Abordagem

A abordagem de tratamento discute o tratamento de adolescentes e adultos com leucemia linfoide aguda (LLA). Deve-se tomar cuidado para garantir que adultos jovens sejam tratados em instalações adequadas à sua idade.

O tratamento da LLA pediátrica não é abordado neste tópico; consulte um hematologista ou oncologista pediátrico para o tratamento de bebês e crianças com LLA.

Os pacientes devem ser tratados por uma equipe multidisciplinar com experiência no tratamento de LLA (incluindo enfermeiros especialistas clínicos, hematologistas, oncologistas e patologistas). As decisões relativas ao tratamento devem envolver o paciente.

Os objetivos da terapia são os seguintes:

  • Alcançar remissão completa (RC; isto é, erradicar linfoblastos leucêmicos e doença extramedular e restaurar a hematopoiese normal) com efeitos adversos mínimos

  • Prevenir o surgimento de subclones resistentes

  • Prevenir a evolução da doença para novos sítios (por exemplo, sistema nervoso central [SNC])

  • Eliminar a doença residual mensurável (DRM)

  • Manter a remissão em longo prazo e melhorar a sobrevida

O tratamento para LLA inclui o uso de terapia com vários agentes (por exemplo, quimioterapia, corticosteroides, asparaginase), terapias direcionadas (por exemplo, inibidores de tirosina quinase [TKIs]) e imunoterapia (por exemplo, anticorpos monoclonais) em três fases de tratamento: indução, consolidação e manutenção.

A quimioterapia urgente é indicada nos casos em que houver doença complicada e avançada (por exemplo, hiperleucocitose, massa mediastinal grande).

Os esquemas e protocolos de tratamento são complexos e devem ser individualizados com base no subtipo da LLA (LLA-B ou LLA-T), na presença de anormalidades citogenéticas/moleculares (por exemplo, cromossomo Filadélfia) e em fatores do paciente (por exemplo, idade, comorbidades).

O transplante alogênico de células-tronco (TCT) pode ser considerado para a terapia de consolidação em pacientes selecionados (a depender de disponibilidade de doador, profundidade da remissão, comorbidades), como aqueles com alto risco.[60][83]​​

Quando o esquema e o protocolo de tratamento tiverem sido decididos, deve-se aderir a eles em sua totalidade, desde a indução até a consolidação e a manutenção (salvo complicação importante ou resposta inadequada).

Os pacientes devem ser sempre incentivados a participar de um ensaio clínico, se aptos para tal.

Estratificação de risco

Necessária para selecionar pacientes de alto risco para terapia de consolidação sistêmica e potencial consolidação com TCT alogênico.

Os pacientes podem ser identificados como de alto risco com base nos seguintes fatores clínicos e biológicos:[60][84][85][86]​​​​[87][88][89]​​​​​​​​

  • Idade: os adultos com >35 anos de idade são considerados de alto risco, embora o impacto da idade seja uma variável contínua.

  • Contagem de leucócitos à apresentação: uma variável contínua; >30 × 10⁹/L (>30,000/microlitro) para LLA-B e >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) para LLA-T são consideradas de alto risco para os adultos.

  • Anormalidades citogenéticas e moleculares associadas a desfechos mais desfavoráveis (por exemplo, rearranjos KMT2A; consulte Critérios diagnósticos)​​.

  • Subtipo imunofenotípico: a expressão de CD20 e o subtipo de LLA com precursor precoce de células T (ETP) (negativo para CD5, CD8 e CD1a e positivo para um ou mais marcadores de célula-tronco/mieloides) estão associados a um prognóstico mais desfavorável.

  • Resposta à terapia de indução: pacientes que recebem terapia de indução que não atingem RC ou que respondem mal são considerados de alto risco.

  • Presença de DRM (por exemplo, ≥0,01%) após a terapia de indução: uma DRM persistente após a indução tem sido associada a desfechos mais desfavoráveis.

Estratificação de risco: comprometimento do SNC

O envolvimento do SNC ocorre em 5% a 7% dos pacientes no momento do diagnóstico; a incidência é maior nos pacientes com LLA-T (8%) e LLA-B madura (linfoma de Burkitt/leucemia, 13%).[9][55][56]​​[57][58]​​ O envolvimento do SNC pode levar a morbidade neurológica grave (por exemplo, paralisia do nervo craniano), sendo um grande obstáculo à cura, representando até 40% das recidivas iniciais em ensaios clínicos.[90][91][92]​​

Estudos mostraram que o uso de esquemas intensivos em pacientes com envolvimento do SNC ao diagnóstico resulta em desfechos semelhantes (ou seja, RC, sobrevida livre de doença e sobrevida global) aos de pacientes sem envolvimento do SNC ao diagnóstico, particularmente entre os adultos.[55][56][93][94][95][96]​​​​ No entanto, os desfechos costumam ser desaforáveis nos pacientes com recidiva no SNC (sobrevida global mediana <1 ano).[97] Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva no SNC) geralmente justificam a consideração de um transplante alogênico de células-tronco (TCT) pós-remissão.[74][82]​

Terapia de indução

A terapia de indução é a primeira fase do tratamento. O objetivo é obter uma RC (isto é, erradicação da leucemia determinada por critérios morfológicos).

Os pacientes que não alcançam a RC após a terapia de indução são considerados portadores de doença refratária, que tem um prognóstico muito desfavorável.[60]

Terapia de indução com vários agentes

A base padrão para a indução é um corticosteroide (por exemplo, prednisolona, dexametasona) e agentes quimioterápicos (por exemplo, ciclofosfamida, vincristina e uma antraciclina [doxodoxorrubicina, daunorrubicina ou idarrubicina]).[98][99][100]​​​ Outros medicamentos (por exemplo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, nelarabina) podem ser adicionados para intensificar o esquema.[101]

​A terapia com vários agentes resulta em uma taxa de RC de aproximadamente 80% na LLA nos adultos (a taxa negativa de DRM é inferior), mas somente 40% a 60% podem esperar a cura.[3][83][102][103][104]

​Há relatos de mortalidade em até 10% dos pacientes adultos durante a terapia de indução.[95][105]​​​​ Mais de dois terços das mortes são causadas por infecção, e essa porcentagem aumenta com o aumento da idade do paciente.

Terapia de indução com inibidor de tirosina quinase (TKI)

Os TKIs (por exemplo, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe) têm como alvo a proteína de fusão BCR::ABL associada ao cromossomo Filadélfia.[106][107][108][109][110][111][112][113][114]​​​​ Os pacientes com LLA-B positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+) devem ser tratados comum TKI, que deve ser administrado de maneira contínua em cada fase de tratamento (indução, consolidação, manutenção) até a recidiva ou a intolerância. Se um TKI falhar ou não for tolerado, outro TKI deverá ser testado.

O ponatinibe é o único TKI efetivo nos indivíduos que apresentam a mutação T315I no domínio da quinase ABL. Nos pacientes com LLA Ph+ recém-diagnosticada, o ponatinibe associado à terapia com vários agentes parece estar associado com melhores desfechos (por exemplo, resposta molecular completa, DRM, sobrevida global), em comparação com os TKIs de gerações mais antigas associados à terapia com vários agentes.[115][116]

Devido ao risco de eventos adversos graves (por exemplo, eventos cardiovasculares graves, hepatoxicidade e síndrome de encefalopatia posterior reversível), o ponatinibe deve ser usado com precaução nos pacientes com comorbidades associadas. É necessário interromper o ponatinibe imediatamente caso ocorram eventos adversos graves, e a decisão do reinício deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício.

Terapia de indução com imunoterapia

O blinatumomabe (um acoplador de células T biespecífico que tem como alvo o CD19) pode ser usado para terapia de indução em pacientes com LLA-B Ph+; o inotuzumabe ozogamicina (um anticorpo monoclonal humanizado direcionado ao CD22 conjugado ao agente citotóxico caliqueamicina) pode ser usado para terapia de indução em pacientes com LLA-B Ph-.[60][117][118][119][120]​[121]

Terapia de indução: LLA-B positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+)

Um TKI combinado com terapia de vários agentes, ou um corticosteroide, ou blinatumomabe deve ser usado para terapia de indução em pacientes com LLA-B Ph+.

Os esquemas de terapia de indução para LLA-B Ph+ incluem (em ordem de alta para baixa intensidade):[60]

  • TKI associado a ciclofosfamida, citarabina, dexametasona, doxorrubicina, mercaptopurina, pegaspargase, tioguanina e vincristina (esquema EsPhALL)

  • TKI associado a ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina e dexametasona, alternando com alta dose de metotrexato e citarabina com dose ajustada (esquema hyper-CVAD com dose ajustada)

  • TKI associado a ciclofosfamida, daunorrubicina, dexametasona e vincristina (esquema CALGB 10701)

  • TKI associado a ciclofosfamida, dexametasona e vincristina (esquema EWALL)

  • TKI associado a vincristina e dexametasona

  • TKI associado a corticosteroide (por exemplo, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona)

  • TKI associado a blinatumomabe (requer citorredução até contagem leucocitária <10,000/microlitro antes do início, por exemplo, com TKI associado a um corticosteroide)

A escolha do esquema de terapia de indução deve ser individualizada (por exemplo, com base na idade e nas comorbidades). O esquema EsPhALL é recomendado apenas para adolescentes e adultos jovens sem comorbidades substanciais.[60] Esquemas de baixa intensidade (por exemplo, um TKI associado a um corticosteroide) podem ser mais adequados para adultos mais velhos (idade ≥65 anos) com comorbidades substanciais.[60]

A asparaginase é comumente adicionada à terapia de indução (para todos os subtipos de LLA, mas mais comumente na LLA-B Ph-), particularmente em adolescentes e adultos jovens (com idade <40 anos).[122]​ A pegaspargase é normalmente recomendada como a asparaginase de escolha. Calaspargase pegol pode ser preferível em pacientes com idade ≤21 anos para atividade de asparaginase mais sustentada. Crisantaspase (asparaginase de Erwinia chrysanthemi recombinante) deve ser usada em pacientes que desenvolvem sensibilidade à pegaspargase ou calaspargase pegol.[60]

Terapia de indução: LLA-B e LLA-T negativa para cromossomo Filadélfia (negativa para Ph)

Os esquemas de terapia com vários agentes ou esquemas baseados em inotuzumabe ozogamicina devem ser usados para terapia de indução em pacientes com LLA-B Ph-.

Os esquemas de terapia com vários agentes devem ser usados para terapia de indução em pacientes com LLA-T.

Os esquemas de terapia de indução para a LLA-B negativa para Ph e a LLA-T incluem:[60]

  • Daunorrubicina, vincristina, prednisolona e pegaspargase (esquemas de 4 medicamentos CALGB 10403 e Linker)

  • Doxorrubicina, vincristina, prednisolona, metotrexato e pegaspargase (esquema DFCI-ALL)

  • Daunorrubicina, vincristina, prednisolona, pegaspargase e ciclofosfamida (esquemas GRAALL-2005, CALGB 8811 Larson com dose ajustada, CALGB 9111 e PETHEMA ALL-96)

  • Ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina e dexametasona, alternando com alta dose de metotrexato e citarabina com dose ajustada (esquema hyper-CVAD com dose ajustada)

  • Ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, mercaptopurina, pegaspargase, prednisolona e vincristina (esquema USC/MSKCC ALL)

  • Mercaptopurina, vincristina, metotrexato e prednisolona (esquema POMP)

  • Vincristina associada a prednisolona

Outros esquemas de terapia de indução para LLA-B Ph- incluem:[60]

  • Ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, dexametasona, mercaptopurina, pegaspargase e vincristina (esquema ECOG1910)

  • Ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, dexametasona e inotuzumabe ozogamicina, alternando com citarabina, metotrexato e inotuzumabe ozogamicina (esquema de inotuzumabe ozogamicina associado a mini-hyper-CVD)

  • Inotuzumabe ozogamicina com ou sem dexametasona

A lista de esquemas não é exaustiva; consulte as diretrizes locais para esquemas recomendados.

A escolha do esquema de terapia de indução deve ser individualizada (por exemplo, com base na idade e nas comorbidades). Protocolos intensivos inspirados em pediatria (por exemplo, esquemas CALGB 10403, DFCI ALL, PETHEMA ALL-96, GRAALL-2005 e USC/MSKCC ALL) são preferenciais para adolescentes e adultos jovens (ou seja, com idade <40 anos).[60][100][123]​​​ Os protocolos inspirados na pediatria geralmente têm doses cumulativas maiores de medicamentos não mielossupressores, como corticosteroides, vincristina e pegaspargase; uma terapia direcionada ao SNC mais longa e mais intensa; e uma tendência menor de TCT alogênico na primeira remissão. Idosos (com idade ≥65 anos) ou aqueles com comorbidades significativas podem receber terapia com vários agentes com modificações de dose, ou inotuzumabe ozogamicina isolado (para aqueles com LLA-B Ph-) ou corticosteroides paliativos.[60]

O rituximabe (um anticorpo monoclonal anti-CD20) pode ser adicionado aos esquemas de terapia de indução para pacientes com LLA-B CD20+ Ph-.

Em um estudo randomizado, o rituximabe melhorou a sobrevida livre de eventos em pacientes com LLA-B negativa para Ph CD20+, especialmente adultos jovens.[124]​ Nesse estudo, o rituximabe foi administrado em todas as fases do tratamento (inclusive manutenção).

Terapia de indução: pacientes com alta carga leucêmica

Uma fase de redução celular cautelosa pode ser considerada antes da terapia de indução para pacientes com alta carga leucêmica (isto é, leucócitos >100 × 10⁹/L [>100,000/microlitro]).[125][126]​​​​​ Isso pode ser alcançado com citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides.

Os pacientes com alta carga leucêmica deverão ser monitorados rigorosamente quanto à síndrome da lise tumoral (SLT).[57][98]​​​​​ Consulte Síndrome da lise tumoral.

Avaliação da doença residual mensurável (DRM)

A avaliação da DRM deve ser realizada após a terapia de indução (junto com a avaliação da RC). Os pacientes com remissão positiva para DRM podem ser considerados para a terapia de indução intensificada e encaminhamento para terapia pós-indução com TCT alogênico.[127] Os pacientes com remissão negativa para DRM podem prosseguir com a terapia de consolidação, de acordo com o protocolo de tratamento escolhido.

Terapia de consolidação

A segunda fase do tratamento. O objetivo da terapia de consolidação é eliminar a leucemia residual não detectável clinicamente após a terapia de indução, evitando, assim, a recidiva e o desenvolvimento de células resistentes a medicamentos. Essa fase é conhecida por prolongar a sobrevida sem leucemia.

As opções de terapia de consolidação para pacientes com LLA-B Ph+ incluem:[60]

  • Blinatumomabe com ou sem TKI (se a DRM for persistente ou crescente)

  • Continuação da terapia com vários agentes (ou corticosteroide) associada a um TKI (se a DRM for persistente, crescente ou negativa)

  • Inotuzumabe ozogamicina com ou sem TKI (se a DRM for persistente ou crescente)

  • Blinatumomabe associado a um TKI (se a DRM for negativa)

  • TKI isolado (se a DRM for persistente, crescente ou negativa e o paciente não estiver apto para terapias adicionais)

As opções de terapia de consolidação para pacientes com LLA-B Ph- incluem:[60]

  • Blinatumomabe (se a DRM for persistente, crescente, negativa ou indisponível)

  • Inotuzumabe ozogamicina (se a DRM for persistente ou crescente)

  • Continuação da terapia com vários agentes alternando com blinatumomabe (se a DRM for negativa ou estiver indisponível)

O rituximabe pode ser adicionado aos esquemas de terapia de consolidação para pacientes com LLA-B CD20+ Ph-.[124]

A terapia de consolidação para pacientes com LLA-T é uma continuação da terapia com vários agentes.[60]

O TCT alogênico pode ser usado como terapia de consolidação em vez de terapia sistêmica adicional em pacientes selecionados com LLA-B ou LLA-T (por exemplo, aqueles com características de alto risco), se elegíveis.[127][128][129]​​​​

Terapia de manutenção

A terceira fase do tratamento. A meta da terapia de manutenção é eliminar a doença residual mínima (DRM) e manter a remissão de longo prazo.

A terapia de manutenção é recomendada para todos os pacientes em primeira remissão completa (CR1) que não passam por consolidação com TCT alogênico.[60]

A terapia de manutenção é recomendada para todos os subtipos de LLA, exceto a LLA-B madura (linfoma de Burkitt/leucemia).[60] Pacientes com LLA-B madura geralmente conseguem remissão de longo prazo após terapia intensiva precoce, e a maioria das recidivas ocorre precocemente (dentro de 1 ano).[60][130]

Terapia de manutenção: esquema de manutenção padrão

Geralmente inclui mercaptopurina, vincristina, metotrexato e prednisolona (esquema de manutenção POMP) por 2 a 3 anos. No entanto, o esquema medicamentoso ideal para a manutenção é desconhecido. Alguns grupos de cooperação internacional estão reduzindo a duração da terapia de manutenção para os meninos.[131]

O fenótipo da tiopurina metiltransferase (TPMT) e da nudix hidrolase 15 (NUDT15) deve ser avaliado no diagnóstico para permitir a dosagem individualizada da mercaptopurina.[76]

Terapia de manutenção: LLA-B positiva para Ph

Os pacientes com LLA-B Ph+ submetidos à terapia de manutenção devem continuar a terapia com TKI em associação com o esquema de manutenção POMP.[60]

Um TKI isolado pode ser considerado para terapia de manutenção em pacientes com LLA-B Ph+ que receberam anteriormente blinatumomabe associado a um TKI e não são aptos para terapias adicionais.[60] A duração ideal da terapia com TKI no cenário de manutenção não é clara, pois recidivas moleculares tardias podem ocorrer após a descontinuação do TKI de manutenção.[132]

Terapia de manutenção: LLA-B negativa para Ph

Pacientes com LLA-B Ph- podem ser considerados para terapia de manutenção com:[60][121][133]

  • Esquema de manutenção POMP

  • Blinatumomabe alternando com esquema de manutenção POMP (se induzido com inotuzumabe ozogamicina associado a mini-hyper-CVD e esquema de blinatumomabe, ou esquema de hyper-CVAD associado a blinatumomabe com dose ajustada)

Doença do SNC: prevenção e tratamento

Todos os pacientes devem receber profilaxia direcionada ao SNC ou tratamento direcionado ao SNC (se for detectada doença do SNC) em todas as fases do tratamento.

Os pacientes podem desenvolver uma recidiva do SNC apesar de receberem profilaxia para o SNC, embora ela geralmente se desenvolva após a conclusão do ciclo de tratamento.[72]

A profilaxia direcionada ao SNC consiste em esquemas de terapia de indução, consolidação, manutenção ou resgate intensificados com metotrexato intratecal intermitente isolado ou com citarabina intratecal e hidrocortisona intratecal (“terapia intratecal tripla”).[9][60][134]​ Os esquemas geralmente incluem terapia sistêmica intensiva com alta dose de citarabina ou alta dose de metotrexato para garantir uma boa penetração hematoencefálica.[60] O prazo, a frequência e os agentes específicos utilizados variam de acordo com o protocolo de tratamento.

A terapia intraventricular via um reservatório de Ommaya deverá ser considerada se a via intratecal não for possível.

Se houver alguma doença do SNC, o esquema de tratamento recomendado geralmente é similar ao esquema profilático, exceto pelo fato de se poder aumentar a frequência das injeções intratecais (por exemplo, duas vezes por semana).

Possíveis efeitos adversos da profilaxia ou tratamento do SNC incluem neurotoxicidade aguda ou crônica, apresentando-se como pirexia, aracnoidite, leucoencefalopatia e disfunções subclínicas mais leves do SNC.[9][134]

Doença do SNC: radioterapia

A irradiação craniana ou cranioespinhal é efetiva na prevenção e no tratamento da doença do SNC, mas pode causar efeitos adversos graves, como disfunção neurocognitiva e neoplasias malignas secundárias. Atualmente, geralmente ela é reservada para o tratamento da doença do SNC evidente ao diagnóstico ou recidiva, ou como profilaxia em determinados pacientes de alto risco, ou como parte de um ensaio clínico.[74][135]​​​​

Transplante alogênico de células-tronco (TCT)

O TCT alogênico (de um doador irmão compatível ou de um doador não relacionado compatível) é recomendado para pacientes com LLA-B Ph+ em CR1 (por exemplo, como terapia de consolidação em vez de terapia sistêmica), se elegível (por exemplo, com base na idade, comorbidades, capacidade funcional).[127][128][129]​​​​

O adiamento do TCT alogênico (e a continuação da terapia sistêmica para consolidação e manutenção) pode ser uma opção para alguns pacientes com LLA-B Ph+.[108][136]

​O TCT alogênico é recomendado para pacientes com LLA-B Ph- de alto risco ou LLA-T em CR1 (por exemplo, como terapia de consolidação em vez de terapia sistêmica), se elegíveis.[127][129]​​​

Há algumas evidências que respaldam o uso de TCT alogênico em pacientes com doença de risco padrão na RC1, mas elas são controversas e não são uma prática padrão.[129][137]

O momento ideal para o TCT alogênico não está claro. No entanto, é recomendável alcançar a negatividade de DRM antes de se proceder ao TCT alogênico, pois isso pode melhorar os desfechos.[60][138][139]

As complicações do TCT incluem doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), complicações pulmonares de rejeição do enxerto (que se apresentam como febre, infiltrados pulmonares, hipóxia e síndrome do desconforto respiratório do adulto) e síndrome de obstrução sinusoidal. Consulte Doença do enxerto contra o hospedeiro.

TCT alogênico: terapia com TKI pós-transplante

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam que a terapia com TKI seja retomada assim que possível após o transplante, e mantida por pelo menos 2 anos nos pacientes com LLA-B Ph+.[60] Um painel de especialistas europeus recomenda a continuação da terapia com TKI até 12 meses de negatividade contínua de DRM alcançada pós-transplante (para os pacientes em RC1).[140]

Os benefícios da terapia com TKI pós-transplante nos pacientes com LLA-B Ph+ não estão claros devido às evidências de estudos randomizados limitadas; no entanto, alguns dados sugerem uma melhor sobrevida global, especialmente em pacientes positivos para DRM.[140][141]​​​​​

Doença recidivante ou refratária

Os pacientes que não alcançam RC, ou que apresentam recidiva, devem ser considerados para terapia de resgate.

Não há uma abordagem de tratamento aceita universalmente para a terapia de resgate. Assim, o tratamento deve ser individualizado com base na capacidade funcional, comorbidades, opções de transplante e duração da primeira resposta.

Os pacientes devem ser encorajados a participar em um ensaio clínico.

A terapia de resgate com quimioterapia convencional pode ser considerada para doença refratária ou recidiva, mas a resposta costuma ser ruim.[142][143][144][145]​​​​ Se ocorrer recidiva ≥3 anos após o diagnóstico (isto é, recidiva tardia) em pacientes com LLA-B e LLA-T negativas para Ph, o mesmo esquema usado para terapia de indução pode ser considerado para terapia de resgate.[60]

Doença recidivante ou refratária: imunoterapia e terapia direcionada

Os seguintes medicamentos de imunoterapia/terapia direcionada são aprovados para pacientes com LLA recidivante ou refratária, mas a sequência ideal é desconhecida.[146]

  • Blinatumomabe: aprovado para LLA-B CD19+ recidivante ou refratária. Demonstrou maior sobrevida global em comparação com a quimioterapia em um estudo de fase 3 com adultos com LLA-B recidivante ou refratária (7.7 meses vs. 4.0 meses).[147] O blinatumomabe foi superior à quimioterapia com vários agentes como parte da terapia de consolidação para crianças com LLA-B na primeira recidiva.[148][149]​​ Em um ensaio clínico de fase 2, o blinatumomabe demonstrou atividade significativa contra a DRM quimiorrefratária.[150]

  • Inotuzumabe ozogamicina: aprovado para LLA-B CD22+ recidivada ou refratária. Demonstrou maior sobrevida livre de progressão (5.0 meses vs. 1.8 mês) e maior sobrevida global (7.7 meses vs. 6.7 meses) em comparação com a quimioterapia intensiva padrão em um estudo de fase 3 realizado com adultos com LLA-B recidivante ou refratária.[151]

  • Tisagenlecleucel: uma imunoterapia de células T CAR direcionada ao CD19. Está aprovado para uso em pacientes com até 25 anos de idade com LLA-B refratária ou na segunda recidiva, ou recidiva posterior (nos EUA, mas apenas através de um programa de avaliação de risco e com estratégia de mitigação). Em um estudo de fase 2, este agente demonstrou uma taxa de remissão de 81% a 3 meses em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA-B recidivante ou refratária.[152]

  • Brexucabtagene autoleucel: uma imunoterapia de células T CAR direcionada ao CD19. Está aprovado para uso em adultos com LLA-B recidivante ou refratária (nos EUA, disponível somente por meio de um programa de avaliação de risco e com estratégia de mitigação). Em um ensaio clínico de fase 2 com adultos com LLA-B recidivante ou refratária, 71% (31/55) que receberam brexucabtagene autoleucel obtiveram RC a um acompanhamento médio de 16.4 meses.[79]

  • Obecabtagene autoleucel: uma imunoterapia de células T CAR direcionada ao CD19. Aprovada para uso em adultos com LLA-B recidivada ou refratária. Em um estudo de fase 1b-2 que incluiu uma coorte de pacientes adultos com LLA-B morfológica recidivante ou refratária, 77% (72/94) que receberam obecabtagene autoleucel alcançaram remissão global (dos quais 55% [52/94] alcançaram uma RC e 21% [20/94] alcançaram uma RC com recuperação hematológica incompleta) em um acompanhamento mediano de 20.3 meses.[153]

  • Revumenibe: um inibidor de menin. Aprovado para uso em pacientes com leucemia aguda recidivante ou refratária com translocação de KMT2A. Em um estudo de fase 2 de pacientes com leucemia aguda recidivante ou refratária com translocação de KMT2A, 22.8% (13/57) alcançaram uma RC ou RC com recuperação hematológica parcial.[154]

Imunoterapias e terapias direcionadas estão associadas a efeitos adversos graves. Pode ocorrer hepatotoxicidade grave (incluindo síndrome de obstrução sinusoidal) com inotuzumabe ozogamicina.[151][155][156]​​​​ Podem ocorrer síndrome de liberação de citocinas (SLC) e toxicidade neurológica com o blinatumomabe e as imunoterapias de células T CAR direcionadas ao CD19.[147][152][153]​​​[157][158]​ O tocilizumabe é recomendado para o tratamento de pacientes com SLC associada às células T CAR prolongada ou grave.[159]​ Também podem ocorrer neoplasias malignas de células T após o tratamento com imunoterapias de células T CAR direcionadas ao CD19.[160] Alguns casos ocorreram semanas após o tratamento, e alguns têm sido fatais. Síndrome de diferenciação de risco de vida ou fatal pode ocorrer com revumenibe.[154]

Doença recidivante ou refratária: terapia com TKI

Um TKi alternativo (diferente daquele usado na terapia de indução) pode ser adicionado à quimioterapia de resgate ou usado de maneira isolada nos pacientes com LLA-B Ph+ recidivante ou refratária, com base na análise mutacional do domínio da ABL1 quinase.[60]

Doença recidivante ou refratária: TCT alogênico

Os pacientes com doença recidivante que alcançam uma segunda RC com quimioterapia de resgate ou imunoterapia devem ser considerados para TCT alogênico, caso não tenham recebido um TCT alogênico anteriormente.[60] Se ocorrer recidiva após o TCT alogênico, um segundo TCT alogênico e/ou infusão de linfócitos do doador podem ser considerados em pacientes selecionados.

Cuidados de suporte

Considere medidas de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as seguintes complicações.

  • Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada. Consulte Síndrome da lise tumoral.

  • Infecções e neutropenia febril: use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar as infecções e a neutropenia febril.[62][161][162][163][164] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​ O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. A neutropenia febril é uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[165] O uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim) para prevenir a neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora, ou conforme orientado pelo protocolo de tratamento.[60][166]​​ Consulte Neutropenia febril.

  • Sangramento: use transfusões de plaquetas para prevenir ou tratar complicações hemorrágicas.[167][168] [ Cochrane Clinical Answers logo ] O risco de complicações hemorrágicas é maior durante a terapia de indução em decorrência de supressão da medula óssea. Os hemoderivados devem ser irradiados, desleucocitados e negativos para citomegalovírus.[60]

  • Trombocitopenia grave: use noretisterona (ou um medicamento similar) nas pacientes mulheres em idade menstrual para suprimir a menstruação.

  • Cardiotoxicidade: use dexrazoxano com a quimioterapia para prevenir a cardiotoxicidade (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[169]

  • Mucosite oral: devem-se iniciar cuidados bucais para minimizar a mucosite oral.

  • Leucostase sintomática (hiperleucocitose): a leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também alcançar uma citorredução urgente nesta situação.

Cuidados de suporte: aconselhamento sobre fertilidade

Orientações sobre fertilidade e a preservação da fertilidade devem ser discutidas com todos os pacientes. A preservação da fertilidade para pacientes do sexo masculino inclui a criopreservação do sêmen pós-puberdade. As opções para pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com o centro de fertilidade. Normalmente, não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação do oócito ou do embrião (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado de pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, que podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[170]

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