Complicações
A pancitopenia é inicialmente causada por infiltração da medula óssea por linfoblastos e, posteriormente, pelos efeitos mielossupressores do tratamento.
Como profilaxia, deve-se fazer a transfusão de plaquetas caso a contagem plaquetária seja inferior a 10 x 10⁹/L (10,000/microlitro). A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito acima de 25%. Foi demonstrado que os fatores de crescimento diminuem a duração da neutropenia.[1][98]
Os pacientes submetidos à tratamento ou aqueles com neutropenia, linfopenia de CD4, deficiência de anticorpos e/ou imunossupressões múltiplas decorrentes de transplantes apresentam maior risco de infecção.
Devem ser administrados agentes antimicrobianos profiláticos que cubram todas as possíveis infecções. A seleção dos agentes varia com base nos protocolos de cada unidade e nas necessidades de cada paciente.
A prevenção da reativação do vírus do herpes pode ser realizada com aciclovir. Durante períodos de neutropenia grave, geralmente, usa-se profilaxia com um antibiótico com fluoroquinolona.[163] Os pacientes devem receber profilaxia com sulfametoxazol/trimetoprima (ou uma alternativa) para prevenir a infecção de pneumonia por Pneumocystis jirovecii.[163][189] A profilaxia fúngica (por exemplo, usando fluconazol, itraconazol ou posaconazol) deve ser considerada, embora as infecções fúngicas na LLA sejam geralmente menos comuns do que na leucemia mieloide aguda.[162]
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As fluoroquinolonas estão associadas a efeitos adversos incapacitantes e potencialmente permanentes nos sistemas nervoso e musculoesquelético e devem ser usadas com precaução, principalmente em pacientes com comprometimento renal, com idade avançada, com história de transplante de órgãos sólidos ou que fazem uso de corticosteroides.[190]
Os antifúngicos azólicos podem interferir no metabolismo e na depuração da vincristina. Portanto, a dose de vincristina deve ser reduzida ou o azol substituído por um agente alternativo (por exemplo, uma equinocandina, anfotericina B lipossomal).[191]
Aconselha-se a administração de fenoximetilpenicilina no longo prazo aos pacientes que estejam sendo tratados para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica causada pelo aumento do risco de infecção por bactérias encapsuladas. A revacinação também é necessária.
Uma emergência oncológica.
Uma anamnese detalhada, um exame físico completo e procedimentos diagnósticos abrangentes são necessários para a avaliação da neutropenia febril. As panculturas são obrigatórias.
O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. Use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar infecções e neutropenia febril.[62][161][162][163][164]
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O risco de neutropenia febril pode ser reduzido com o uso de profilaxia antimicrobiana e fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim), e com a manutenção de uma boa higiene corporal e isolamento reverso ou filtração de ar de alta eficência contra particulados.
A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[165] O uso de G-CSFs para prevenir neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora ou conforme indicado no protocolo de tratamento.[60][166]
Uma emergência oncológica.
Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. É essencial um monitoramento rigoroso.
A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada.
Náuseas, mucosite, diarreia, constipação e dor abdominal podem ser consequências do tratamento e vão variar em intensidade entre os pacientes.
Antieméticos devem ser administrados conforme a necessidade antes e depois da quimioterapia.[60] Um antagonista H2 ou inibidor da bomba de prótons deve ser considerado se os pacientes estiverem recebendo doses altas de corticosteroides.[60]
A maioria dos pacientes desenvolverá alopecia absoluta decorrente do esquema citotóxico ou da radioterapia. O cabelo crescerá novamente no final do tratamento quimioterápico, embora possa ficar mais ralo após a irradiação corporal total ou craniana.
O envolvimento do sistema nervoso central (SNC) é uma das principais complicações da LLA, ocorrendo em 5% a 7% dos pacientes no momento do diagnóstico; a incidência é maior em pacientes com LLA-T (8%) e LLA-B madura (linfoma de Burkitt/leucemia, 13%).[9][55][56][57][58]
O envolvimento do SNC pode levar a morbidade neurológica grave (por exemplo, paralisia do nervo craniano), sendo um grande obstáculo à cura, representando até 40% das recaídas iniciais em ensaios clínicos.[90][91][92] Estudos mostraram que o uso de esquemas intensivos em pacientes com envolvimento do SNC ao diagnóstico resulta em desfechos semelhantes (por exemplo, remissão completa, sobrevida livre de doença e sobrevida global) aos de pacientes sem envolvimento do SNC ao diagnóstico, particularmente entre adultos.[55][56][93][94][95][96] No entanto, os desfechos costumam ser desaforáveis nos pacientes com recidiva no SNC (sobrevida global mediana <1 ano).[97] Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva no SNC) geralmente justificam a consideração de transplante alogênico de células-tronco (TCT) pós-remissão.[74][82]
As formulações peguiladas da asparaginase derivada de Escherichia coli (por exemplo, pegaspargase e calaspargase pegol), estão associadas a hepatotoxicidade, toxicidade do sistema nervoso central, pancreatite, hiperglicemia, reações alérgicas/anafilaxia, e trombose devida à depleção de AT3 e fibrinogênio.[182][183][184][185]
Crisantaspase (asparaginase de Erwinia chrysanthemi recombinante) deve ser usada em pacientes que desenvolvem sensibilidade à pegaspargase ou calaspargase pegol.[60]
Há uma hipótese de que a reposição direcionada de fatores de coagulação pode reduzir o risco de eventos trombóticos e é justificada em pacientes de alto risco, mas esta não é a prática clínica de rotina.[186][187][188]
Ocorre com contagens de leucócitos superiores a 100 x 10⁹/L (100,000/microlitro), impedindo, assim, a circulação e resultando na disfunção dos órgãos: por exemplo, infiltrados pulmonares, coma, convulsões e hemorragias retinianas.
A leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática (hiperleucocitose) antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também obter citorredução urgente nesta situação.
O metotrexato em dose alta e o metotrexato intratecal estão associados à encefalopatia por metotrexato e podem refletir diferenças na homeostase do folato intracraniano.[195][196][197]
A crisantaspase (L-asparaginase de Erwinia chrysanthemi) está associada ao desenvolvimento de tromboses do seio venoso sagital.[198]
A criopreservação do sêmen deve ser oferecida aos homens na pós-puberdade.
As opções para pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com o centro de fertilidade. Normalmente, não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação do oócito ou do embrião (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado de pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, que podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[170]
A necrose avascular normalmente afeta as cabeças femorais e umerais e está associada aos esquemas de corticosteroides de alta intensidade em adolescentes. A incidência acumulativa nas pessoas com menos de 20 anos de idade é de 17% e de 3% nas pessoas acima de 20 anos.[192]
A RNM é a investigação diagnóstica de escolha; o tratamento consiste na artroplastia.[193]
O uso das antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina) aumenta o risco de cardiotoxicidade em longo prazo, principalmente se a dose total exceder uma dose isotóxica de doxorrubicina de 450 mg/m² ou se estiver combinada com irradiação cardíaca.
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O dexrazoxano pode ser usado para proteger contra cardiotoxicidade relacionada a antraciclinas (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[169] O dexrazoxano não parece comprometer a sobrevida global em adultos ou crianças que fazem uso de uma antraciclina.[199][200]
Alguns estudos sugerem um papel protetor do carvedilol na prevenção da cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina.[201][202] Pesquisas adicionais são necessárias.
O ponatinibe está associado a eventos adversos graves (por exemplo, eventos cardiovasculares graves, hepatotoxicidade).
É necessário interromper o ponatinibe imediatamente em caso de ocorrência de eventos adversos graves, e a decisão do reinício deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício.
A vincristina está associada à neuropatia sensorial indolor, bem como à motilidade gastrointestinal reduzida (constipação) e dor na mandíbula. A toxicidade é aumentada em indivíduos predispostos ou se usada juntamente com antifúngicos azólicos.[191][194] No último cenário, a dose de vincristina deve ser reduzida ou o azol substituído por um agente alternativo (por exemplo, uma equinocandina, anfotericina B lipossomal).[191]
Espera-se alguma recuperação que pode ser lenta e incompleta.
O blinatumomabe está associado à síndrome de liberação de citocina e à toxicidade neurológica.[147]
O inotuzumabe ozogamicina está associado à hepatotoxicidade grave (incluindo síndrome de obstrução sinusoidal).[156]
O tisagenlecleucel (uma imunoterapia com células T do receptor de antígeno quimérico [CAR] direcionado ao CD19) está associada a síndrome de liberação de citocinas.[152][157][158] Brexucabtagene autoleucel e obecabtagene autoleucel (imunoterapias de células T CAR direcionadas a CD19) estão associados à síndrome de liberação de citocinas e à toxicidade neurológica.[79][153] Também podem ocorrer neoplasias malignas de células T após o tratamento com imunoterapias de células T CAR direcionadas ao CD19.[160] Alguns casos ocorreram semanas após o tratamento, e alguns foram fatais.
O tocilizumabe é recomendado para o tratamento de pacientes com síndrome de liberação de citocinas associada às células T CAR prolongada ou grave.[159]
Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) com o ponatinibe.[203] Os sinais e sintomas apresentados podem incluir convulsões, cefaleia, rebaixamento do nível de consciência, funcionamento mental alterado, perda da visão e outros distúrbios visuais e neurológicos.
O tratamento deve ser interrompido se houver confirmação da SEPR; a decisão do reinício deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício.
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