Abordaje
El hipogonadismo es una afección frecuente, pero a menudo no se reconoce ni se diagnostica, porque sus signos y síntomas pueden ser inespecíficos o quedar solapados por otras afecciones frecuentes, (tales como la depresión o el envejecimiento). Puede presentarse en todas las etapas de la vida, desde el periodo posnatal hasta la vejez.
Las características clínicas exactas dependen del momento de aparición de la deficiencia de testosterona, de las funciones testiculares implicadas (producción de testosterona y/o espermatogénesis) y del lugar de la disfunción a lo largo del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal.
El diagnóstico requiere tanto la presencia de características clínicas como la confirmación mediante análisis clínicos adecuados, normalmente en dos ocasiones (aunque una sola muestra será suficiente si la hormona luteinizante [LH]) está elevada de forma evidente.[1][2][7][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Método para la evaluación diagnóstica de hombres adultos con sospecha de tener deficiencia de andrógenosAdaptado de las directrices de la Endocrine Society, con permiso [Citation ends].
Antecedentes
Si el hipogonadismo comenzó antes de la pubertad, los pacientes adultos suelen reportar retraso o ausencia de la pubertad/desarrollo de características masculinas secundarias, infertilidad y disminución de la libido.[7] Pueden relatar historia de escaso vello corporal y facial y tono agudo de la voz, en comparación con otros hombres de su edad. Los pacientes pueden reportar que tienen el pene corto y pueden haber notado testículos pequeños, ginecomastia o dar antecedentes de criptorquidia.[7] Estas características pueden confirmarse mediante una exploración, aunque debe mostrarse una gran sensibilidad y es posible que los pacientes que ya sufren una intensa vergüenza corporal no deseen someterse a un examen genital exhaustivo.[8] Con frecuencia, los pacientes presentan desproporción segmentaria (extremidades superiores e inferiores largas en comparación con la altura del tronco) debido a un retraso en el cierre puberal de las epífisis de los huesos largos.[7][34]
Cuando el hipogonadismo se produce después de una pubertad normal, la presentación suele ser menos clara. Los principales síntomas son pérdida o disminución de la libido, fatiga, disfunción eréctil, disminución de la fuerza física/sarcopenia, ginecomastia, osteoporosis, anemia, infertilidad o sofocos/sudoración.[7] Los pacientes pueden referir síntomas psicológicos, como pérdida de motivación o concentración, irritabilidad, estado de ánimo bajo o lábil y vergüenza corporal.[8] Los genitales externos suelen ser normales en estos pacientes, aunque los testículos pueden ser blandos y ocasionalmente de volumen reducido. Puede haber antecedentes de traumatismo o torsión testicular, radioterapia, tratamiento con fármacos alquilantes, paperas, criptorquidia o algunos de los problemas de desarrollo infantil, conductuales y/o educativos característicos del síndrome de Klinefelter.[9][16]
Entre los signos y síntomas que resultan especialmente indicativos de deficiencia de testosterona se incluyen los siguientes:[7]
Desarrollo sexual incompleto, proporciones eunucoidales
Pérdida de libido
Disminución de las erecciones espontáneas temprano en la mañana
Disfunción eréctil
Subfertilidad, recuento de espermatozoides bajo o nulo
Disminución de la fuerza y masa muscular
Anemia normocítica normocrómica leve
Pérdida de altura, fractura por traumatismo leve, reducción de la densidad mineral ósea/osteoporosis
Sofocos, sudores
Molestias en las mamas y ginecomastia
Pérdida de vello axilar y púbico, reducción del afeitado
Testículos muy pequeños o contraídos (sobre todo <5 mL cada uno).
Entre otros signos y síntomas más generales que también pueden estar asociados a la deficiencia de testosterona se incluyen los siguientes:
Disminución de energía, motivación o iniciativa
Deterioro del rendimiento físico o en el trabajo
Bajo estado de ánimo o labilidad emocional
Mala concentración y memoria
Alteración del sueño
Aumento de la grasa corporal, aumento del IMC, obesidad central.
Exploración física
Cuando se sospecha un diagnóstico de hipogonadismo, debe realizarse una exploración minuciosa y cuidadosa, sujeta a las sensibilidades del paciente y centrada en las características comentadas anteriormente.
El examen general se debe centrar en la constitución física del paciente. Un IMC bajo sugiere la posibilidad de un déficit energético relativo debido a un desequilibrio entre el ejercicio y la ingesta de alimentos; potencialmente conductual, pero también plantea la posibilidad de enfermedad celíaca u otra causa de malabsorción.[7] Se debe evaluar a los hombres altos cuidadosamente para detectar una desproporción segmentaria (es decir, envergadura del brazo >5 cm mayor que la estatura, o estatura en sedestación <50% de la estatura en bipedestación).[7] Estas proporciones se desarrollan debido a un retraso en la fusión de las epífisis de los huesos largos, causado por una deficiencia de estradiol, que a su vez se debe a la deficiencia de testosterona.[34] En los hombres con hipogonadismo también se puede observar ausencia de vello facial y un nacimiento bajo del cabello. Algunos hombres pueden tener la voz aguda.
La evaluación de los campos visuales y los movimientos extraoculares puede resultar importante, ya que podría haber un tumor hipofisario comprimiendo el quiasma óptico. La evaluación de los campos visuales mediante la confrontación de blancos rojos es una prueba sensible para la hemianopsia bitemporal, pero la confrontación mediante el movimiento de los dedos lo es mucho menos. Es preferible la prueba formal de la perimetría en un entorno oftalmológico.
La anosmia, el labio leporino o el paladar hendido, las deficiencias auditivas, la sincinesia, la aplasia renal o la sindactilia/clinodactilia pueden apuntar hacia un hipogonadismo hipogonadotrópico congénito.[2]
Es posible que haya ginecomastia. Se trata de tejido ductal firme, principalmente subareolar. Se observa más frecuentemente en casos de hipogonadismo primario.[35] Se debe diferenciar del tejido adiposo en pacientes obesos (lo que a menudo se conoce como lipomastia o seudoginecomastia).
El hipogonadismo prolongado y grave provoca arrugas finas diagonales en la piel de la cara.
Debe solicitarse permiso para realizar una exploración genital externo con el fin de evaluar la presencia de micropene, hipoplasia escrotal o criptorquidia. Los testículos normales miden de 12 a 25 ml en el orquidómetro de Prader, pero la mayoría de los médicos tienden a sobrestimarlos en comparación con las dimensiones obtenidas con ecografía.[36] Si el paciente lo prefiere, se le puede dar un orquidómetro e instrucciones claras para estimar su propio volumen testicular. La presencia del conducto deferente se puede confirmar mediante la palpación del cordón espermático.
Medición de niveles de testosterona en suero
El análisis clínico del hipogonadismo se centra en evaluar los niveles de testosterona en suero y en realizar análisis del fluido seminal, de acuerdo con los síntomas de presentación y si el objetivo del tratamiento es la fertilidad o la androgenización.
La mayor parte de la testosterona circulante está unida a proteínas. Aproximadamente, el 65% está fuertemente ligada a la globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS) y no es bioactiva. Un aproximado mayor del 33% de la testosterona está ligado débilmente a la albúmina; esta porción se puede disociar con rapidez de la albúmina, por lo que es bioactivo.[4] Aproximadamente, entre el 1% y el 4% no está ligada (testosterona libre) y también es bioactiva.[4] La testosterona libre y la ligada a la albúmina se conocen colectivamente como testosterona biodisponible. La vida media de la testosterona libre es de 10 minutos.
Existen distintas pruebas para medir estos componentes.
La testosterona total en suero (libre y conjugada) se puede determinar mediante un ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA) o espectroscopia de masa. Esta prueba está fácilmente disponible, es fiable y resulta relativamente poco costosa. En general, se la considera la primera prueba diagnóstica en la evaluación de la sospecha de hipogonadismo.
Testosterona biodisponible (es decir, testosterona libre y no ligada a la SHBG): puede medirse mediante una técnica de precipitación con sulfato de amonio al 50%. Esta prueba es engorrosa e inadecuada para el uso rutinario.
Testosterona libre: se puede medir mediante diálisis de equilibrio, pero no está ampliamente disponible. El inmunoensayo de testosterona libre es inexacto.
Los niveles de testosterona libre y biodisponible se pueden calcular mediante ecuaciones validadas que se basan en los niveles totales de testosterona, GFHS y, en ocasiones, de la albúmina. La ecuación de Vermeulen es la más utilizada para calcular la testosterona libre.
La testosterona sérica total es la prueba habitual de primera línea (aunque puede ser necesario evaluar los niveles de testosterona libre o biodisponible en algunos pacientes). La testosterona total en ayunas por la mañana debe medirse en al menos dos ocasiones, con 1 semana de diferencia (a menos que se eleven las gonadotropinas o haya una causa subyacente obvia de hipogonadismo, p. ej., macroadenoma hipofisario).[1][37] El momento en que se toman las muestras es importante, sobre todo entre los hombres más jóvenes. Los niveles de testosterona siguen un ritmo circadiano, alcanzando un máximo a las 8 de la mañana y disminuyendo al mínimo a las 10 de la noche (este patrón es menos marcado en los hombres mayores, aunque algunos hombres de edad avanzada mantienen un ritmo normal). Dado que los rangos de referencia se basan en niveles máximos en hombres jóvenes normales, es mejor tomar las muestras entre las 6 y 8 de la mañana. Sin embargo, por motivos prácticos, una muestra tomada hasta las 11 de la mañana se considera aceptable. Debe asegurarse de que las muestras se toman en ayunas para eliminar el efecto agudo de la ingesta proteico-calórica de inhibir la secreción de testosterona mediada por gonadotrofinas.[2]
Confirme las concentraciones de niveles bajos de testosterona en hombres con un nivel de testosterona inicial en el rango levemente hipogonadal, ya que el 30% de dichos pacientes pueden tener un nivel de testosterona normal al repetir la medición.[38] Debe evitarse la toma de muestras de testosterona durante períodos de enfermedad aguda, trabajo por turnos o privación del sueño, ya que pueden suprimir transitoriamente el eje hipotálamo-hipófisis-testículos y provocar imprecisiones en la evaluación.
La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) sérica debe controlarse en hombres con una testosterona total equívoca o limítrofe. La medición de SHBG permite el cálculo de la testosterona libre.[37][39][40] En hombres con niveles elevados o bajos de SHBG (en los que la testosterona total necesariamente subestimará o sobreestimará la androgenicidad, respectivamente), el cálculo del nivel de testosterona libre es útil desde el punto de vista diagnóstico.[37][40] Por ejemplo:
Los hombres de edad avanzada suelen presentar niveles crecientes de GFHS con la edad, lo que provoca una testosterona libre baja con una testosterona total de apariencia normal.
Los hombres obesos suelen presentar niveles bajos de SHBG, y pueden tener una testosterona libre normal aunque la total parezca baja.
Tenga en cuenta que la variación entre ensayos en los niveles de SHBG es mucho mayor que para la testosterona.[2][29][37][39][40]
Umbrales totales de testosterona
Muchos expertos y guías sugieren un nivel total de testosterona <10.4 nmol/L (<300 ng/dL) como umbral para hipogonadismo (utilizando un ensayo estandarizado de EE. UU.).[1] Por debajo de este nivel hay evidencia de pérdida ósea y aumento de la acumulación de grasa. Se fomenta la estandarización de los ensayos entre laboratorios.[41][42]
Algunas guías de práctica clínica europeas consideran que un nivel total de testosterona <8 nmol/L (<230 ng/dL) es indicativo de hipogonadismo, mientras que el nivel >12 nmol/L (>350 ng/dL) no suele ser consistente con hipogonadismo.[2][29][40] Los resultados intermedios requieren una cuidadosa consideración clínica.
Medición de las gonadotropinas
Si los niveles de testosterona son sistemáticamente bajos, deben medirse los niveles de LH y de hormona foliculoestimulante para determinar si el paciente padece hipogonadismo primario o secundario.[37] Los niveles de gonadotropina deben comprobarse cuando los indicadores clínicos de hipogonadismo son fuertes, o se pasarán por alto muchos casos de síndrome de Klinefelter.
Los niveles elevados de gonadotropina combinados con niveles bajos de testosterona confirman el hipogonadismo primario. En estos pacientes, se debe considerar el cariotipo para evaluar el síndrome de Klinefelter.[7]
Los niveles bajos o inapropiadamente normales de gonadotropina combinados con niveles bajos de testosterona sugieren hipogonadismo secundario, enfermedad no gonadal o condiciones venopundentales no óptimas (p. ej., posprandiales). Se requieren más pruebas de causa para estos pacientes.
Análisis de semen
El análisis de semen se realiza en hombres con niveles bajos de testosterona y reportan infertilidad, o que expresan su deseo de formar una familia en el futuro. Un seminograma normal hace que el diagnóstico de hipogonadismo sea muy poco probable.
Se recomienda realizar dos análisis de semen (cada uno con muestras obtenidas después de 2-7 días de abstinencia) para obtener un diagnóstico preciso. Si se observa un volumen de semen inferior a 1 ml en el análisis, pregunte al paciente si se recogió toda la muestra en el vaso.
La calidad normal del semen es la concentración de espermatozoides >16 millones/mL, la motilidad total de los espermatozoides >40% y la morfología normal >4% según los criterios estrictos de Kruger. Según los rangos de referencia de la Organización Mundial de la Salud, un recuento de espermatozoides <16 millones/mL se considera oligospérmico; un recuento de <5 millones/mL sugiere oligozoospermia grave.[43] Se debe remitir a los hombres con azoospermia para una evaluación urológica. Deben someterse a un cariotipo para evaluar la presencia del síndrome de Klinefelter, un análisis de microdeleción del cromosoma Y y mutaciones del receptor transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que pueden causar ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes.
Investigaciones adicionales
Se recomienda un hemograma completo. La anemia normocítica normocrómica es una característica típica de todas las formas de hipogonadismo masculino.[7] En general, una hemoglobina o un hematocrito bajos o normales respaldan el diagnóstico de hipogonadismo, mientras que unos niveles altos o normales no lo hacen.
Prueba de cariotipo o variación del número de copias para el síndrome de Klinefelter
En los varones con niveles bajos de testosterona y elevados de gonadotropinas (hipogonadismo primario) y testículos muy pequeños, debe solicitarse una prueba de cariotipo o de variación del número de copias para diagnosticar el síndrome de Klinefelter.[7] Véase el apartado Síndrome de Klinefelter.
Pruebas para detectar las causas del hipogonadismo secundario
Si los resultados de las pruebas de testosterona y gonadotropinas sugieren hipogonadismo secundario (es decir, testosterona baja, acompañada de gonadotropinas bajas o inadecuadamente normales), es necesario realizar más pruebas para determinar la causa. Esto incluye la prolactina sérica (para descartar la hiperprolactinemia) y la saturación de hierro (para detectar síndromes de sobrecarga de hierro, como la hemocromatosis).[7] Se puede considerar la IRM de la hipófisis para descartar tumores hipofisarios y/o hipotalámicos o enfermedades infiltrantes. La estrategia óptima para la obtención de imágenes hipofisarias es incierta.[44] Puede que sea necesaria la evaluación de otras hormonas hipofisarias si así lo sugiere la situación clínica.
Densidad mineral ósea
El hipogonadismo de larga duración está asociado a la osteoporosis, que puede provocar fracturas debidas a niveles de traumatismo inusualmente bajos. Los hombres que han sufrido caídas y fracturas óseas, o corren el riesgo de sufrirlas, deben someterse a una evaluación de su densidad mineral ósea.
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