Leucemia linfoide aguda

A terapia de indução é a primeira fase do tratamento. O objetivo é obter a remissão completa (RC; isto é, erradicação da leucemia determinada por critérios morfológicos).

Os esquemas e protocolos de tratamento são complexos e devem ser individualizados com base no subtipo da LLA, na presença de anormalidades citogenéticas/moleculares (por exemplo, cromossomo Filadélfia) e em fatores do paciente (por exemplo, idade, comorbidades).

Quando o esquema e o protocolo de tratamento tiverem sido decididos, deve-se aderir a eles em sua totalidade, desde a indução até a consolidação e a manutenção (salvo complicação importante ou resposta inadequada).

Deve-se tomar cuidado para garantir que os adultos jovens sejam tratados em instalações adequadas à sua idade.

Um inibidor de tirosina quinase (TKI; por exemplo, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe) combinado com terapia de vários agentes, ou um corticosteroide, ou blinatumomabe (um acoplador de células T biespecífico que tem como alvo o CD19) deve ser usado para terapia de indução em pacientes com LLA-B positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+).

Os esquemas de terapia de indução para LLA-B Ph+ incluem (classificados da alta para baixa intensidade): TKI associado a ciclofosfamida, citarabina, dexametasona, doxorrubicina, mercaptopurina, pegaspargase, tioguanina e vincristina (esquema EsPhALL); TKI associado a ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina e dexametasona, alternando com alta dose de metotrexato e citarabina com dose ajustada (esquema hyper-CVAD com dose ajustada); TKI associado a ciclofosfamida, daunorrubicina, dexametasona e vincristina (esquema CALGB 10701); TKI associado a ciclofosfamida, dexametasona e vincristina (esquema EWALL); TKI associado a vincristina e dexametasona; TKI associado a um corticosteroide (por exemplo, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona); TKI associado a blinatumomabe (requer citorredução até contagem leucocitária <10,000/microlitro antes do início; por exemplo, com TKI associado a um corticosteroide).[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

O esquema EsPhALL é recomendado apenas para adolescentes e adultos jovens sem comorbidades substanciais.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 Esquemas de baixa intensidade (por exemplo, um TKI associado a um corticosteroide) podem ser mais adequados para adultos mais velhos (idade ≥65 anos) com comorbidades substanciais.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

A asparaginase é comumente adicionada à terapia de indução (para todos os subtipos de LLA, mas mais comumente em LLA Ph-), particularmente em adolescentes e adultos jovens (com idade <40 anos).[122]Heo YA, Syed YY, Keam SJ. Pegaspargase: a review in acute lymphoblastic leukaemia. Drugs. 2019 May;79(7):767-77. https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-019-01120-1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31030380?tool=bestpractice.com A pegaspargase é normalmente recomendada como a asparaginase de escolha. Calaspargase pegol pode ser preferível em pacientes com idade ≤21 anos para atividade de asparaginase mais sustentada. Crisantaspase (asparaginase de Erwinia chrysanthemi recombinante) deve ser usada em pacientes que desenvolvem sensibilidade à pegaspargase ou calaspargase pegol.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

O TKI é direcionado à proteína de fusão BCR::ABL associada ao cromossomo Filadélfia, e deve ser administrado de maneira contínua a pacientes com LLA-B Ph+ em cada fase de tratamento (indução, consolidação, manutenção) até a recidiva ou a intolerância. Se um TKI falhar ou não for tolerado, outro TKI deverá ser testado.

O ponatinibe é o único TKI efetivo nos indivíduos que apresentam a mutação T315I no domínio da quinase ABL. Nos pacientes com LLA Ph+ recém-diagnosticada, o ponatinibe associado à terapia com vários agentes parece estar associado a melhores desfechos (por exemplo, resposta molecular completa, doença residual mensurável [DRM], sobrevida global), em comparação com TKIs de gerações mais antigas associados à terapia com vários agentes.[115]Jabbour E, DerSarkissian M, Duh MS, et al. Efficacy of ponatinib versus earlier generation tyrosine kinase inhibitors for front-line treatment of newly diagnosed Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018 Apr;18(4):257-65. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29519619?tool=bestpractice.com [116]Aldoss I, Ribera J-M, Kantarjian H, et al. Ponatinib versus imatinib in patients with newly diagnosed Ph+ ALL: subgroup analysis of the phase 3 Phallcon study. Blood. 2023 Nov 2;142(suppl 1):2871.​​​​​ Devido ao risco de eventos adversos graves (por exemplo, eventos cardiovasculares graves, hepatotoxicidade e síndrome de encefalopatia posterior reversível), o ponatinibe deve ser usado com precaução nos pacientes com comorbidades associadas. É necessário interromper o ponatinibe imediatamente caso ocorram eventos adversos graves, e a decisão do reinício deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício.

Uma fase de redução celular cautelosa pode ser considerada antes da terapia de indução para pacientes com alta carga leucêmica (isto é, contagem leucocitária >100 × 10⁹/L [>100,000/microlitro]).[125]Giammarco S, Chiusolo P, Piccirillo N, et al. Hyperleukocytosis and leukostasis: management of a medical emergency. Expert Rev Hematol. 2017 Feb;10(2):147-54. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27967252?tool=bestpractice.com [126]Macaron W, Sargsyan Z, Short NJ. Hyperleukocytosis and leukostasis in acute and chronic leukemias. Leuk Lymphoma. 2022 Aug;63(8):1780-91. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35357988?tool=bestpractice.com ​​​ Isso pode ser alcançado com citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides.

Os pacientes com alta carga leucêmica deverão ser monitorados rigorosamente quanto à síndrome da lise tumoral.[57]Lamanna N, Weiss M. Treatment options for newly diagnosed patients with adult acute lymphoblastic leukemia. Curr Hematol Rep. 2004 Jan;3(1):40-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14695849?tool=bestpractice.com [98]Pui CH, Evans WH. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006 Jan 12;354(2):166-78. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16407512?tool=bestpractice.com ​​​ Consulte Síndrome da lise tumoral.

Os pacientes que não alcançam a RC após a terapia de indução são considerados portadores de doença refratária, que tem um prognóstico muito desfavorável.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

A avaliação da DRM deve ser realizada após a terapia de indução (junto com a avaliação da RC). Os pacientes com remissão positiva para DRM podem ser considerados para uma terapia de indução intensificada e encaminhamento para terapia pós-indução com transplante alogênico de células-tronco (TCT).[127]Giebel S, Marks DI, Boissel N, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first remission: a position statement of the European Working Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (EWALL) and the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2019 Jun;54(6):798-809. https://orbi.uliege.be/handle/2268/230004 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30385870?tool=bestpractice.com ​ Os pacientes com remissão negativa para DRM podem prosseguir para a terapia de consolidação, de acordo com o protocolo de tratamento escolhido.

Os pacientes devem ser sempre incentivados a participar de um ensaio clínico, se aptos para tal.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todos os pacientes devem receber profilaxia direcionada ao SNC ou tratamento direcionado ao SNC (se for detectada doença do SNC) em todas as fases do tratamento.

Os pacientes podem desenvolver uma recidiva do SNC apesar de receberem profilaxia para o SNC, embora ela geralmente se desenvolva após a conclusão do ciclo de tratamento.[72]Garcia KA, Cherian S, Stevenson PA, et al. Cerebrospinal fluid flow cytometry and risk of central nervous system relapse after hyperCVAD in adults with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2022 Apr 1;128(7):1411-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34931301?tool=bestpractice.com

A profilaxia direcionada ao SNC consiste em esquemas de terapia de indução intensificados com metotrexato intratecal intermitente isolado ou com citarabina intratecal e hidrocortisona intratecal (“terapia intratecal tripla”).[9]Pui CH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006 Jan;(1):142-6. https://ashpublications.org/hematology/article/2006/1/142/19688/Central-Nervous-System-Disease-in-Acute http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17124053?tool=bestpractice.com [60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [134]Sancho JM, Ribera JM, Oriol A, et al. Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis. Cancer. 2006 Jun 15;106(12):2540-6. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21948 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16700036?tool=bestpractice.com ​​ Os esquemas geralmente incluem terapia sistêmica intensiva com alta dose de citarabina ou alta dose de metotrexato para garantir uma boa penetração hematoencefálica.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 O prazo, a frequência e os agentes específicos utilizados variam de acordo com o protocolo de tratamento.

A terapia intraventricular via um reservatório de Ommaya deverá ser considerada se a via intratecal não for possível.

Se houver alguma doença do SNC, o esquema de tratamento recomendado geralmente é similar ao esquema profilático, exceto pelo fato de se poder aumentar a frequência das injeções intratecais (por exemplo, duas vezes por semana).

Possíveis efeitos adversos da profilaxia ou tratamento do SNC incluem neurotoxicidade aguda ou crônica, apresentando-se como pirexia, aracnoidite, leucoencefalopatia e disfunções subclínicas mais leves do SNC.[9]Pui CH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006 Jan;(1):142-6. https://ashpublications.org/hematology/article/2006/1/142/19688/Central-Nervous-System-Disease-in-Acute http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17124053?tool=bestpractice.com [134]Sancho JM, Ribera JM, Oriol A, et al. Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis. Cancer. 2006 Jun 15;106(12):2540-6. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21948 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16700036?tool=bestpractice.com

A irradiação craniana ou cranioespinhal é efetiva na prevenção e no tratamento da doença do SNC, mas pode causar efeitos adversos graves, como disfunção neurocognitiva e neoplasias malignas secundárias. Atualmente, geralmente ela é reservada para o tratamento da doença do SNC evidente ao diagnóstico ou recidiva, ou como profilaxia em determinados pacientes de alto risco, ou como parte de um ensaio clínico.[74]Kopmar NE, Cassaday RD. How I prevent and treat central nervous system disease in adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2023 Mar 23;141(12):1379-88. https://ashpublications.org/blood/article/141/12/1379/493851/How-I-prevent-and-treat-central-nervous-system http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36548957?tool=bestpractice.com [135]Pinnix CC, Yahalom J, Specht L, et al. Radiation in central nervous system leukemia: guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Sep 1;102(1):53-8. https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(18)30920-9/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30102203?tool=bestpractice.com

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere medidas de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as seguintes complicações.

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Infecções e neutropenia febril: use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar as infecções e a neutropenia febril.[62]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prevention and treatment of cancer-related infections [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_3 [161]Segal BH, Freifeld AG. Antibacterial prophylaxis in patients with neutropenia. J Natl Compr Canc Netw. 2007 Feb;5(2):235-42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17335692?tool=bestpractice.com [162]Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al. Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or haematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2007 Dec 1;25(34):5471-89. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17909198?tool=bestpractice.com [163]Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis for adult patients with cancer-related immunosuppression: ASCO and IDSA clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018 Oct 20;36(30):3043-54. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.00374 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30179565?tool=bestpractice.com [164]Lehrnbecher T, Fisher BT, Phillips B, et al. Clinical practice guideline for systemic antifungal prophylaxis in pediatric patients with cancer and hematopoietic stem-cell transplantation recipients. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3205-16. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.20.00158 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32459599?tool=bestpractice.com [ ] How does fluconazole compare with amphotericin B for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients?/cca.html?targetUrl=https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1046/fullMostre-me a resposta [ ] In severely immunodepressed people, how does fluconazole compare with nystatin for improving outcomes?/cca.html?targetUrl=https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1664/fullMostre-me a resposta O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. A neutropenia febril é uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[165]Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006 May 15;106(10):2258-66. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21847 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16575919?tool=bestpractice.com ​ O uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim) para prevenir a neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora, ou conforme orientado pelo protocolo de tratamento.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [166]National Comprehensive Cancer Network. NCCN practice guidelines in oncology: hematopoietic growth factors [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_3 ​ Consulte Neutropenia febril.

Sangramento: use transfusões de plaquetas para prevenir ou tratar complicações hemorrágicas.[167]Crighton GL, Estcourt LJ, Wood EM, et al. A therapeutic-only versus prophylactic platelet transfusion strategy for preventing bleeding in patients with haematological disorders after myelosuppressive chemotherapy or stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 30;(9):CD010981. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD010981.pub2/full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26422767?tool=bestpractice.com [168]Stanworth SJ, Estcourt LJ, Powter G, et al; TOPPS Investigators. A no-prophylaxis platelet-transfusion strategy for hematologic cancers. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1771-80. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1212772 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23656642?tool=bestpractice.com [ ] How does therapeutic‐only compare with prophylactic platelet transfusion for people with hematological disorders who have undergone myelosuppressive chemotherapy or stem cell transplantation?/cca.html?targetUrl=https://www.cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.2253/fullMostre-me a resposta​ O risco de complicações hemorrágicas é maior durante a terapia de indução em decorrência de supressão da medula óssea. Os hemoderivados devem ser irradiados, desleucocitados e negativos para citomegalovírus.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

Trombocitopenia grave: use noretisterona (ou um medicamento similar) nas pacientes mulheres em idade menstrual para suprimir a menstruação.

Cardiotoxicidade: uso de dexrazoxano com quimioterapia para prevenir cardiotoxicidade (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[169]Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al. Cardioprotection and safety of dexrazoxane in patients treated for newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia or advanced-stage lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma: a report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):854-62. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.60.8851 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26700126?tool=bestpractice.com

Mucosite oral: devem-se iniciar cuidados bucais para minimizar a mucosite oral.

Leucostase sintomática (hiperleucocitose): a leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também alcançar uma citorredução urgente nesta situação.

Orientações sobre a fertilidade e a preservação da fertilidade devem ser discutidas com todos os pacientes. A preservação da fertilidade para os pacientes do sexo masculino inclui a criopreservação de sêmen pós-puberdade. As opções para as pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com um centro de fertilidade. Normalmente não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação do oócito ou do embrião (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado das pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, as quais podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[170]Dolmans MM, Marinescu C, Saussoy P, et al. Reimplantation of cryopreserved ovarian tissue from patients with acute lymphoblastic leukemia is potentially unsafe. Blood. 2010 Oct 21;116(16):2908-14. https://ashpublications.org/blood/article/116/16/2908/27814/Reimplantation-of-cryopreserved-ovarian-tissue http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20595517?tool=bestpractice.com

A terapia de consolidação é a segunda fase do tratamento (após a terapia de indução).

O objetivo da terapia de consolidação é eliminar a leucemia residual não detectável clinicamente, evitando, assim, a recidiva e o desenvolvimento de células resistentes a medicamentos. Essa fase é conhecida por prolongar a sobrevida sem leucemia.

A estratificação de risco é necessária para selecionar pacientes de alto risco para terapia de consolidação sistêmica e potencial consolidação com transplante alogênico de células-tronco (TCT).

Os pacientes podem ser identificados como de alto risco com base no seguinte: idade (adultos >35 anos de idade são considerados de alto risco); contagem leucocitária na apresentação (por exemplo, >30 × 10⁹/L [>30,000/microlitro] para LLA-B e >100 × 10⁹/L [>100,000/microlitro] para LLA-T são considerados de alto risco para adultos); perfil citogenético ou molecular desfavorável (por exemplo, rearranjo de KMT2A; consulte Critérios de diagnóstico); subtipo imunofenotípico desfavorável (por exemplo, CD20+ e subtipo de LLA com precursor precoce de células T [ETP]); resposta insatisfatória à terapia de indução (isto é, não atingir remissão completa [RC]); presença de doença residual mensurável (DRM; por exemplo, ≥0.01%) após terapia de indução.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [84]Hunger SP, Loh ML, Whitlock JA, et al. Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2013 Jun;60(6):957-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23255467?tool=bestpractice.com [85]Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005 Dec 1;106(12):3760-7. https://ashpublications.org/blood/article/106/12/3760/109755/Induction-therapy-for-adults-with-acute http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16105981?tool=bestpractice.com [86]Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood. 2008 Feb 15;111(4):1827-33. https://ashpublications.org/blood/article/111/4/1827/133215/In-adults-with-standard-risk-acute-lymphoblastic http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18048644?tool=bestpractice.com ​​[87]Jeha S, Behm F, Pei D, et al. Prognostic significance of CD20 expression in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3302-4. https://ashpublications.org/blood/article/108/10/3302/22786/Prognostic-significance-of-CD20-expression-in http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16896151?tool=bestpractice.com [88]Dekker SE, Rea D, Cayuela JM, et al. Using measurable residual disease to optimize management of AML, ALL, and chronic myeloid leukemia. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023 Jun;43:e390010. https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_390010?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37311155?tool=bestpractice.com [89]Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2009 Feb;10(2):147-56. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2840241 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19147408?tool=bestpractice.com ​​​

As opções de terapia de consolidação para pacientes com LLA-B positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+) incluem: blinatumomabe com ou sem um inibidor de tirosina quinase (TKI), como imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe ou ponatinibe (se a DRM for persistente ou crescente); continuação da terapia com vários agentes (ou corticosteroide) associado a um TKI (se a DRM for persistente, crescente ou negativa); inotuzumabe ozogamicina com ou sem um TKI (se a DRM for persistente ou crescente); blinatumomabe associado a um TKI (se a DRM for negativa); TKI isolado (se a DRM for persistente, crescente ou negativa e o paciente não estiver apto para terapias adicionais).[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

O ponatinibe é o único TKI efetivo nos indivíduos que apresentam a mutação T315I no domínio da quinase ABL. Nos pacientes com LLA Ph+ recém-diagnosticada, o ponatinibe associado à terapia com vários agentes parece estar associado com melhores desfechos (por exemplo, resposta molecular completa, DRM, sobrevida global), em comparação com os TKIs de gerações mais antigas associados à terapia com vários agentes.[115]Jabbour E, DerSarkissian M, Duh MS, et al. Efficacy of ponatinib versus earlier generation tyrosine kinase inhibitors for front-line treatment of newly diagnosed Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018 Apr;18(4):257-65. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29519619?tool=bestpractice.com [116]Aldoss I, Ribera J-M, Kantarjian H, et al. Ponatinib versus imatinib in patients with newly diagnosed Ph+ ALL: subgroup analysis of the phase 3 Phallcon study. Blood. 2023 Nov 2;142(suppl 1):2871.​ Devido ao risco de eventos adversos graves (por exemplo, eventos cardiovasculares graves, hepatotoxicidade e síndrome de encefalopatia posterior reversível), o ponatinibe deve ser usado com precaução nos pacientes com comorbidades associadas. É necessário interromper o ponatinibe imediatamente caso ocorram eventos adversos graves, e a decisão do reinício deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício.

O TCT alogênico (de um doador irmão compatível ou de um doador não relacionado compatível) é recomendado para pacientes com LLA-B Ph+ em primeira remissão completa (por exemplo, como terapia de consolidação em vez de terapia sistêmica), se elegível (por exemplo, com base na idade, comorbidades, capacidade funcional).[127]Giebel S, Marks DI, Boissel N, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first remission: a position statement of the European Working Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (EWALL) and the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2019 Jun;54(6):798-809. https://orbi.uliege.be/handle/2268/230004 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30385870?tool=bestpractice.com [128]Stelljes M, Marks DI. Chapter 71: acute lymphoblastic leukemia in adults. 71.5: prognostic factors used to indicate allo-HSCT in CR1. In: Carreras E, Dufour C, Mohty M, et al, eds. The EBMT handbook: hematopoietic stem cell transplantation and cellular therapies. 7th ed. Cham, Switzerland: Springer; 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553946/#ch71.Sec5 [129]DeFilipp Z, Advani AS, Bachanova V, et al. Hematopoietic cell transplantation in the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: updated 2019 evidence-based review from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Nov;25(11):2113-23. https://www.astctjournal.org/article/S1083-8791(19)30528-2/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31446198?tool=bestpractice.com

O adiamento do TCT alogênico (e a continuação da terapia sistêmica para consolidação e manutenção) pode ser uma opção em alguns pacientes com LLA-B Ph+.[108]Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al; Children’s Oncology Group. Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study AALL0031. Leukemia. 2014 Jul;28(7):1467-71. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24441288?tool=bestpractice.com [136]Ghobadi A, Slade M, Kantarjian H, et al. The role of allogeneic transplant for adult Ph+ ALL in CR1 with complete molecular remission: a retrospective analysis. Blood. 2022 Nov 17;140(20):2101-12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9837437 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35877996?tool=bestpractice.com

​​​Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva no SNC) geralmente justificam a consideração de TCT alogênico pós-remissão.[74]Kopmar NE, Cassaday RD. How I prevent and treat central nervous system disease in adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2023 Mar 23;141(12):1379-88. https://ashpublications.org/blood/article/141/12/1379/493851/How-I-prevent-and-treat-central-nervous-system http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36548957?tool=bestpractice.com [82]Hoelzer D, Bassan R, Dombret H, et al. Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v69-82. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31639-4/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27056999?tool=bestpractice.com ​​

O momento ideal para o TCT alogênico não está claro. No entanto, é recomendável alcançar a negatividade de DRM antes de se proceder ao TCT alogênico, pois isso pode melhorar os desfechos.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [138]Shah S, Martin A, Turner M, et al. A systematic review of outcomes after stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia with or without measurable residual disease. Leuk Lymphoma. 2020 May;61(5):1052-62. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31960716?tool=bestpractice.com [139]Pavlů J, Labopin M, Niittyvuopio R, et al. Measurable residual disease at myeloablative allogeneic transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective registry study on 2780 patients from the acute leukemia working party of the EBMT. J Hematol Oncol. 2019 Oct 23;12(1):108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6813121 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31647022?tool=bestpractice.com

As complicações do TCT incluem doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), complicações pulmonares de rejeição do enxerto (que se apresentam como febre, infiltrados pulmonares, hipóxia e síndrome do desconforto respiratório do adulto) e síndrome de obstrução sinusoidal. Consulte Doença do enxerto contra o hospedeiro.

Para os pacientes submetidos a TCT alogênico, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam que a terapia com TKI seja retomada assim que possível após o transplante e mantida por pelo menos 2 anos em pacientes com LLA-B Ph+.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 Um painel de especialistas europeus recomenda a continuação da terapia com TKI até 12 meses de negatividade contínua de DRM alcançada pós-transplante (para os pacientes em RC1).[140]Giebel S, Czyz A, Ottmann O, et al. Use of tyrosine kinase inhibitors to prevent relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a position statement of the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Cancer. 2016 Oct;122(19):2941-51. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.30130 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27309127?tool=bestpractice.com ​

Os benefícios da terapia com TKI pós-transplante nos pacientes com LLA-B Ph+ não estão claros devido às evidências de estudos randomizados limitadas; no entanto, alguns dados sugerem uma melhor sobrevida global, especialmente em pacientes positivos para DRM.[140]Giebel S, Czyz A, Ottmann O, et al. Use of tyrosine kinase inhibitors to prevent relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a position statement of the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Cancer. 2016 Oct;122(19):2941-51. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.30130 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27309127?tool=bestpractice.com [141]Warraich Z, Tenneti P, Thai T, et al. Relapse prevention with tyrosine kinase inhibitors after allogeneic transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblast leukemia: a systematic review. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Mar;26(3):e55-64. https://www.astctjournal.org/article/S1083-8791(19)30633-0/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31557532?tool=bestpractice.com ​

Consulte o protocolo local de especialistas para obter as diretrizes de dosagem e esquemas de tratamento.

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de manutenção é a terceira fase do tratamento (após a terapia de indução e consolidação). A meta da terapia de manutenção é eliminar a doença residual mensurável (DRM) e manter a remissão em longo prazo.

A terapia de manutenção é recomendada para todos os pacientes em primeira remissão completa que não forem submetidos a consolidação com transplante alogênico de células-tronco (TCT).[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

A terapia de manutenção é recomendada para todos os subtipos de LLA, exceto a LLA-B madura (linfoma de Burkitt/leucemia).[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 Pacientes com LLA-B madura geralmente conseguem remissão de longo prazo após terapia intensiva precoce, e a maioria das recidivas ocorre precocemente (dentro de 1 ano).[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [130]Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996 Jan 15;87(2):495-508. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8555471?tool=bestpractice.com

O esquema de manutenção padrão geralmente inclui mercaptopurina, vincristina, metotrexato e prednisolona (esquema de manutenção POMP) por 2 a 3 anos. No entanto, o esquema medicamentoso ideal para a manutenção é desconhecido. Alguns grupos de cooperação internacional estão reduzindo a duração da terapia de manutenção para os meninos.[131]Teachey DT, Hunger SP, Loh ML. Optimizing therapy in the modern age: differences in length of maintenance therapy in acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2021 Jan 14;137(2):168-77. https://ashpublications.org/blood/article/137/2/168/463610/Optimizing-therapy-in-the-modern-age-differences http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32877503?tool=bestpractice.com

O fenótipo da tiopurina metiltransferase (TPMT) e da nudix hidrolase 15 (NUDT15) pode ser avaliado no diagnóstico para permitir a dosagem individualizada da mercaptopurina.[76]Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther. 2019 May;105(5):1095-105. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.1304 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30447069?tool=bestpractice.com

Pacientes com LLA-B positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+) que estão em terapia de manutenção devem continuar a terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI) (por exemplo, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe ou ponatinibe), além do esquema de manutenção POMP.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

Um TKI isolado pode ser considerado para terapia de manutenção em pacientes com LLA-B Ph+ que receberam anteriormente blinatumomabe associado a um TKI e não são aptos para terapias adicionais.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 A duração ideal da terapia com TKI no cenário de manutenção não é clara, pois recidivas moleculares tardias podem ocorrer após a descontinuação do TKI de manutenção.[132]Samra B, Kantarjian HM, Sasaki K, et al. Discontinuation of maintenance tyrosine kinase inhibitors in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia outside of transplant. Acta Haematol. 2021;144(3):285-92. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33238261?tool=bestpractice.com

O ponatinibe é o único TKI efetivo nos indivíduos que apresentam a mutação T315I no domínio da quinase ABL. Nos pacientes com LLA Ph+ recém-diagnosticada, o ponatinibe associado à terapia com vários agentes parece estar associado com melhores desfechos (por exemplo, resposta molecular completa, DRM, sobrevida global), em comparação com os TKIs de gerações mais antigas associados à terapia com vários agentes.[115]Jabbour E, DerSarkissian M, Duh MS, et al. Efficacy of ponatinib versus earlier generation tyrosine kinase inhibitors for front-line treatment of newly diagnosed Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018 Apr;18(4):257-65. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29519619?tool=bestpractice.com [116]Aldoss I, Ribera J-M, Kantarjian H, et al. Ponatinib versus imatinib in patients with newly diagnosed Ph+ ALL: subgroup analysis of the phase 3 Phallcon study. Blood. 2023 Nov 2;142(suppl 1):2871.​ Devido ao risco de eventos adversos graves (por exemplo, eventos cardiovasculares graves, hepatotoxicidade e síndrome de encefalopatia posterior reversível), o ponatinibe deve ser usado com precaução nos pacientes com comorbidades associadas. É necessário interromper o ponatinibe imediatamente caso ocorram eventos adversos graves, e a decisão do reinício deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todos os pacientes devem receber profilaxia direcionada ao SNC ou tratamento direcionado ao SNC (se for detectada doença do SNC) em todas as fases do tratamento.

Os pacientes podem desenvolver uma recidiva do SNC apesar de receberem profilaxia para o SNC, embora ela geralmente se desenvolva após a conclusão do ciclo de tratamento.[72]Garcia KA, Cherian S, Stevenson PA, et al. Cerebrospinal fluid flow cytometry and risk of central nervous system relapse after hyperCVAD in adults with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2022 Apr 1;128(7):1411-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34931301?tool=bestpractice.com

A profilaxia direcionada ao SNC consiste em esquemas de terapia de consolidação intensificados com metotrexato intratecal intermitente isolado ou com citarabina intratecal e hidrocortisona intratecal (“terapia intratecal tripla”).[9]Pui CH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006 Jan;(1):142-6. https://ashpublications.org/hematology/article/2006/1/142/19688/Central-Nervous-System-Disease-in-Acute http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17124053?tool=bestpractice.com [60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [134]Sancho JM, Ribera JM, Oriol A, et al. Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis. Cancer. 2006 Jun 15;106(12):2540-6. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21948 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16700036?tool=bestpractice.com ​ Os esquemas geralmente incluem terapia sistêmica intensiva com alta dose de citarabina ou alta dose de metotrexato para garantir uma boa penetração hematoencefálica.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 O prazo, a frequência e os agentes específicos utilizados variam de acordo com o protocolo de tratamento.

A terapia intraventricular via um reservatório de Ommaya deverá ser considerada se a via intratecal não for possível.

Se houver alguma doença do SNC, o esquema de tratamento recomendado geralmente é similar ao esquema profilático, exceto pelo fato de se poder aumentar a frequência das injeções intratecais (por exemplo, duas vezes por semana).

Possíveis efeitos adversos da profilaxia ou tratamento do SNC incluem neurotoxicidade aguda ou crônica, apresentando-se como pirexia, aracnoidite, leucoencefalopatia e disfunções subclínicas mais leves do SNC.[9]Pui CH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006 Jan;(1):142-6. https://ashpublications.org/hematology/article/2006/1/142/19688/Central-Nervous-System-Disease-in-Acute http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17124053?tool=bestpractice.com [134]Sancho JM, Ribera JM, Oriol A, et al. Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis. Cancer. 2006 Jun 15;106(12):2540-6. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21948 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16700036?tool=bestpractice.com

A irradiação craniana ou cranioespinhal é efetiva na prevenção e no tratamento da doença do SNC, mas pode causar efeitos adversos graves, como disfunção neurocognitiva e neoplasias malignas secundárias. Atualmente, geralmente ela é reservada para o tratamento da doença do SNC evidente ao diagnóstico ou recidiva, ou como profilaxia em determinados pacientes de alto risco, ou como parte de um ensaio clínico.[74]Kopmar NE, Cassaday RD. How I prevent and treat central nervous system disease in adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2023 Mar 23;141(12):1379-88. https://ashpublications.org/blood/article/141/12/1379/493851/How-I-prevent-and-treat-central-nervous-system http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36548957?tool=bestpractice.com [135]Pinnix CC, Yahalom J, Specht L, et al. Radiation in central nervous system leukemia: guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Sep 1;102(1):53-8. https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(18)30920-9/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30102203?tool=bestpractice.com

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere medidas de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as seguintes complicações.

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Infecções e neutropenia febril: use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar as infecções e a neutropenia febril.[62]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prevention and treatment of cancer-related infections [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_3 [161]Segal BH, Freifeld AG. Antibacterial prophylaxis in patients with neutropenia. J Natl Compr Canc Netw. 2007 Feb;5(2):235-42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17335692?tool=bestpractice.com [162]Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al. Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or haematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2007 Dec 1;25(34):5471-89. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17909198?tool=bestpractice.com [163]Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis for adult patients with cancer-related immunosuppression: ASCO and IDSA clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018 Oct 20;36(30):3043-54. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.00374 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30179565?tool=bestpractice.com [164]Lehrnbecher T, Fisher BT, Phillips B, et al. Clinical practice guideline for systemic antifungal prophylaxis in pediatric patients with cancer and hematopoietic stem-cell transplantation recipients. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3205-16. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.20.00158 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32459599?tool=bestpractice.com [ ] How does fluconazole compare with amphotericin B for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients?/cca.html?targetUrl=https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1046/fullMostre-me a resposta [ ] In severely immunodepressed people, how does fluconazole compare with nystatin for improving outcomes?/cca.html?targetUrl=https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1664/fullMostre-me a resposta O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. A neutropenia febril é uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[165]Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006 May 15;106(10):2258-66. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21847 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16575919?tool=bestpractice.com O uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim) para prevenir a neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora, ou conforme orientado pelo protocolo de tratamento.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [166]National Comprehensive Cancer Network. NCCN practice guidelines in oncology: hematopoietic growth factors [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_3 Consulte Neutropenia febril.

Sangramento: use transfusões de plaquetas para prevenir ou tratar complicações hemorrágicas.[167]Crighton GL, Estcourt LJ, Wood EM, et al. A therapeutic-only versus prophylactic platelet transfusion strategy for preventing bleeding in patients with haematological disorders after myelosuppressive chemotherapy or stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 30;(9):CD010981. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD010981.pub2/full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26422767?tool=bestpractice.com [168]Stanworth SJ, Estcourt LJ, Powter G, et al; TOPPS Investigators. A no-prophylaxis platelet-transfusion strategy for hematologic cancers. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1771-80. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1212772 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23656642?tool=bestpractice.com [ ] How does therapeutic‐only compare with prophylactic platelet transfusion for people with hematological disorders who have undergone myelosuppressive chemotherapy or stem cell transplantation?/cca.html?targetUrl=https://www.cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.2253/fullMostre-me a resposta O risco de complicações hemorrágicas é maior durante a terapia de indução em decorrência de supressão da medula óssea. Os hemoderivados devem ser irradiados, desleucocitados e negativos para citomegalovírus.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

Trombocitopenia grave: use noretisterona (ou um medicamento similar) nas pacientes mulheres em idade menstrual para suprimir a menstruação.

Cardiotoxicidade: uso de dexrazoxano com quimioterapia para prevenir cardiotoxicidade (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[169]Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al. Cardioprotection and safety of dexrazoxane in patients treated for newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia or advanced-stage lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma: a report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):854-62. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.60.8851 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26700126?tool=bestpractice.com

Mucosite oral: devem-se iniciar cuidados bucais para minimizar a mucosite oral.

Leucostase sintomática (hiperleucocitose): a leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também alcançar uma citorredução urgente nesta situação.

Orientações sobre a fertilidade e a preservação da fertilidade devem ser discutidas com todos os pacientes. A preservação da fertilidade para os pacientes do sexo masculino inclui a criopreservação de sêmen pós-puberdade. As opções para as pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com um centro de fertilidade. Normalmente não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação do oócito ou do embrião (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado das pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, as quais podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[170]Dolmans MM, Marinescu C, Saussoy P, et al. Reimplantation of cryopreserved ovarian tissue from patients with acute lymphoblastic leukemia is potentially unsafe. Blood. 2010 Oct 21;116(16):2908-14. https://ashpublications.org/blood/article/116/16/2908/27814/Reimplantation-of-cryopreserved-ovarian-tissue http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20595517?tool=bestpractice.com

A terapia de consolidação é a segunda fase do tratamento (após a terapia de indução).

O objetivo da terapia de consolidação é eliminar a leucemia residual não detectável clinicamente, evitando, assim, a recidiva e o desenvolvimento de células resistentes a medicamentos. Essa fase é conhecida por prolongar a sobrevida sem leucemia.

A estratificação de risco é necessária para selecionar pacientes de alto risco para terapia de consolidação sistêmica e potencial consolidação com transplante alogênico de células-tronco (TCT).

Os pacientes podem ser identificados como de alto risco com base no seguinte: idade (adultos >35 anos de idade são considerados de alto risco); contagem leucocitária na apresentação (por exemplo, >30,000/microlitro para LLA-B e >100,000/microlitro para LLA-T são considerados de alto risco para adultos); perfil citogenético ou molecular desfavorável (por exemplo, rearranjo de KMT2A; consulte Critérios de diagnóstico); subtipo imunofenotípico desfavorável (por exemplo, CD20+ e subtipo de LLA com precursor precoce de células T [ETP]); resposta insatisfatória à terapia de indução (isto é, não atingir remissão completa [RC]); presença de doença residual mensurável (DRM; por exemplo, ≥0.01%) após terapia de indução.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [84]Hunger SP, Loh ML, Whitlock JA, et al. Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2013 Jun;60(6):957-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23255467?tool=bestpractice.com ​​[85]Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005 Dec 1;106(12):3760-7. https://ashpublications.org/blood/article/106/12/3760/109755/Induction-therapy-for-adults-with-acute http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16105981?tool=bestpractice.com [86]Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood. 2008 Feb 15;111(4):1827-33. https://ashpublications.org/blood/article/111/4/1827/133215/In-adults-with-standard-risk-acute-lymphoblastic http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18048644?tool=bestpractice.com ​​​[87]Jeha S, Behm F, Pei D, et al. Prognostic significance of CD20 expression in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3302-4. https://ashpublications.org/blood/article/108/10/3302/22786/Prognostic-significance-of-CD20-expression-in http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16896151?tool=bestpractice.com [88]Dekker SE, Rea D, Cayuela JM, et al. Using measurable residual disease to optimize management of AML, ALL, and chronic myeloid leukemia. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023 Jun;43:e390010. https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_390010?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37311155?tool=bestpractice.com [89]Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2009 Feb;10(2):147-56. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2840241 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19147408?tool=bestpractice.com ​​​​

A terapia de consolidação para pacientes com LLA-T é uma continuação da terapia com vários agentes.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

O TCT alogênico (de um doador irmão compatível ou de um doador não relacionado compatível) é recomendado para pacientes com LLA-T de alto risco em primeira remissão completa (por exemplo, como terapia de consolidação em vez de terapia sistêmica), se elegíveis.[127]Giebel S, Marks DI, Boissel N, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first remission: a position statement of the European Working Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (EWALL) and the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2019 Jun;54(6):798-809. https://orbi.uliege.be/handle/2268/230004 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30385870?tool=bestpractice.com [129]DeFilipp Z, Advani AS, Bachanova V, et al. Hematopoietic cell transplantation in the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: updated 2019 evidence-based review from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Nov;25(11):2113-23. https://www.astctjournal.org/article/S1083-8791(19)30528-2/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31446198?tool=bestpractice.com

Há algumas evidências que dão suporte ao uso de TCT alogênico em pacientes com doença de risco padrão em primeira remissão completa, mas isso é controverso e não é uma prática padrão.[129]DeFilipp Z, Advani AS, Bachanova V, et al. Hematopoietic cell transplantation in the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: updated 2019 evidence-based review from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Nov;25(11):2113-23. https://www.astctjournal.org/article/S1083-8791(19)30528-2/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31446198?tool=bestpractice.com [137]Ram R, Gafter-Gvili A, Vidal L, et al. Management of adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis. Cancer. 2010 Jul 15;116(14):3447-57. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.25136 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564092?tool=bestpractice.com

Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva no SNC) geralmente justificam a consideração de um transplante alogênico de células-tronco (TCT) pós-remissão.[74]Kopmar NE, Cassaday RD. How I prevent and treat central nervous system disease in adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2023 Mar 23;141(12):1379-88. https://ashpublications.org/blood/article/141/12/1379/493851/How-I-prevent-and-treat-central-nervous-system http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36548957?tool=bestpractice.com [82]Hoelzer D, Bassan R, Dombret H, et al. Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v69-82. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31639-4/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27056999?tool=bestpractice.com ​​

O momento ideal para o TCT alogênico não está claro. No entanto, é recomendável alcançar a negatividade de DRM antes de se proceder ao TCT alogênico, pois isso pode melhorar os desfechos.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [138]Shah S, Martin A, Turner M, et al. A systematic review of outcomes after stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia with or without measurable residual disease. Leuk Lymphoma. 2020 May;61(5):1052-62. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31960716?tool=bestpractice.com [139]Pavlů J, Labopin M, Niittyvuopio R, et al. Measurable residual disease at myeloablative allogeneic transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective registry study on 2780 patients from the acute leukemia working party of the EBMT. J Hematol Oncol. 2019 Oct 23;12(1):108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6813121 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31647022?tool=bestpractice.com

As complicações do TCT incluem doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), complicações pulmonares de rejeição do enxerto (que se apresentam como febre, infiltrados pulmonares, hipóxia e síndrome do desconforto respiratório do adulto) e síndrome de obstrução sinusoidal. Consulte Doença do enxerto contra o hospedeiro.

Consulte o protocolo local de especialistas para obter as diretrizes de dosagem e esquemas de tratamento.

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de manutenção é a terceira fase do tratamento (após a terapia de indução e consolidação). A meta da terapia de manutenção é eliminar a doença residual mensurável (DRM) e manter a remissão em longo prazo.

A terapia de manutenção é recomendada para todos os pacientes em primeira remissão completa que não forem submetidos a consolidação com transplante alogênico de células-tronco (TCT).[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

A terapia de manutenção é recomendada para todos os subtipos de LLA, exceto a LLA-B madura (linfoma de Burkitt/leucemia).[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 Pacientes com LLA-B madura geralmente conseguem remissão de longo prazo após terapia intensiva precoce, e a maioria das recidivas ocorre precocemente (dentro de 1 ano).[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [130]Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996 Jan 15;87(2):495-508. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8555471?tool=bestpractice.com

O esquema de manutenção padrão geralmente inclui mercaptopurina, vincristina, metotrexato e prednisolona (esquema de manutenção POMP) por 2 a 3 anos. No entanto, o esquema medicamentoso ideal para a manutenção é desconhecido. Alguns grupos de cooperação internacional estão reduzindo a duração da terapia de manutenção para os meninos.[131]Teachey DT, Hunger SP, Loh ML. Optimizing therapy in the modern age: differences in length of maintenance therapy in acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2021 Jan 14;137(2):168-77. https://ashpublications.org/blood/article/137/2/168/463610/Optimizing-therapy-in-the-modern-age-differences http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32877503?tool=bestpractice.com

O fenótipo da tiopurina metiltransferase (TPMT) e da nudix hidrolase 15 (NUDT15) pode ser avaliado no diagnóstico para permitir a dosagem individualizada da mercaptopurina.[76]Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther. 2019 May;105(5):1095-105. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.1304 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30447069?tool=bestpractice.com

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todos os pacientes devem receber profilaxia direcionada ao SNC ou tratamento direcionado ao SNC (se for detectada doença do SNC) em todas as fases do tratamento.

Os pacientes podem desenvolver uma recidiva do SNC apesar de receberem profilaxia para o SNC, embora ela geralmente se desenvolva após a conclusão do ciclo de tratamento.[72]Garcia KA, Cherian S, Stevenson PA, et al. Cerebrospinal fluid flow cytometry and risk of central nervous system relapse after hyperCVAD in adults with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2022 Apr 1;128(7):1411-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34931301?tool=bestpractice.com

A profilaxia direcionada ao SNC consiste em esquemas de terapia de consolidação intensificados com metotrexato intratecal intermitente isolado ou com citarabina intratecal e hidrocortisona intratecal (“terapia intratecal tripla”).[9]Pui CH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006 Jan;(1):142-6. https://ashpublications.org/hematology/article/2006/1/142/19688/Central-Nervous-System-Disease-in-Acute http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17124053?tool=bestpractice.com [60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [134]Sancho JM, Ribera JM, Oriol A, et al. Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis. Cancer. 2006 Jun 15;106(12):2540-6. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21948 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16700036?tool=bestpractice.com Os esquemas geralmente incluem terapia sistêmica intensiva com altas doses de citarabina ou altas doses de metotrexato para garantir uma boa penetração hematoencefálica.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 O prazo, a frequência e os agentes específicos utilizados variam de acordo com o protocolo de tratamento.

A terapia intraventricular via um reservatório de Ommaya deverá ser considerada se a via intratecal não for possível.

Se houver alguma doença do SNC, o esquema de tratamento recomendado geralmente é similar ao esquema profilático, exceto pelo fato de se poder aumentar a frequência das injeções intratecais (por exemplo, duas vezes por semana).

Possíveis efeitos adversos da profilaxia ou tratamento do SNC incluem neurotoxicidade aguda ou crônica, apresentando-se como pirexia, aracnoidite, leucoencefalopatia e disfunções subclínicas mais leves do SNC.[9]Pui CH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006 Jan;(1):142-6. https://ashpublications.org/hematology/article/2006/1/142/19688/Central-Nervous-System-Disease-in-Acute http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17124053?tool=bestpractice.com [134]Sancho JM, Ribera JM, Oriol A, et al. Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis. Cancer. 2006 Jun 15;106(12):2540-6. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21948 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16700036?tool=bestpractice.com

A irradiação craniana ou cranioespinhal é efetiva na prevenção e no tratamento da doença do SNC, mas pode causar efeitos adversos graves, como disfunção neurocognitiva e neoplasias malignas secundárias. Atualmente, geralmente ela é reservada para o tratamento da doença do SNC evidente ao diagnóstico ou recidiva, ou como profilaxia em determinados pacientes de alto risco, ou como parte de um ensaio clínico.[74]Kopmar NE, Cassaday RD. How I prevent and treat central nervous system disease in adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2023 Mar 23;141(12):1379-88. https://ashpublications.org/blood/article/141/12/1379/493851/How-I-prevent-and-treat-central-nervous-system http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36548957?tool=bestpractice.com [135]Pinnix CC, Yahalom J, Specht L, et al. Radiation in central nervous system leukemia: guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Sep 1;102(1):53-8. https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(18)30920-9/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30102203?tool=bestpractice.com

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere medidas de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as seguintes complicações.

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Infecções e neutropenia febril: use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar as infecções e a neutropenia febril.[62]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prevention and treatment of cancer-related infections [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_3 [161]Segal BH, Freifeld AG. Antibacterial prophylaxis in patients with neutropenia. J Natl Compr Canc Netw. 2007 Feb;5(2):235-42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17335692?tool=bestpractice.com [162]Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al. Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or haematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2007 Dec 1;25(34):5471-89. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17909198?tool=bestpractice.com [163]Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis for adult patients with cancer-related immunosuppression: ASCO and IDSA clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018 Oct 20;36(30):3043-54. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.00374 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30179565?tool=bestpractice.com [164]Lehrnbecher T, Fisher BT, Phillips B, et al. Clinical practice guideline for systemic antifungal prophylaxis in pediatric patients with cancer and hematopoietic stem-cell transplantation recipients. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3205-16. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.20.00158 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32459599?tool=bestpractice.com [ ] How does fluconazole compare with amphotericin B for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients?/cca.html?targetUrl=https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1046/fullMostre-me a resposta [ ] In severely immunodepressed people, how does fluconazole compare with nystatin for improving outcomes?/cca.html?targetUrl=https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1664/fullMostre-me a resposta O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. A neutropenia febril é uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[165]Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006 May 15;106(10):2258-66. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21847 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16575919?tool=bestpractice.com O uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim) para prevenir a neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora, ou conforme orientado pelo protocolo de tratamento.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [166]National Comprehensive Cancer Network. NCCN practice guidelines in oncology: hematopoietic growth factors [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_3 Consulte Neutropenia febril.

Sangramento: use transfusões de plaquetas para prevenir ou tratar complicações hemorrágicas.[167]Crighton GL, Estcourt LJ, Wood EM, et al. A therapeutic-only versus prophylactic platelet transfusion strategy for preventing bleeding in patients with haematological disorders after myelosuppressive chemotherapy or stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 30;(9):CD010981. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD010981.pub2/full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26422767?tool=bestpractice.com [168]Stanworth SJ, Estcourt LJ, Powter G, et al; TOPPS Investigators. A no-prophylaxis platelet-transfusion strategy for hematologic cancers. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1771-80. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1212772 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23656642?tool=bestpractice.com [ ] How does therapeutic‐only compare with prophylactic platelet transfusion for people with hematological disorders who have undergone myelosuppressive chemotherapy or stem cell transplantation?/cca.html?targetUrl=https://www.cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.2253/fullMostre-me a resposta O risco de complicações hemorrágicas é maior durante a terapia de indução em decorrência de supressão da medula óssea. Os hemoderivados devem ser irradiados, desleucocitados e negativos para citomegalovírus.[60]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: acute lymphoblastic leukemia [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

Trombocitopenia grave: usar noretindrona (ou um medicamento similar) nas pacientes mulheres em idade menstrual para suprimir a menstruação.

Cardiotoxicidade: uso de dexrazoxano com quimioterapia para prevenir cardiotoxicidade (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[169]Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al. Cardioprotection and safety of dexrazoxane in patients treated for newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia or advanced-stage lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma: a report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):854-62. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.60.8851 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26700126?tool=bestpractice.com

Mucosite oral: devem-se iniciar cuidados bucais para minimizar a mucosite oral.

Leucostase sintomática (hiperleucocitose): a leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também alcançar uma citorredução urgente nesta situação.

Orientações sobre a fertilidade e a preservação da fertilidade devem ser discutidas com todos os pacientes. A preservação da fertilidade para os pacientes do sexo masculino inclui a criopreservação de sêmen pós-puberdade. As opções para as pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com um centro de fertilidade. Normalmente não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação do oócito ou do embrião (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado das pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, as quais podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[170]Dolmans MM, Marinescu C, Saussoy P, et al. Reimplantation of cryopreserved ovarian tissue from patients with acute lymphoblastic leukemia is potentially unsafe. Blood. 2010 Oct 21;116(16):2908-14. https://ashpublications.org/blood/article/116/16/2908/27814/Reimplantation-of-cryopreserved-ovarian-tissue http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20595517?tool=bestpractice.com