistólica <90 mmHg]) necessitam de tratamento agressivo com terapia de suporte, reperfusão primária e anticoagulação.

As terapias de suporte e anticoagulação empírica (a menos que contraindicadas) devem ser instituídas sem atraso.[19] A heparina não fracionada (HNF) pode ser preferível nessa população; a maioria dos estudos clínicos de terapias intervencionistas usou heparina como o componente anticoagulante do esquema.[3]​

Terapias de suporte

Os protocolos locais de reanimação devem ser seguidos.

Suporte respiratório

  • Deve-se administrar oxigênio suplementar em alta concentração, visando saturações de oxigênio de 94% a 98% (ou 88% a 92% em pacientes com risco de insuficiência respiratória hipercápnica).[211]

  • A intubação e a ventilação mecânica podem ser necessárias para pacientes com hipoxemia grave/insuficiência respiratória grave. A ventilação mecânica pode causar hipotensão; portanto a PA deve ser monitorada rigorosamente.

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  • A terapia com ECMO pode ser empregada nos pacientes com EP de alto risco, geralmente em conjunto com as terapias de reperfusão.[201]

Fluidoterapia intravenosa

  • Se a PA sistólica for <90 mmHg, deve-se administrar fluidoterapia intravenosa. A insuficiência aguda do VD com um baixo débito sistêmico resultante é a principal causa de morte nos pacientes com EP.[3]

  • Estudos indicam que a expansão agressiva do volume não tem benefícios, e pode até piorar a função do VD ao causar uma distensão mecânica excessiva ou por mecanismos reflexos que deprimam a contratilidade. No entanto, uma prova volêmica modesta (ou seja, 500 mL de cristaloide) pode ser benéfica nos pacientes com EP, índice cardíaco baixo e PA normal.[215]

Agentes vasoativos

  • Caso a PA sistólica seja <90 mmHg, os vasopressores podem ser administrados em paralelo com (ou enquanto se aguarda) tratamento farmacológico, cirúrgico ou reperfusão intervencionista.[3]

  • A noradrenalina pode melhorar a função do VD e a perfusão coronária do VD.[3] No entanto, seu uso provavelmente deve ser limitado a pacientes hipotensos.[3]

  • A dobutamina eleva a contratilidade com um aumento no volume sistólico e no débito cardíaco. No entanto, seu efeito vasodilatador sistêmico pode causar hipotensão.[3]​

  • A adrenalina combina as propriedades benéficas da noradrenalina (vasoconstrição com aumento da perfusão ventricular direita, inotropismo positivo) e da dobutamina (inotropismo positivo), mas sem os efeitos vasodilatadores associados a esta última.[216]

Reperfusão primária em pacientes em choque ou com hipotensão

Terapia trombolítica sistêmica

A terapia trombolítica sistêmica é recomendada em pacientes com comprometimento hemodinâmico (choque, PA sistólica <90 mmHg ou necessidade de vasopressor para manter a PA sistólica >90 mmHg), pois esse grupo de pacientes tem uma alta taxa de mortalidade.[3][19][22]​​[124]​​​​[217][218]​​[219]​​​​[220][221]​​ O American College of Chest Physicians (ACCP) recomenda a terapia trombolítica sistêmica (a menos que seja contraindicada) usando-se uma veia periférica para os pacientes com EP aguda associada a hipotensão que não tiverem um alto risco de sangramento. O ACCP não faz recomendações específicas sobre agentes preferenciais devido à falta de dados comparativos.[19]​

Os agentes trombolíticos preferenciais são alteplase ou reteplase; tenecteplase é uma opção alternativa.[219][220][221]

A terapia trombolítica sistêmica está associada a uma taxa de mortalidade por todas as causas mais baixa que a anticoagulação isolada em pacientes com EP de alto-risco (maciça) (EP aguda com hipotensão sustentada [ou seja, PA sistólica <90 mmHg por, pelo menos, 15 minutos]).[3][217][218][222]

​Idealmente, a EP deve ser confirmada por um exame de imagem antes que se administre uma terapia trombolítica.[124]​ Entretanto, caso o paciente apresente risco iminente de parada cardíaca, o tratamento pode ser iniciado em bases clínicas somente.[126]

A terapia trombolítica sistêmica induz a dissolução do coágulo e melhora a função do VD, o fluxo sanguíneo pulmonar e a perfusão pulmonar.[3][222]​ A trombólise associada a heparina foi associada a uma taxa de mortalidade consideravelmente menor a 30 dias, em comparação à heparina isolada (2.3% [24/1033] vs. 3.9% [40/1024], respectivamente; razão de chances [RC] combinada de 0.59, IC de 95%: 0.36 a 0.96, P=0.03) em uma metanálise de pacientes com EP aguda.[222]

Entretanto, a trombólise está associada a um risco significativamente aumentado de sangramentos maiores e menores, incluindo AVC hemorrágico.[217][218][222]​ Um número maior dos pacientes que receberam terapia trombolítica associada a heparina apresentou um episódio de sangramento importante, comparados aos pacientes que receberam anticoagulante somente (9.9% [96/974] vs. 3.6% [35/961], respectivamente; RC de 2.91, IC de 95%: 1.95 a 4.36).[222]​ A incidência de hemorragia intracraniana ou fatal relatada foi de 1.7% no grupo da trombólise e 0.3% no grupo do anticoagulante.[222]

As contraindicações absolutas à trombólise incluem: AVC hemorrágico ou AVC de origem desconhecida em qualquer tempo; AVC isquêmico nos 6 meses precedentes; danos ou neoplasias no sistema nervoso central; trauma maior/cirurgia/traumatismo cranioencefálico recente (nas 3 semanas precedentes); hemorragia digestiva dentro do último mês; risco conhecido de sangramento.[3][223]

As contraindicações relativas à trombólise incluem: ataque isquêmico transitório nos 6 meses precedentes; terapia anticoagulante oral; gestação ou dentro de 1 semana pós-parto; ressuscitação traumática (em relação a este episódio de EP); hipertensão refratária (PA sistólica >180 mmHg); doença hepática avançada; endocardite infecciosa; úlcera péptica ativa.[3][223]

A terapia trombolítica não é tipicamente recomendada para pacientes hemodinamicamente estáveis com EP aguda.[3][19]​​ Em um ensaio duplo-cego randomizado, a terapia trombolítica com reperfusão primária associada a heparina em pacientes normotensos com EP de risco médio (disfunção ventricular direita aguda e lesão do miocárdio sem comprometimento hemodinâmico evidente) preveniu a descompensação hemodinâmica, comparada à heparina isolada, mas elevou os riscos de hemorragia importante e AVC.[219]

Após a trombólise, a terapia anticoagulante deve ser mantida. Dependendo do grau de preocupação com sangramentos pós-procedimento, o tratamento com HNF pode ser retomado, seguido pela conversão para a terapia da fase de tratamento quando o risco de sangramento diminuir, ou a terapia da fase de tratamento pode ser iniciada imediatamente.

Embolectomia cirúrgica ou terapias dirigidas por cateter

A terapia trombolítica sistêmica aumenta o risco de sangramento, inclusive sangramento intracraniano.[19][222]​ A embolectomia pulmonar cirúrgica e a terapia dirigida por cateter (a qual geralmente envolve uma combinação das fragmentações mecânica e farmacoterapêutica do trombo) provavelmente apresentam menor risco de sangramento que a terapia sistêmica.[19][210][224]​[225][226]

A embolectomia pulmonar cirúrgica é recomendada para pacientes para quem a terapia trombolítica sistêmica não funcionou ou é totalmente contraindicada.[3][225]​ As taxas de mortalidade após a embolectomia pulmonar variam de 4% a 27%.[227]​ Em uma pequena coorte de pacientes submetidos a embolectomia pulmonar cirúrgica para um tromboembolismo pulmonar agudo maciço, a taxa de sobrevida em 10 anos foi de 84%.[228]

A terapia direcionada por cateter, que normalmente envolve uma combinação de fragmentação mecânica e farmacoterapêutica do trombo, pode ser considerada para pacientes com EP aguda associada à hipotensão que também apresentam alto risco de sangramento, falha na trombólise sistêmica ou choque que provavelmente causará morte antes de a trombólise sistêmica poder ter efeito (por exemplo, em poucas horas), se houver conhecimento e recursos apropriados.[19]​ A terapia dirigida por cateter utiliza uma dose mais baixa do medicamento trombolítico (aproximadamente um terço da terapia trombolítica sistêmica ), e acredita-se que ela reduz os riscos de sangramento em sítios remotos (por exemplo, sangramento intracraniano ou gastrointestinal).[19]​ Uma metanálise de ensaios clínicos não randomizados de terapias dirigidas por cateter registrou uma taxa de sucesso clínico de 87% com riscos associados de complicações maiores e menores de 2% e 8%, respectivamente.[229]​ As evidências são limitadas pelos estudos pequenos, desenhos dos estudos (ou seja, não randomizados), e o uso de desfechos de eficácia intermediários.[226][230]​

Após a terapia dirigida por cateter, a terapia anticoagulante deve ser mantida. Dependendo do grau de preocupação com sangramentos pós-procedimento, o tratamento com HNF pode ser retomado, seguido pela conversão para a terapia da fase de tratamento quando o risco de sangramento diminuir, ou a terapia da fase de tratamento pode ser iniciada imediatamente.

Anticoagulação: princípios gerais

A anticoagulação é a base da terapia para o tratamento da maioria dos pacientes com EP (incluindo terapia contínua para aqueles com doença grave que passam por tratamentos intervencionistas). Os pacientes são tratados com anticoagulantes para:

  • Prevenir a propagação/progressão do trombo nas artérias pulmonares

  • Reduzir o risco de EP adicional pela trombose venosa profunda (TVP) coexistente

A terapia anticoagulante para o tromboembolismo venoso foi descrita em três fases: iniciação, tratamento (também chamado de "em longo prazo") e prolongada.[3][19][45]​​​​[231]​​

  • Iniciação (do diagnóstico suspeitado até 5 a 21 dias após o diagnóstico): os objetivos do tratamento são interromper o estado protrombótico ativo e inibir a propagação e a embolização do trombo

  • Tratamento (da iniciação até 3 meses): os objetivos são prevenir novos trombos enquanto o coágulo original é estabilizado e a trombólise intrínseca está ocorrendo

  • Prolongada (de 3 meses a indefinido): o objetivo é a prevenção secundária de um novo tromboembolismo venoso

Os esquemas de tratamento recomendados para os pacientes com EP mudaram rapidamente conforme os anticoagulantes mais novos se tornaram disponíveis. Devem-se tomar cuidados para minimizar o risco de hemorragia importante durante o período de tratamento e para monitorar o desenvolvimento de trombocitopenia induzida por heparina (TIH) caso a HNF ou uma heparina de baixo peso molecular (HBPM) seja utilizada.[83][232]​​​​

Fase de iniciação da anticoagulação (desde a suspeita diagnóstica até 21 dias)

Os pacientes diagnosticados com EP (ou com suspeita de EP e com alta probabilidade da doença) devem receber um anticoagulante com base na estabilidade clínica e na dosagem de acordo com a fase de iniciação da terapia, a menos que haja contraindicação.[3][19]​​​[233]

A escolha do agente depende de fatores do paciente, como estabilidade clínica, risco de sangramento, função hepática, função renal, gravidez, presença de câncer, obesidade, medicamentos concomitantes que o paciente estiver tomando e capacidade de monitorar interações medicamentosas, custo e o risco de sangramento. A escolha também pode depender da preferência do médico ou do paciente, ou das recomendações de diretrizes locais.[19]

Se o tratamento tiver sido iniciado antes da confirmação diagnóstica e a EP for posteriormente descartada, a anticoagulação pode ser descontinuada. Nos pacientes com EP confirmada, a anticoagulação deve ser ajustada à dose da fase de tratamento após a conclusão da fase de iniciação, e deve continuar por pelo menos 3 meses.[3][19]​​​[124]

Recomendações para escolha do anticoagulante inicial

  • A HNF é recomendada nos casos de doença grave/instabilidade clínica, quando a trombólise puder ser utilizada, ou se o paciente tiver um risco alto de sangramento.

  • Nos pacientes estáveis, a escolha do anticoagulante inicial é guiada pela escolha da terapia de longo prazo mais apropriada. Geralmente, este será um anticoagulante oral direto (AOD), mas há exceções para populações específicas de pacientes.

  • Os AODs (por exemplo, apixabana, edoxabana, rivaroxabana, dabigatrana) são geralmente recomendados em vez de um antagonista da vitamina K (geralmente varfarina). Se um AOD for escolhido, há uma fase de iniciação com uma dose oral mais alta (apixabana e rivaroxabana) ou um tratamento inicial com um anticoagulante parenteral por 5 a 10 dias enquanto o tratamento é estabelecido (edoxabana e dabigatrana). Em seguida, é realizada a monoterapia oral com a dosagem da fase de tratamento do agente escolhido.

  • Para os pacientes em que a varfarina é mais apropriada, o tratamento com HBPM, fondaparinux ou HNF junto com a dose inicial de varfarina é necessário na fase de iniciação, enquanto se estabelece a anticoagulação terapêutica.

  • Nos pacientes que apresentam EP maciça/instabilidade clínica, o tratamento inicial com HNF ou HBPM é mantido por 5 a 10 dias, enquanto se estabelece o tratamento com um AOD ou varfarina. Em seguida realiza-se a monoterapia oral com a dosagem da fase de tratamento do agente escolhido.

  • O fondaparinux, a argatrobana e a bivalirudina são geralmente reservados os para pacientes com TIH ou aqueles com história dessa condição.[234]​​[235]

Considerações para anticoagulantes específicos

AODs

  • Os AODs são tão eficazes quanto a HNF, a HBPM e a varfarina para o tratamento de tromboembolismo venoso e geralmente são mais recomendados do que esses medicamentos fora de populações especiais.[236]​ Não é necessário monitoramento do perfil de coagulação, e as complicações hemorrágicas são semelhantes ou menores que as da varfarina, mas há uma incidência menor ou semelhante de tromboembolismos venosos.[237][238]​​ Todos têm meia-vida maior que a HNF ou HBPM e uma meia-vida menor que a da varfarina, e todos têm rápido início de ação.

  • A apixabana e a rivaroxabana são iniciadas a uma dose oral inicial mais alta, sem a necessidade de terapia inicial com um anticoagulante parenteral. A edoxabana e a dabigatrana requerem terapia introdutória com um anticoagulante parenteral por 5 a 10 dias antes da monoterapia oral.

  • Os AODs não interagem com alimentos; no entanto, eles sofrem algumas interações medicamentosas. Interações medicamentosas importantes incluem: inibidores ou indutores fortes da glicoproteína P (com edoxabana e dabigatrana); e inibidores ou indutores fortes da glicoproteína P e CYP3A4 (com apixabana e rivaroxabana).

  • Foram aprovados agentes de reversão específicos para a dabigatrana (idarucizumabe), a apixabana e a rivaroxabana (fator de coagulação Xa recombinante [andexanete alfa]). No contexto de um sangramento importante ou com risco à vida, recomenda-se a reversão da varfarina com vitamina K e concentrado de complexo protrombínico.[239]

Varfarina

  • Nos pacientes que farão a transição de HNF, HBPM ou fondaparinux para varfarina, a varfarina deve ser iniciada no mesmo dia em que esses medicamentos são iniciados, a menos que haja um risco muito alto de sangramento. Se o risco de sangramento for alto, é aconselhável observar o paciente por 1 a 2 dias apenas com HNF.

  • Três estratégias podem ser usadas para selecionar a dose inicial de varfarina:[240][241]

    • um algoritmo clínico calcula as doses estável e inicial estimadas com base em várias características do paciente

    • um algoritmo genético calcula a dose estável estimada e a dose e inicial com base nos resultados de testes genéticos, como o genótipo CYP450-2C9 e o haplótipo VKOR-C1, bem como nas variáveis clínicas

    • uma abordagem de doses fixas com o uso de nomogramas de iniciação.

  • O uso de um nomograma individualizado para selecionar a dose inicial e varfarina e para titulações subsequentes tende a resultar em desfechos melhores do que os da iniciação com dose fixa, sendo preferido.[241][242]​​ Existem testes para determinar o genótipo do paciente quanto às variantes do CYP2C9 e variantes da epóxi-redutase da vitamina K. Entretanto, no geral, esta informação não leva a uma anticoagulação mais rápida ou segura quando comparada com a dosagem rotineira. A genotipagem é cara e o resultado só é fornecido após vários dias.[243][244][245][246]​​​​​​ Quando disponível, pode ser preferível empregar uma abordagem individualizada para a iniciação da varfarina. Existe uma ferramenta online para ajudar na dosagem de iniciação da varfarina que utiliza variáveis clínicas com ou sem a adição de informações genéticas. WarfarinDosing.org: warfarin dosing Opens in new window

  • ​Depois de iniciada a varfarina, ela é mantida concomitantemente com o anticoagulante parenteral enquanto se ajusta a dose de varfarina. A dosagem subsequente de varfarina é baseada na razão normalizada internacional (INR). A faixa de INR terapêutica é de 2 a 3 (meta de 2.5, a menos que seja usada concomitantemente para anticoagulação de valvas cardíacas mecânicas). A HNF, HBPM ou o fondaparinux devem ser mantidos por um mínimo de 5 dias e até a INR ser igual a 2 ou mais por no mínimo 24 horas, momento em que o anticoagulante parenteral pode ser descontinuado.[19][247]

Heparina

  • A HNF é preferencial quando um agente de ação curta é necessário devido a preocupações com sangramento, e na doença grave/instabilidade clínica quando a trombólise puder ser utilizada. O tratamento com HNF geralmente é iniciado com uma dose de ataque intravenosa em bolus com a dose calculada de acordo com o peso, seguida imediatamente de uma infusão contínua com a dose calculada de acordo com o peso. É necessário monitorar o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ou a atividade de anti-Xa calibrada para a heparina, que é utilizada para ajustar a dosagem para a faixa desejada.

  • A HBPM pode ser usada na fase de iniciação, aguardando a transição subsequente para um AOD (edoxabana ou dabigatrana) ou varfarina na fase de tratamento. A HBPM é administrada por via subcutânea de acordo com o peso do paciente.

  • A contagem plaquetária é medida regularmente durante o tratamento com HNF ou HBPM devido à possibilidade de TIH como complicação.

Populações específicas de pacientes

Doença grave

  • Para os pacientes com EP de alto risco (maciça) ou alta probabilidade clínica de EP com choque ou hipotensão (ou seja, PA sistólica <90 mmHg), nos quais a terapia intervencionista estiver sendo planejada ou considerada, a HNF intravenosa é preferencial, pois a maioria dos estudos de terapias intervencionistas foi realizada com esse anticoagulante. Ela também pode ser ajustada, se necessário, durante a intervenção, e tem uma meia-vida relativamente curta caso ocorra sangramento.[3][19][248]

  • Uma vez estabilizado, o paciente pode passar a receber um anticoagulante, guiado pela escolha da terapia de longo prazo mais apropriada.

Aumento do risco de sangramento

  • Pode ser preferível tratar os pacientes com maior risco de sangramento (por exemplo, cirurgia recente, ulceração péptica) inicialmente com HNF intravenosa, pois ela tem meia-vida curta e seu efeito pode ser rapidamente revertido com protamina.[45]​ Uma vez que esteja claro que a anticoagulação é tolerada, a seleção de um esquema de anticoagulação apropriado pode ser feita.

Câncer ativo

  • ​Nos pacientes com tromboembolismo venoso e câncer ativo (trombose associada a câncer), as diretrizes do ACCP e do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido recomendam um AOD (apixabana, edoxabana, rivaroxabana) em vez de HBPM.[19][20]

  • As orientações da American Society of Clinical Oncology sugerem o uso de HBPM, HNF, fondaparinux, rivaroxabana ou apixabana para a anticoagulação inicial.[46]​

  • Os AODs (particularmente a edoxabana e a rivaroxabana) estão associados a um maior risco de hemorragia digestiva que a HBPM. Nos pacientes com câncer gastrointestinal luminal, o ACCP recomenda apixabana ou HBPM como os agentes de escolha.[19][249]

Disfunção renal

  • Para pacientes com comprometimento renal (isto é, clearance da creatinina <30 mL/minuto), HNF intravenosa ou subcutânea, seguida por varfarina, é atualmente o anticoagulante de escolha.

  • A apixabana é aprovada para uso em doença renal grave e tem desfechos semelhantes à HNF seguida pela varfarina, além de representar uma opção alternativa.[250]

  • A HBPM tem um clearance renal imprevisível entre os pacientes com insuficiência renal. Para os pacientes que recebem HBPM, o monitoramento laboratorial do efeito anticoagulante (isto é, pelo teste de antifator Xa) geralmente não é necessário, mas deve ser considerado nos pacientes com comprometimento renal grave, e pacientes com comprometimento renal moderado se o uso for prolongado (ou seja, >10 dias).[251]

  • O fondaparinux, a edoxabana, a rivaroxabana e a dabigatrana geralmente não são recomendados nas pessoas com comprometimento renal grave, e os pacientes com clearance da creatinina <25 a 30 mL/minuto foram excluídos dos ensaios clínicos randomizados e controlados grandes. A apixabana, a edoxabana e a rivaroxabana podem ser usadas em alguns pacientes com comprometimento renal; no entanto, consulte as orientações locais, pois as recomendações variam entre os países.

Comprometimento hepático

  • A HNF ou a HBPM são recomendadas nesses pacientes, e devem ser combinadas com varfarina a menos que haja câncer.[19]

  • A varfarina deve ser usada com cautela se a INR basal estiver elevada; a HBPM de duração prolongada pode ser preferencial.[21][252]​

  • Os AODs geralmente não são recomendados nos pacientes com comprometimento hepático, especialmente naqueles com comprometimento moderado a grave (classe B ou C de Child-Pugh).[19][45]

Obesidade

  • A HNF ou HBPM são opções para a fase de iniciação do tratamento nos pacientes obesos. O uso do peso corporal real é adequado para o cálculo da dose terapêutica em pacientes obesos. O monitoramento laboratorial do efeito anticoagulante da HBPM (isto é, pelo teste de antifator Xa) geralmente não é necessário, mas deve ser considerado nos pacientes com obesidade classe III (índice de massa corporal [IMC] 40 ou superior).[21][84]​​[251]​

  • Não há limite de peso conhecido para o uso dos AODs; entretanto, eles não foram amplamente estudados em pacientes com pesos extremos. O Comitê Científico e de Padronização da International Society on Thrombosis and Haemostasis recomenda que a dabigatrana e a edoxabana sejam evitadas nos pacientes com IMC >40 kg/m² ou peso >120 kg devido à falta de dados de desfechos clínicos. A rivaroxabana e apixabana podem ser consideradas nesses pacientes.[253]​ Dois grandes estudos retrospectivos de coortes pareadas demonstraram desfechos semelhantes em pacientes que receberam rivaroxabana, apixabana ou dabigatrana versus varfarina, embora não exista nenhuma evidência comparativa prospectiva.[254][255]​​​ Se forem usados AODs nesses pacientes, o monitoramento específico do medicamento apropriado pode ser considerado, embora haja evidências limitadas de que os níveis específicos do medicamento predigam desfechos clínicos importantes.[84]

Gestação

  • As mulheres que desenvolverem tromboembolismo venoso e que estiverem grávidas, ou puderem ficar grávidas, poderão ser tratadas com monoterapia com HNF subcutânea ou HBPM.[256]​ Em decorrência das alterações na farmacodinâmica da HNF subcutânea durante a gestação, a HBPM é preferencial.[19][257]​ A medição de rotina da intensidade máxima da atividade de anti-Xa para pacientes gestantes ou no período pós-parto tratadas com HBPM não é recomendada, exceto em mulheres com extremos de peso corporal (ou seja, <50 kg ou >90 kg) ou com outros fatores complicadores (por exemplo, comprometimento renal ou tromboembolismo venoso recorrente) que as colocam sob alto risco.

  • Sabe-se que a varfarina causa efeitos teratogênicos quando utilizada na gravidez e deve ser evitada.

  • Se o aleitamento materno estiver sendo planejado, a HBPM é o agente de escolha. A varfarina é uma alternativa; ela é minimamente secretada no leite materno, mas existe experiência clínica extensa sugerindo que não há nenhum efeito negativo sobre o lactente.[197][258]

  • A segurança dos AODs na gestação e na lactação é desconhecida, e eles devem ser evitados em ambas as situações (mas podem ser usados no período pós-parto se a paciente não estiver amamentando).

TIH

  • Nos pacientes com TIH, o anticoagulante recomendado é a argatrobana. O fondaparinux, a apixabana, a rivaroxabana e a dabigatrana também foram sugeridos, embora não estejam aprovados para pacientes com TIH ativa.[234]​​[235]​ A argatrobana é preferível para os pacientes com TIH com alto risco de sangramento ou comprometimento renal. Consulte Trombocitopenia associada à heparina.

Fase de tratamento da anticoagulação (da iniciação até 3 meses)

As diretrizes do ACCP recomendam que os pacientes que não tenham contraindicação recebam uma fase de tratamento de 3 meses de anticoagulação. Os AODs são recomendados em vez da varfarina.[19]

Durante a fase de tratamento, o acompanhamento e a reavaliação se baseiam no nível de risco de sangramento do paciente, nas comorbidades e no anticoagulante selecionado.[19]

  • Os pacientes que estiverem tomando edoxabana ou dabigatrana devem permanecer com a mesma dose iniciada na fase de iniciação, a menos que a função renal diminua substancialmente, justificando a descontinuação.[45]

  • Os pacientes que estiverem tomando apixabana ou rivaroxabana devem ter sua dose ajustada para a dose da fase de tratamento.[45]

  • Os pacientes tratados com varfarina devem continuar monitorando a INR. A frequência das medições depende da estabilidade dos valores de INR em cada consulta. Comumente, a INR é medida uma ou duas vezes por semana após o ajuste da dose inicial, com o tempo entre as medições estendendo-se progressivamente se os valores permanecerem dentro do intervalo. O intervalo alvo de 2 a 3 (INR-alvo de 2.5) é mantido, a menos que seja usado concomitantemente para a anticoagulação de valvas cardíacas mecânicas.[45]

  • Se for usada a HBPM extendida (por exemplo, em pacientes que não puderem tomar um medicamento oral, pacientes com câncer com medicamentos concomitantes que tiverem interação medicamentosa significativa que impeça o uso de AODs, pacientes com neoplasia maligna gastrointestinal intraluminal e alto risco de sangramento gastrointestinal e pacientes com doença hepática grave nos quais nem a varfarina nem os AODs possam ser usados), a dose depende do agente:

    • Se a dalteparina for escolhida, a dose é reduzida após 1 mês

    • Se a enoxaparina for escolhida, alguns especialistas sugerem reduzir a dose inicial após 1 mês, embora isso se baseie em opiniões somente, e a dose inicial pode ser mantida.

A fase de tratamento da anticoagulação difere nas pacientes gestantes. As pacientes com tromboembolismo venoso associado a gestação são submetidas a anticoagulação na fase de tratamento por pelo menos 3 meses, ou até 6 semanas pós-parto, o que for mais longo.[256][257]​​ Ao concluir essa fase no período pós-parto, as decisões são tomadas de acordo com os planos da paciente quanto a amamentar ou não. As diretrizes diferem quanto à oferta de anticoagulação prolongada para o tromboembolismo venoso associado à gestação, pois há um risco intermediário de tromboembolismo venoso sem fatores precipitantes futuro.[22][248]

Uma vez que a fase de tratamento tenha sido concluída, todos os pacientes devem ser avaliados quanto a uma terapia de fase prolongada.[19]

Fase estendida da anticoagulação (3 meses até um tempo indeterminado)

A meta para a continuação da terapia anticoagulante na fase prolongada (ou seja, além dos primeiros 3 meses, e sem data de interrupção programada) é a prevenção secundária do tromboembolismo venoso.

As diretrizes do ACCP recomendam que os pacientes que forem diagnosticados com EP na ausência de um fator precipitante transitório (EP sem fator precipitante ou provocada por um fator de risco persistente) recebam anticoagulação de fase prolongada.[19]​ Esses pacientes devem receber um AOD, a menos que haja contraindicação, caso em que devem receber varfarina.

A anticoagulação de fase prolongada não é recomendada nos pacientes com EP diagnosticados no contexto de um fator de risco transitório maior ou menor.[19]

As diretrizes do ACCP recomendam o uso da apixabana ou da rivaroxabana em dose reduzida para os pacientes que estiverem recebendo esses medicamentos; a escolha de um medicamento e uma dose determinados deve considerar o IMC, a função renal e a adesão terapêutica ao esquema posológico pelo paciente.[19]​ A decisão de iniciar ou continuar a terapia prolongada deve ser baseada na preferência do paciente e no risco predito de tromboembolismo venoso recorrente ou sangramento.[19]

A continuação do tratamento com anticoagulação de fase prolongada deve ser reavaliado pelo menos anualmente, assim como sempre que houver mudança significativa no estado de saúde do paciente.[19]

  • A evidência para continuar a terapia prolongada além de 4 anos é incerta. O ACCP recomenda a tomada de decisão compartilhada, levando em consideração os valores e preferências do paciente. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente quanto ao risco de sangramento, as responsabilidades da terapia e qualquer mudança nos valores e preferências.[19]

EP com fatores precipitantes (fatores de risco transitórios maiores ou menores)

  • A anticoagulação é descontinuada após um ciclo de pelo menos 3 meses. Há um consenso de que pacientes com um episódio índice de EP no cenário de um fator precipitante transitório maior apresentam um risco relativamente baixo de evoluírem para tromboembolismo venoso recorrente nos próximos 5 anos, com estimativas ao redor de 15%.[19] Nesses pacientes, sugere-se um ciclo de coagulação com tempo limitado em pelo menos 3 meses.[19]

  • A presença de uma trombofilia hereditária não altera esta recomendação, e as diretrizes recomendam não realizar exames para trombofilias em pacientes com EP que tenha ocorrido após um fator precipitante maior transitório.[60]​

  • O risco de tromboembolismo venoso recorrente é modestamente maior nos pacientes que apresentam EP no cenário de um fator precipitante menor transitório. As diretrizes diferem quanto ao oferecimento de anticoagulação prolongada para o tromboembolismo venoso associado a fatores de risco precipitantes menores transitórios.[22][248]

EP sem fator precipitante (sem fator de risco identificável)

  • Os pacientes com EP sem fatores precipitantes que tiverem iniciado a terapia anticoagulante devem ser avaliados após 3 meses quanto à continuação do tratamento.[19]

  • Para os pacientes com uma primeira EP sem fatores precipitantes e com risco de sangramento baixo ou moderado, uma terapia anticoagulante prolongada é recomendada (sem data de interrupção programada e reavaliação da terapia em andamento a intervalos regulares, por exemplo anualmente). Para os pacientes com um alto risco de sangramento, recomenda-se um tratamento de apenas 3 meses.

  • Para os pacientes com um segundo episódio de EP sem fatores precipitantes que têm um risco de sangramento baixo ou moderado, recomenda-se uma terapia anticoagulante prolongada (sem data de interrupção programada) por mais de 3 meses. Nos pacientes com um risco de sangramento alto, recomenda-se um tratamento de apenas 3 meses.

  • Muitos estudos tentaram identificar subgrupos de pacientes com tromboembolismo venoso sem fatores precipitantes que não precisam de tratamento por tempo indeterminado com anticoagulação oral. Há evidências robustas de que o risco de tromboembolismo venoso recorrente seja maior nos seguintes pacientes: sexo masculino; pacientes com diagnóstico de TVP proximal (em vez de TVP isolada na panturrilha); pacientes com evidências de coágulo residual à ultrassonografia; pacientes com níveis elevados de dímero D 1 mês após a interrupção de um ciclo de anticoagulação oral de 3 a 6 meses; e aqueles que apresentaram TVP sem fatores precipitantes.[19][45]​​ Vários modelos de avaliação de risco foram desenvolvidos para esta finalidade, incluindo o escore DASH, o Modelo de Predição de Viena e o modelo "Men Continue and HER-DOO2".[259]​ Este último modelo identifica um subconjunto de mulheres com baixo risco para tromboembolismo venoso recorrente após um evento inicial sem fatores precipitantes, e um estudo prospectivo de validação deste modelo foi publicado.[260]

Tromboembolismo venoso associado a câncer

  • O câncer representa um fator precipitante persistente para o tromboembolismo venoso até ser curado. Entre os pacientes diagnosticados com EP e que têm um câncer ativo (por exemplo, câncer sob qualquer forma de terapia ativa ou paliação) existe um risco muito alto de tromboembolismo venoso recorrente, e recomenda-se a anticoagulação por tempo indefinido. As diretrizes recomendam o uso de um AOD (apixabana, edoxabana, rivaroxabana) ou HBPM por, pelo menos, os 6 meses iniciais de terapia.[19][20]

  • Um AOD (apixabana, edoxabana, rivaroxabana) ou HBPM é o agente preferencial para os pacientes com maior risco de sangramento, especialmente aqueles com câncer gastrointestinal. A HBPM é preferencial para aqueles com potenciais interações medicamentosas com os AODs.[19][249][261][262]​[263]

Risco de sangramento

  • Ao avaliar o risco de sangramento, deve-se considerar os seguintes fatores:[19]

    • Idade >65 anos

    • Sangramento prévio

    • Câncer (especialmente câncer gastrointestinal com AODs)

    • Insuficiência renal

    • Insuficiência hepática

    • Trombocitopenia

    • AVC prévio

    • Diabetes mellitus

    • Anemia

    • Terapia antiagregante plaquetária

    • Baixo controle do anticoagulante

    • Comorbidade com capacidade funcional reduzida

    • Cirurgia recente

    • Quedas frequentes

    • Abuso de álcool

    • Uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

    • Hipertensão descontrolada

  • Os pacientes sem nenhum desses fatores de risco são considerados em baixo risco; um fator de risco confere risco moderado a um paciente; e dois ou mais fatores de risco conferem alto risco a um paciente.

  • Não se sabe se os modelos de avaliação de risco para avaliar o risco de sangramento derivados de populações de fibrilação atrial são precisos nos pacientes com EP. Já foram desenvolvidos modelos de avaliação do risco de sangramento específicos para o tromboembolismo venoso.[264][265][266]

  • Eventuais interações medicamentosas podem aumentar o risco de sangramento nos pacientes que recebem anticoagulantes, e tanto as interações farmacodinâmicas quanto farmacocinéticas devem ser cuidadosamente avaliadas antes do início.

Filtros de veia cava inferior (VCI)

Um filtro de VCI pode ser colocado em pacientes:[3][19]​[210]

  • Com EP aguda e uma contraindicação absoluta à terapia anticoagulante, como sangramento importante ativo

  • Com EP recorrente confirmada apesar da anticoagulação adequada.

As diretrizes do ACCP recomendam o uso de um filtro de VCI apenas para os pacientes com EP aguda (por exemplo, diagnosticada no mês anterior) e uma contraindicação absoluta à terapia anticoagulante (por exemplo, sangramento importante ativo, trombocitopenia grave, alto risco de sangramento, lesão do sistema nervoso central). O ACCP não recomenda o uso dos filtros de VCI em associação com a anticoagulação em pacientes com EP aguda.[19] Outras diretrizes consideram que as indicações relativas para o uso de filtro de VCI incluem a EP maciça com trombo venoso profundo residual em um paciente em risco de EP adicional, trombo iliofemoral ou de VCI flutuante e doença cardiopulmonar grave e trombose venosa profunda (TVP) (por exemplo, cor pulmonale com hipertensão pulmonar).[267]

Alguns centros inserem filtros de VCI de maneira intraoperatória ou imediatamente no pós-operatório em pacientes submetidos a embolectomia pulmonar cirúrgica.[268][269][270]

A colocação do filtro de VCI deve ocorrer assim que possível, caso seja o único tratamento que possa ser iniciado. Há pouca evidência disponível para sugerir o momento ideal da colocação. Estudos observacionais sugerem que a colocação de um filtro venoso pode reduzir as taxas de mortalidade relacionadas à EP na fase aguda, mas com um aumento do risco de tromboembolismo venoso associado ao filtro.[271][272]

Complicações associadas aos filtros de VCI permanentes são comuns, embora raramente sejam fatais.[272] Complicações precoces (inclusive trombose no local da colocação) ocorrem em aproximadamente 10% dos pacientes. Complicações tardias são mais frequentes e incluem TVP recorrente (aproximadamente 20% dos pacientes) e síndrome pós-trombótica (até 40% dos pacientes).[273][274][275]​​ A oclusão da VCI afeta aproximadamente 22% dos pacientes a 5 anos, e 33% a 9 anos, independentemente do uso e da duração da anticoagulação.[274]

A anticoagulação pós-filtro deve ser considerada caso a caso, de acordo com as contraindicações relativas e absolutas.[276] A anticoagulação deve ser iniciada se a contraindicação for resolvida ou se uma análise de risco/benefício sugerir que essa é uma conduta razoável.[19] Quando se usam filtros recuperáveis, eles devem ser removidos se a anticoagulação tiver sido instituída e quando ela estiver sendo claramente tolerada.[3]​

Hospitalização versus terapia ambulatorial

Embora a hospitalização tenha sido historicamente oferecida à maioria dos pacientes com EP, há dados convincentes de que os pacientes com baixo risco de um desfecho desfavorável podem ser tratados como pacientes ambulatoriais, levando-se em consideração as circunstâncias pessoais do paciente, e desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:[19][207]​

  • Clinicamente estável com boa reserva cardiopulmonar.

  • Sem contraindicações a anticoagulação, como sangramento recente, doença renal ou hepática grave, ou trombocitopenia grave (ou seja, <50,000/mm³).

  • Ausência de fator de risco para sangramento que exija observação estrita em hospital (por exemplo, doença hepática crônica com ou sem varizes, sangramento gastrointestinal recente ou prévio, doença hemorrágica, neoplasia maligna, AVC recente ou hemorragia intracraniana prévia).

  • Adesão ao tratamento esperada.

  • O paciente se sente bem o suficiente para ser tratado em casa.

  • Ausência de doença concomitante que exija hospitalização.

Pacientes diagnosticados incidentalmente com EP assintomática devem receber a mesma anticoagulação inicial e em longo prazo que aqueles com EP sintomática comparável.[19]

O Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE) e os critérios HESTIA podem ser úteis para selecionar os pacientes (com tromboembolismo venoso e baixo risco de desfechos clínicos adversos) que podem ser tratados de forma ambulatorial.[207][277][278][279]​​

Terapia antiagregante plaquetária

Se a decisão for por interromper a anticoagulação de fase prolongada em pacientes com EP proximal sem fatores precipitantes, as diretrizes do ACCP recomendam aspirina em baixas doses (a menos que seja contraindicada) para prevenir a EP recorrente.[19][280][281] Os benefícios do uso de aspirina devem ser equilibrados com o risco de sangramento e inconveniência do uso.[280][281]​ No entanto, a aspirina não deve ser considerada uma alternativa razoável para os pacientes dispostos a se submeterem à terapia anticoagulante estendida, pois a aspirina é menos efetiva. Em todo caso, o uso de aspirina deve ser reavaliado quando os pacientes interromperem a terapia anticoagulante, pois ela pode ter sido interrompida quando a terapia anticoagulante foi iniciada.[19]

Pacientes com tromboembolismo venoso recorrente que recebem terapia anticoagulante

O tromboembolismo venoso recorrente é incomum entre os pacientes que recebem terapia anticoagulante com dose terapêutica, com exceção do câncer (7% a 9% de recorrência em terapia com HBPM).[3][19][282] Além de se estabelecer de maneira definitiva a presença de EP recidivante, deve-se levar em consideração a adesão à terapia anticoagulante ou a presença de neoplasia maligna subjacente.[19]

As diretrizes do ACCP recomendam uma mudança temporária para HBPM (por pelo menos 1 mês) para os pacientes com EP recorrente os quais se acreditar serem aderentes a um anticoagulante não HBPM (ou que estiverem dentro da faixa terapêutica se estiverem recebendo varfarina).[19] Uma dose mais alta de HBPM (de um quarto a um terço maior) é adequada para os pacientes com EP recidivante que estiverem recebendo HBPM.[19]

Um filtro de VCI pode ser colocado em pacientes com EP recorrente confirmada, apesar da anticoagulação adequada; entretanto, a evidência direta que dê suporte a esta intervenção é muito limitada.[3][210]​ Complicações associadas aos filtros de VCI permanentes são comuns, embora raramente sejam fatais.[272]​ Em geral, complicações precoces (inclusive trombose no local da colocação) ocorrem em aproximadamente 10% dos pacientes. Complicações tardias são mais frequentes e incluem TVP recorrente (aproximadamente 20% dos pacientes) e síndrome pós-trombótica (até 40% dos pacientes).[273][274]​ A oclusão da VCI afeta aproximadamente 22% dos pacientes em 5 anos e 33% em 9 anos, independentemente do uso e da duração de anticoagulação.[274]

Tromboembolismo venoso recorrente após a descontinuação da terapia anticoagulante

Para pacientes que não estão mais recebendo terapia anticoagulante e apresentam um segundo tromboembolismo venoso sem fator de risco identificável (ou seja, sem fator precipitante), as diretrizes recomendam as seguintes durações de tratamento com anticoagulante:[3][19]

  • Risco de sangramento baixo ou moderado: terapia anticoagulante prolongada com reavaliação periódica para rever a relação risco-benefício

  • Alto risco de sangramento: interromper a anticoagulação após 3 meses.

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