Abordaje
En el hipogonadismo primario (HP), el defecto se sitúa a nivel de los testículos ("fallo testicular"). El HP se asocia a un nivel bajo de testosterona y a un nivel elevado de gonadotropinas. En el hipogonadismo secundario (también conocido como hipogonadotrópico central), el defecto se sitúa a nivel del eje hipotalámico-hipofisario, asociado a un nivel bajo de testosterona y a un nivel bajo (o inadecuadamente normal) de gonadotropinas, y puede tratarse de un hipogonadismo hipogonadotrófico aislado (HHA) o de una La deficiencia combinada de hormonas hipofisiarias (DCHH).
El objetivo general del tratamiento es minimizar y prevenir las consecuencias del hipogonadismo para la salud, como los síntomas sexuales, el bajo estado de ánimo, el cansancio, la anemia y la reducción de la mineralización ósea.
Terapia con testosterona
Recomendado para la mayoría de los hombres con hipogonadismo.
Tres subgrupos específicos de hipogonadismo no deben tratarse rutinariamente con terapia con testosterona:
Niveles bajos de testosterona debido a una enfermedad no gonadal (sin características clínicas relevantes)
Hipogonadismo por prolactinoma
Hipogonadismo secundario en hombres que actualmente desean fertilidad
La terapia con testosterona no se recomienda para hombres sin un diagnóstico clínico de hipogonadismo (p. ej., para disfunción sexual sin deficiencia de testosterona o envejecimiento masculino normal).[1][51][52]
Efecto de la terapia con testosterona y vías de administración
El efecto de clase de la terapia con testosterona, en comparación con el placebo, es mejorar la libido, la función eréctil, la calidad de vida, la depresión, la densidad mineral ósea y aliviar la anemia si está presente.[53]
El objetivo terapéutico es revertir los síntomas y signos hipogonadales, y alcanzar niveles fisiológicos de testosterona en el rango medio-normal (sujeto a mantener la hemoglobina y el hematocrito normales).
La idoneidad de la terapia con testosterona se evalúa mediante los síntomas clínicos, los niveles de testosterona en suero y los biomarcadores relevantes, como el hematocrito y la densidad ósea.[28][54]
Los pacientes requieren un seguimiento regular para garantizar el cumplimiento, evaluar la eficacia, ajustar la dosis y monitorizar los efectos adversos. Los pacientes deben ser revisados a intervalos regulares (cada 3-4 meses) durante el primer año de tratamiento, y anualmente a partir de entonces.[29][37] Puede ser necesario un ajuste de la dosis o un ajuste de la frecuencia de inyección para alcanzar niveles adecuados de testosterona circulante y mantener un hematocrito normal.
La elección de la formulación de testosterona y la vía de administración deben basarse en la toma de decisiones compartida y guiarse por la eficacia, la preferencia del paciente, la facilidad de uso y la seguridad.[54] La disponibilidad de las fórmulas de testosterona puede variar de un país a otro.
Formulaciones tópicas y transdérmicas de testosterona
Las formulaciones incluyen geles, soluciones y (en algunos países) parches; estos requieren una aplicación de una vez al día. Los niveles de testosterona se pueden controlar para ver si han alcanzado niveles terapéuticos después de 1 semana de uso de productos transdérmicos; el hematocrito tardará aproximadamente 2 meses en alcanzar un estado de equilibrio. Pueden alcanzarse niveles séricos fisiológicos con un ajuste de la dosis. El nivel de testosterona debe medirse de 6-12 horas después de la aplicación del gel, ya que esto da el valor del punto medio.
Se ha informado la transferencia de testosterona del paciente a su pareja o hijo a través del contacto piel con piel en pacientes que utilizan preparados en gel o crema, pero es extremadamente infrecuente. Esto puede evitarse lavándose las manos después de la aplicación y cubriendo con ropa las zonas de la piel tratadas.[54]
Testosterona intramuscular
Puede administrarse una formulación intramuscular de acción prolongada (undecanoato de testosterona) cada 10-16 semanas para mantener los niveles de testosterona dentro del intervalo fisiológico normal. Los niveles de testosterona deben medirse inmediatamente antes de una inyección (es decir, el valor mínimo) para garantizar que la concentración esté cerca del rango normal-bajo, o en el punto medio entre inyecciones, con el objetivo de una concentración de testosterona de rango medio.
Las formas de testosterona intramuscular de acción corta incluyen ésteres como el cipionato de testosterona y el enantato de testosterona. En algunos países pueden estar disponibles formulaciones con una mezcla de ésteres de testosterona. Las formulaciones inyectables de acción corta se administran normalmente cada 2-4 semanas (dependiendo de la formulación).
Los niveles de testosterona en suero alcanzados con las inyecciones intramusculares de testosterona de acción corta son muy variables debido a la descomposición del medicamento. Inmediatamente después de la inyección, pueden producirse niveles suprafisiológicos. A continuación, los niveles disminuyen y alcanzan valores casi hipogonadales a las 2 semanas después de la inyección. Por esta razón, se deben medir los niveles mínimos.
Todos los preparados intramusculares de testosterona se deben calentar a la temperatura corporal y administrarse lentamente para reducir la incomodidad. El undecanoato de testosterona intramuscular de acción prolongada debe administrarse en 60-90 segundos para reducir el dolor de la inyección y el riesgo de microembolia pulmonar grasa (POME en inglés). Se debe monitorizar a los pacientes que reciben undecanoato de testosterona intramuscular de acción prolongada durante 30 minutos después de la inyección en la clínica por posibles síntomas clínicos de embolización, como tos o dolor torácico.[54] Véase el apartado Complicaciones.
La eritrocitosis y la ginecomastia se producen más frecuentemente con inyecciones intramusculares que con preparados transdérmicos.
Los aceites de origen alimentario se utilizan como vehículo para administrar muchos ésteres de testosterona, por lo que debe comprobarse cualquier alergia del paciente antes de utilizarlos.
Gel de testosterona intranasal
Después de sonarse la nariz, la dosis se aplica en el interior de cada fosa nasal mediante una bomba de dosis medida. La mayoría de los pacientes alcanzan niveles de testosterona dentro del rango fisiológico normal.
Dispositivos de inyección subcutánea de testosterona
Los médicos deben considerar la posibilidad de comentar el uso de enantato de testosterona subcutáneo con los pacientes, cuando esté disponible. La autoadministración es relativamente fácil, lo que puede mejorar el cumplimiento del paciente.[55]
Undecanoato de testosterona oral
Una alternativa equivalente al gel de testosterona con efectos adversos mínimos (elevación transitoria de la enzima hepática, pero sin la toxicidad hepática asociada con las formulaciones orales a base de metiltestosterona), facilidad de uso y alto cumplimiento por parte del paciente.[56][57][58]
Implantes de pellets de testosterona
Los pellets de testosterona de acción prolongada para la implantación subcutánea pueden ser una opción. Los implantes duran hasta 6 meses, dependiendo del número de pellets utilizados. Los pacientes requieren un seguimiento para determinar cuántos pellets se deben implantar para mantener los niveles de testosterona.[54][59] La implantación es invasiva y pueden producirse extrusiones.[54]
Contraindicaciones, efectos adversos y seguimiento del tratamiento con testosterona
Las contraindicaciones para la terapia con testosterona incluyen:[37]
antecedentes de cáncer de mama
cáncer de próstata en un plazo 2 años (el período habitual recomendado de supresión de andrógenos) o que no se pudo tratar con intención curativa
insuficiencia cardíaca congestiva no tratada, no controlada o grave
apnea obstructiva del sueño no tratada, no controlada o grave
síntomas graves de la vías urinarias inferiores no tratados asociados con hipertrofia prostática benigna; y
hematocrito elevado >50%.
Riesgo prostático
Deben monitorizarse los cambios en los síntomas del tracto urinario inferior, especialmente en los hombres de mediana edad y de edad avanzada que acaban de iniciar una terapia con testosterona. Esto se debe a que, fisiológicamente, la próstata crece ligeramente cuando los niveles de testosterona hipogonadales se restablecen a niveles circulantes normales. Aunque no existen evidencias que indiquen que la terapia con testosterona provoque cáncer de próstata, ésta puede desenmascarar un cáncer de próstata que no era evidente antes de iniciar el tratamiento, o puede agravar un cáncer de próstata preexistente. Un ensayo aleatorizado controlado grande no observó una diferencia significativa en la incidencia de cáncer de próstata, u otros eventos relacionados con la próstata, en hombres que recibieron terapia con testosterona en comparación con placebo (duración media del tratamiento 22 meses).[60]
La Endocrine Society de EE.UU. recomienda la realización periódica de exploraciones del antígeno prostático específico y exploraciones digitales del recto a los varones que reciben tratamiento con testosterona.[37] Sin embargo, se desconoce la precisión o la seguridad de este método de cribado. Las guías de práctica clínica de la Society for Endocrinology del Reino Unido ya no exigen un cribado específico de la próstata durante el tratamiento con testosterona.[2] Más bien, los hombres deberían someterse a un cribado de próstata estándar si está disponible a nivel nacional. Si no se recomienda un cribado nacional, los médicos deben estar atentos a la aparición de nuevos síntomas del tracto urinario inferior, especialmente en hombres con factores de riesgo de cáncer de próstata (con una edad superior a 60 años, de raza negra o antecedentes familiares de cáncer de próstata). Tales síntomas requieren una prueba diagnóstica del urólogo.
La terapia con testosterona puede considerarse en hombres tratados con éxito de cáncer de mama o próstata tras un intervalo prudencial sin evidencia de cáncer residual confirmado por el especialista que maneja el tratamiento del cáncer. El especialista debe estar de acuerdo en considerar la terapia con testosterona. El tratamiento solo se consideraría en pacientes con hipogonadismo patológico y síntomas o signos relevantes; los riesgos y beneficios de la terapia con testosterona deben tratarse con el paciente. El seguimiento estricto de estos pacientes resulta de especial importancia.[28][29]
Riesgo cardiovascular
Aunque anteriormente eran controvertidas, la evidencia de alta calidad indica que la terapia con testosterona (más de 1-4 años de tratamiento) no aumenta el riesgo cardiovascular en los hombres con hipogonadismo.[62][63][65][61]
Un metanálisis de datos de participantes individuales de ensayos aleatorizados controlados, controlados con placebo, no encontró evidencia de que la terapia con testosterona aumentara los riesgos cardiovasculares a corto y medio plazo de ningún subtipo en hombres con hipogonadismo.[62][63] Faltan estudios a largo plazo.
La evidencia de un efecto sobre la presión arterial es inconsistente; sin embargo, se han reportado pequeños aumentos en pacientes que reciben varias formulaciones de testosterona, que incluyen undecanoato de testosterona oral e inyecciones subcutáneas.[56][62][61][66][67]
La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) ha actualizado su información de seguridad para todos los productos de testosterona, exigiendo cambios en el etiquetado, incluida la eliminación de una advertencia que indica que la terapia con testosterona aumenta el riesgo de resultados cardiovasculares adversos importantes. Se ha agregado nueva información sobre el riesgo de aumento de la presión arterial, basándose en los hallazgos de los estudios ambulatorios de presión arterial posteriores a la comercialización.[64] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha informado anteriormente de que no existen evidencias congruentes de un aumento del riesgo cardiovascular con la terapia con testosterona.[68]
La terapia con testosterona puede aumentar el hematocrito; sin embargo, la mayoría de los estudios no informan un aumento en el riesgo de tromboembolia venosa.[62][69]
Evalúe los factores de riesgo cardiovascular antes de iniciar la terapia con testosterona y controle la presión arterial y el hematocrito regularmente durante el tratamiento. En la mayoría de los pacientes (sin aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular), el hematocrito elevado puede tratarse reduciendo la dosis de testosterona y/o cambiando la formulación (p. ej., de una preparación intramuscular a una transdérmica). No se recomienda la flebotomía, excepto en circunstancias excepcionales debido a la falta de evidencia de beneficio.[2][70]
Hombres con hipogonadismo no tratados habitualmente con testosterona
Existen tres subgrupos específicos de hombres con hipogonadismo que no deben recibir un tratamiento rutinario con terapia de testosterona.
Niveles bajos de testosterona debido a una enfermedad no gonadal (NGI, por sus siglas en inglés)
Los hombres con gonadotropinas fisiológicamente y concentraciones de testosterona suprimidas debido a una NGI deben recibir tratamiento para la causa subyacente. Por ejemplo, la obesidad es una causa frecuente de NGI, que puede revertirse con una intervención sobre el estilo de vida. Véase el apartado Obesidad en adultos.
Cuando el hipogonadismo debido a enfermedad no gonadal (ENG) no puede revertirse, puede considerarse el uso de la terapia con testosterona.
Hipogonadismo debido a prolactinoma (microadenoma o macroadenoma)
Un agonista de la dopamina, como la cabergolina o la bromocriptina, es el tratamiento de primera línea.[71] Se debe remitir a los pacientes a un endocrinólogo para su tratamiento, que incluirá una resonancia magnética (IRM) de la hipófisis y una evaluación del campo visual (debido a la asociación con la hemianopsia bitemporal en los macroadenomas secretores de prolactina).
Informar a los pacientes sobre el riesgo de efectos adversos psiquiátricos raros pero devastadores con los agonistas dopaminérgicos, como los trastornos del control de los impulsos.[72] Véase el apartado Prolactinoma.
La terapia con testosterona puede iniciarse para mejorar los síntomas del hipogonadismo en el pequeño porcentaje de pacientes que no responden a un agonista dopaminérgico, o como tratamiento puente para aliviar los síntomas hasta que el agonista dopaminérgico haga efecto.
Se considera el uso de cirugía cuando el paciente es resistente o intolerante a los agonistas dopaminérgicos, o presenta un tumor recurrente tras la retirada de los agonistas dopaminérgicos. Los candidatos quirúrgicos preferidos son los pacientes con microadenoma cerrado.[73] La cirugía es menos preferible para los pacientes con un prolactinoma invasivo porque las tasas de remisión postoperatoria son menos favorables.[74] La cirugía en sí puede causar daños en el tejido hipofisario normal; la decisión de realizar la cirugía debe tener en cuenta la experiencia del cirujano y la posibilidad de complicaciones. La cirugía, al igual que el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, puede revertir en cierta medida el hipogonadismo.
Hombres con hipogonadismo secundario que actualmente desean la fertilidad
La terapia con testosterona exógena suprime la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH), e inhibe temporalmente la espermatogénesis. Sin embargo, la terapia con testosterona anterior no afecta significativamente la calidad futura del semen en hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito.[75]
Se debe tranquilizar a los pacientes diciéndoles que el tratamiento con testosterona es adecuado y seguro para los hombres hasta que falten aproximadamente 1-2 años para que deseen concebir con su pareja. Una vez que los hombres desean concebir, se les puede cambiar la testosterona por gonadotrofina coriónica humana (sola o en combinación con FSH) para estimular la espermatogénesis en los testículos y la secreción de testosterona endógena.[76] Es posible que sea necesario continuar el tratamiento durante hasta 2 años. La terapia con hormona liberadora de gonadotropina pulsátil rara vez está disponible fuera del ámbito de la investigación.
Los pacientes con hipogonadismo secundario de inicio en la edad adulta pueden lograr la restauración de la espermatogénesis y la fertilidad con monoterapia con gonadotropina coriónica humana (hCG). Si la monoterapia con hCG no tiene éxito, se puede agregar FSH. Aquellos con deficiencias combinadas de las hormonas hipofisarias o hipogonadismo hipogonadotrópico congénito necesitarán hCG en combinación con FSH.
Las técnicas como la fecundación in vitro (FIV) y la inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI) implican la administración de un tratamiento hormonal a la pareja femenina para estimular el crecimiento de los folículos ováricos. Los óvulos se recogen, se fecundan y luego se reimplantan (transferencia embrionaria) en el útero.
La extracción quirúrgica de espermatozoides, en particular la microdisección de espermatozoides testiculares (micro-TESE), es una opción para extraer espermatozoides viables para FIV/ICSI en hombres con hipogonadismo y azoospermia. Véase Infertilidad por factor masculino.
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