Câncer de mama in situ

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As pacientes com câncer de mama in situ são melhor tratadas por uma equipe multidisciplinar de especialistas em câncer de mama, incluindo oncologistas clínicos, cirurgiões, rádio-oncologistas, radiologistas, patologistas e enfermeiros. As pacientes devem ser envolvidas nas decisões e no plano de tratamento durante todo o seu curso.

O principal objetivo do tratamento primário para pacientes com câncer de mama in situ é evitar a evolução para câncer de mama invasivo.

A abordagem do tratamento difere entre o carcinoma ductal in situ (CDIS) de baixo risco e o de alto risco e para o carcinoma lobular in situ (CLIS).

Carcinoma ductal in situ (CDIS) de baixo risco: tratamento primário

As opções de tratamento primário para pacientes com CDIS de baixo risco (por exemplo, CDIS detectado por rastreamento, unifocal, unicêntrico, de grau baixo a intermediário e ≤2.5 cm) são:[66]

terapia conservadora da mama (que envolve excisão cirúrgica local ampla do tumor [lumpectomia] seguida por radioterapia adjuvante), ou
mastectomia total (com ou sem reconstrução mamária).

Ambas as abordagens apresentaram desfechos equivalentes em termos de sobrevida global.[66][106][107]

Geralmente, as diretrizes recomendam a cirurgia conservadora da mama associada a radioterapia de mama total (RMT) adjuvante como tratamento primário para a maioria das pacientes com CDIS de baixo risco.[66][108] A margem pós-cirúrgica preferencial após cirurgia conservadora da mama para CDIS é ≥2 mm se a RMT estiver planejada.[108][109] O risco de recidiva aumenta com margens ≤2 mm.[66]

A reconstrução da mama deve ser discutida com todas as pacientes que planejem se submeter à mastectomia. Pode ser realizada simultaneamente à mastectomia (reconstrução imediata) ou mais tardiamente (reconstrução protelada).

Cirurgia de conservação da mama isolada

Pacientes selecionadas com CDIS de baixo risco podem ser consideradas para cirurgia conservadora da mama isoladamente, sem radioterapia adjuvante (por exemplo, aquelas com margens livres ≥3 mm).[66][110][111] No entanto, essa abordagem é controversa, pois a radioterapia adjuvante reduz o risco de recorrência da doença (local e à distância) em vários subgrupos de mulheres com CDIS.[111][112] [ ] Estão em andamento pesquisas para identificar pacientes com CDIS de baixo risco para os quais a radioterapia adjuvante pode oferecer pouco benefício ou potencialmente constituir um tratamento excessivo.[113][114][115][116]

As diretrizes recomendam que a cirurgia conservadora da mama isoladamente seja considerada apenas para pacientes com baixo risco de recorrência e após discussão entre o médico e a paciente sobre os riscos e benefícios.[66] Caso a cirurgia conservadora da mama seja realizada isoladamente, deve-se fazer um acompanhamento frequente nos primeiros 3-5 anos, para detectar de maneira precoce uma possível recorrência da doença.

Estadiamento cirúrgico dos linfonodos axilares

O estadiamento cirúrgico de linfonodos auxiliares é controverso em pacientes com CDIS.[117][118]

A biópsia do linfonodo sentinela (BLS) pode ser considerada nos seguintes casos:[66]

mastectomia para CDIS,
excisão em uma localização anatômica que comprometa a realização de um futuro procedimento de BLS, ou
cirurgia oncoplástica conservadora da mama.

A BLS não deve ser realizada rotineiramente em mulheres com CDIS puro pré-operatório (determinado por biópsia) que serão submetidas à cirurgia conservadora da mama, mas pode ser considerada se houver forte suspeita de doença invasiva ou metástase axilar (por exemplo, massa palpável, extensas microcalcificações).[66][95][96]

CDIS de baixo risco: radioterapia adjuvante (pós-operatória)

As opções incluem RMT, reforço de radioterapia no leito tumoral e irradiação parcial acelerada da mama/irradiação parcial da mama (IPAM/IPM).

Radioterapia de mama total

A RMT adjuvante após a lumpectomia é recomendada para tratar a doença microscópica e reduzir o risco de recorrência ipsilateral.[66] Revisões sistemáticas e metanálises relatam risco reduzido de recorrência ipsilateral em mulheres com CDIS que receberam radioterapia adjuvante após a cirurgia de conservação da mama, em comparação com aquelas que não receberam radioterapia.[119][120] Em pacientes com CDIS, o tratamento com lumpectomia e radioterapia está associado a uma redução significativa na taxa de mortalidade por câncer de mama em 15 anos, em comparação com a lumpectomia isolada ou a mastectomia isolada.[121]

Reforço da radioterapia no leito tumoral

Pode ser oferecido em associação com a RMT adjuvante, dependendo dos fatores individuais da paciente e de suas preferências.[66][108] Em um estudo randomizado multicêntrico de fase 3, o reforço do tumor do leito após a RMT reduziu a recorrência local em mulheres com CDIS removido que não era de baixo risco (taxa de 92.7% livre de recorrência local em 5 anos no grupo sem reforço, em comparação com 97.1% no grupo com reforço).[122] O grupo com reforço apresentou taxas mais altas de dor na mama e induração.

Irradiação parcial acelerada da mama/irradiação parcial da mama

A IPAM/IPM pode ser uma alternativa à RMT adjuvante em pacientes com CDIS de baixo risco e todos os fatores a seguir:[123]

BRCA negativo
idade ≥40 anos
CDIS de grau baixo a intermediário
tamanho do tumor ≤2 cm
margens negativas

As diretrizes sugerem que IPAM/PAM também pode ser considerada com cautela em alguns pacientes com doença de alto grau (grau 3) ou tamanho do tumor >2 a 3 cm; no entanto, pode haver um aumento do risco de recorrência, especialmente quando ambos os fatores estão presentes.[123]

Técnicas de radioterapia por feixe externo (EBRT), como a radioterapia conformada 3-D (3-D CRT) ou radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e braquiterapia multicateter são recomendadas para IPAM/IPM.[123] A braquiterapia com cateter de entrada única pode ser considerada, embora não haja evidências de ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRCs).

A IPM aplica radiação especificamente no tumor ou no leito do tumor e ao redor do tecido mamário; a IPAM aplica doses de radiação maiores que o padrão por um período mais curto. A IPAM/IPM preserva o tecido mamário saudável e reduz o tempo de tratamento e alguns efeitos adversos relacionados ao tratamento (por exemplo, toxicidade cutânea aguda).[123][124]

ECRCs com acompanhamento de longo prazo e uma revisão sistemática e metanálise sugerem que IPAM/IPM usando EBRT ou técnicas de braquiterapia tem taxa de recorrência similar à RMT em pacientes com câncer de mama em estádio inicial.[125][126][127][128][129][130][131] Análises de subgrupos de pacientes com CDIS de dois ECRCs sugerem pouca diferença nas taxas de recorrência em até 10 anos.[125][132]

IPAM/IPM usando radioterapia intraoperatória pode permitir que a radioterapia seja concluída ao mesmo tempo que a cirurgia, mas estudos sugerem que ela pode estar associada a uma maior taxa de recorrência em comparação com a RMT (com mortalidade geral comparável). Assim, deve ser usada apenas como parte de um ensaio clínico.[123][131][133][134][135]

Nenhum estudo comparou diretamente técnicas e esquemas de IPAM/IPM. IPAM/IPM usando EBRT (3-D CRT ou IMRT) administrada uma vez ao dia ou em dias alternados está associada à melhora da cosmese e à redução de toxicidades agudas e tardias em comparação com a RMT.[126][129][136] Esquemas de EBRT duas vezes ao dia estão associados a pior toxicidade tardia e cosmese.[124][125] IPAM/IPM usando braquiterapia com multicateter demonstrou desfechos de toxicidade tardia similares à RMT, com cosmese comparável ou melhorada.[124][127][130][137]

Toxicidade da radioterapia

Os efeitos adversos da radioterapia são localizados na(s) área(s) por onde a radiação passa. Os efeitos adversos agudos mais comuns são alterações na pele (semelhantes a queimaduras de sol) e fadiga. A pele pode escurecer, temporária ou permanentemente. A mama irradiada pode parecer menor devido tanto ao tratamento cirúrgico quanto à radioterapia.

Em pacientes que recebem RMT, uma pequena parte do pulmão e das costelas recebem radiação, o que pode induzir cicatrização pulmonar e um risco levemente aumentado de fratura de costela. Além disso, o coração é incidentalmente exposto a pequenas doses de radiação ao se tratar câncer de mama do lado esquerdo, o que pode aumentar o risco de cardiopatia isquêmica.[138] O risco de cardiopatia isquêmica pode aumentar com o aumento das doses de radiação ao coração.[138] Os esquemas de RMT hipofracionada e ultra-hipofracionada, assim como a IPAM/IPM, minimizam a dose e, consequentemente, as sequelas.[139]

CDIS de alto risco: tratamento primário

A mastectomia é geralmente recomendada para mulheres com CDIS de alto risco e para homens com CDIS.[16][72][140] Dentre os pacientes de alto risco estão os com:[66][141]

Doença multicêntrica (CDIS em dois ou mais quadrantes)
Doença multifocal (dois ou mais sítios de doença no mesmo quadrante); a mastectomia deve ser considerada, pois pode não ser viável remover a doença e alcançar um bom desfecho cosmético com a terapia conservadora da mama
Uma massa palpável e/ou imagem que mostre uma lesão formada na apresentação
CDIS de alto grau histológico (deve ser considerado para mastectomia)

A BLS deve ser considerada para pacientes submetidas à mastectomia.[66] Não é viável realizar uma BLS após a mastectomia. A probabilidade de que o diagnóstico inicial de CDIS evolua para câncer de mama invasivo é maior se a doença for de alto grau e/ou o tumor for grande (>2.5 cm com base no exame de imagem) ou palpável.[142][143][144][145][146]

A recorrência da doença é baixa após a mastectomia total para CDIS.[147][148] A radioterapia adjuvante não será necessária para o CDIS tratado com mastectomia, a menos que a doença esteja presente perto ou na parede torácica, ou se houver uma margem cirúrgica positiva substancial.[149]

Tratamento sistêmico adjuvante (pós-operatório) para CDIS

O estado do receptor hormonal (estrogênio) pode orientar as decisões relativas ao uso de terapia endócrina adjuvante para reduzir o risco de recorrência ipsilateral e câncer de mama contralateral. Não foi demonstrada melhora na sobrevida; portanto, os riscos e benefícios da terapia endócrina adjuvante devem ser discutidos com a paciente.[66][108]

Para mulheres na pré-menopausa com CDIS com receptor estrogênico (RE) positivo, o tamoxifeno por 5 anos é considerado terapia de primeira linha para redução do risco na mama ipsilateral após terapia conservadora da mama (ou seja, lumpectomia seguida de radioterapia adjuvante) e para redução do risco na mama contralateral após a conclusão da mastectomia ou da terapia conservadora da mama.[66][108] O tamoxifeno é eficaz na prevenção da recorrência em pacientes com câncer de mama com RE positivo (tanto invasivo quanto não invasivo), bem como na redução do risco de desenvolvimento de câncer de mama positivo para RE na mama contralateral.[150] [ ]

Para mulheres menopausadas com CDIS com RE positivo, o tamoxifeno ou um inibidor da aromatase (por exemplo, anastrozol ou exemestano) por 5 anos é considerado a terapia de primeira linha para redução de risco após a cirurgia.[66][108] Os inibidores da aromatase podem ser preferíveis para mulheres menopausadas com <60 anos ou que apresentem aumento do risco de tromboembolismo.[66][108][151] Os bifosfonatos ou o denosumabe devem ser considerados para manter ou melhorar a densidade mineral óssea e reduzir o risco de fraturas em mulheres menopausadas que recebem inibidores da aromatase.[66]

A eficácia da terapia endócrina adjuvante não depende da idade.[152][153] As diretrizes da European Society of Breast Cancer Specialists sugerem que os inibidores de aromatase são levemente mais benéficos que o tamoxifeno para mulheres >70 anos e são preferíveis para as pacientes de alto risco, embora a escolha do medicamento deva levar em consideração a multimorbidade e o risco de recorrência.[152]

Carcinoma lobular in situ (CLIS)

O CLIS pleomórfico ou florido deve ser tratado como o CDIS.

O tratamento para o CLIS clássico inclui terapia endócrina (quimioprevenção) e aconselhamento; o acompanhamento rigoroso pode ser considerado para pacientes que não desejam a quimioprevenção.[52]

Caso haja preocupação com a progressão do CLIS em pacientes sob acompanhamento rigoroso, a abordagem de manejo pode ser revista (com base nos resultados clínicos, de imagem e patológicos).

Terapia endócrina (quimioprevenção) para CLIS

As pacientes com CLIS apresentam aumento do risco de câncer de mama invasivo e devem receber quimioprevenção.

Recomenda-se terapia endócrina por 5 anos para redução do risco de câncer de mama em pacientes com idade ≥35 anos que têm história de CLIS.[52]

O tamoxifeno é indicado para as mulheres no pré-menopausa. Para mulheres no pós-menopausa, o tamoxifeno, o raloxifeno, o anastrozol ou o exemestano podem ser considerados.

Observou-se que o tamoxifeno e o raloxifeno reduzem o risco de progressão do CLIS para câncer de mama invasivo.[61][62] O anastrozol e o exemestano reduzem o risco de câncer de mama invasivo nas mulheres menopausadas com alto risco.[154][155]

De acordo com o painel de especialistas em redução de risco de câncer de mama da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), o tamoxifeno é uma opção superior como agente redutor de risco para a maioria das mulheres menopausadas.[52] No entanto, a consideração dos efeitos adversos pode levar alguns pacientes a escolher o raloxifeno em vez do tamoxifeno.[61][62]

Os bifosfonatos ou o denosumabe devem ser considerados para manter ou melhorar a densidade mineral óssea e reduzir o risco de fraturas em mulheres menopausadas que recebem inibidores da aromatase.[52]

A mastectomia para redução de risco pode ser considerada para pacientes CLIS de alto risco

O manejo preferencial do CLIS consiste em terapia endócrina (quimioprevenção) e acompanhamento rigoroso.[52] A mastectomia total bilateral profilática deve, no entanto, ser discutida e pode ser considerada para pacientes com características de alto risco, tais como:[52][63][64]

Variantes de linha germinativa patogênicas/provavelmente patogênicas em genes de alta penetrância associados à suscetibilidade ao câncer de mama (por exemplo, BRCA1, BRCA2)
História familiar importante
História de radioterapia na parede torácica antes dos 30 anos de idade

A individualização do tratamento dessas pacientes é essencial.

Recidiva local de CDIS

As opções de tratamento para a recorrência local de CDIS dependem do tratamento cirúrgico inicial e se foi administrada radioterapia adjuvante.

Recorrência local após cirurgia conservadora da mama prévia

As pacientes com recorrência local após cirurgia conservadora da mama com radioterapia adjuvante podem ser tratadas com mastectomia (e consideração para BLS, embora haja dados limitados sobre a repetição da BLS em pacientes que já realizaram uma BLS anteriormente), seguida de repetição da radioterapia, se viável e indicada.[66]

As pacientes com recorrência local após cirurgia conservadora da mama sem radioterapia adjuvante podem ser tratadas com a repetição da cirurgia conservadora da mama ou mastectomia (e consideração para BLS, embora haja dados limitados sobre a repetição da BLS em pacientes que já realizaram uma BLS anteriormente), seguida de radioterapia após a repetição da cirurgia conservadora da mama ou, se indicado, após a mastectomia.[66]

Recorrência local após mastectomia prévia

As pacientes com recorrência local após mastectomia (com ou sem radioterapia adjuvante) podem ser tratadas com ressecção cirúrgica (excisão limitada) da recorrência local (se margens livres e cosmese aceitável puderem ser obtidas) e consideradas para BLS (embora haja dados limitados para repetição da BLS em pacientes que já realizaram uma BLS anteriormente), seguida de radioterapia (se não tiver sido administrada previamente) ourepetição da radioterapia (se já tiver sido administrada, e se for viável e indicada).[66]

A decisão sobre a terapia endócrina adjuvante é tomada com base no contexto do tratamento prévio recebido pela paciente, o estado de receptor hormonal da doença (caso essa informação esteja disponível) e após uma discussão sobre os riscos e benefícios das opções de tratamento.

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