Câncer de endométrio

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O câncer de endométrio é tratado com cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, imunoterapia ou, normalmente, uma combinação destas terapias, com o objetivo de maximizar a chance de cura, com morbidade mínima.[83][130][164]

A cirurgia é a opção de tratamento primária. É o componente mais importante do tratamento de doenças potencialmente curáveis e apresenta duas funções importantes: estadiamento da doença para orientar o plano de tratamento; e remoção da doença maligna.[96]

Estadiamento cirúrgico

Após a avaliação pré-operatória, todas as pacientes com diagnóstico comprovado por biópsia de carcinoma endometrial são submetidas ao estadiamento cirúrgico, que pode incluir:[9][83][123][131][165]

Histerectomia abdominal total ou laparoscópica total
Laparotomia ou laparoscopia exploratória
Salpingo-ooforectomia bilateral (SOB)
Citologia peritoneal
Biópsia de omento (comumente realizada para tumores de alto grau; por exemplo, serosos, de células claras ou carcinossarcoma)
Dissecção dos linfonodos pélvicos (linfadenectomia) ou mapeamento de linfonodos sentinelas (LS) (preferencial para estadiamento cirúrgico na doença confinada ao útero)
Excisão de linfonodos suspeitos ou aumentados para excluir metástase nodal
A avaliação nodal para-aórtica para estadiamento de tumores de alto risco selecionados, como lesões profundamente invasivas ou tumores de grau alto, incluindo seroso, de células claras ou carcinossarcoma
Remoção de doença intraperitoneal, quando encontrada no momento da cirurgia

Aproximadamente 25% das mulheres com doença aparentemente em estádio I (limitada ao endométrio) determinado clinicamente e 50% das mulheres com doença em estádio II (estendendo-se para envolver o colo uterino) determinado clinicamente apresentam doença disseminada para fora do útero no momento do estadiamento cirúrgico.[165][166] Além disso, realizar exames pré-operatórios extensivos oferece pouco benefício clínico às pacientes.[167]

Estratificação baseada no risco de recorrência

Após o estadiamento cirúrgico, as pacientes com câncer de endométrio podem ser classificadas com base no risco de recorrência para ajudar a orientar o planejamento do tratamento.

Baixo risco:

Carcinoma endometrioide de estádio IA sem invasão miometrial

Risco intermediário:

Carcinoma endometrioide de estádio IA com invasão miometrial
Carcinoma endometrioide de estádio IB ou II

Risco elevado:

Carcinoma endometrioide de estádio III-IV
Carcinomas não endometrioides (tipo 2) (por exemplo, carcinoma indiferenciado, seroso, de células claras, carcinossarcoma)

Classificação molecular

Estudos moleculares são incentivados para complementar o estadiamento cirúrgico.[83] A classificação molecular (POLE-mutado, deficiência de reparo de erro de pareamento [MMR], p53 anormal e nenhum perfil molecular específico) pode ser incorporada à classificação histopatológica convencional e à estratificação de risco.[116][123][152][168]

Se a análise molecular dos tumores em estádio I ou II revelar tumores anormais para p53, recomenda-se o aumento do estadiamento para IICm(p53abn) para refletir o prognóstico mais desfavorável associado a esses tumores. Se um tumor com mutação POLE for identificado, ele pode ser rebaixado para IAm(POLEmut) devido ao prognóstico mais favorável.[116][152]

Tratamento cirúrgico

A cirurgia remove a doença maligna, na sua totalidade ou no máximo possível. A cirurgia padrão requer uma histerectomia total, SOB e mapeamento de linfonodo sentinela (para pacientes selecionados tratados em instituições com experiência adequada) e/ou linfadenectomia.[9][83][123]

A obesidade e as comorbidades deixam as pacientes mais propensas aos riscos e complicações perioperatórios.[169][170]

Laparoscopia versus laparotomia

A histerectomia total pode ser feita por laparoscopia (incluindo laparoscopia robótica) ou laparotomia. Uma revisão Cochrane constatou sobrevida similar para ambas as abordagens.[171] No entanto, a laparoscopia pode estar associada a internações hospitalares significativamente mais curtas e menos complicações em comparação com a laparotomia, e está ganhando popularidade entre as pacientes.[172][173][174][175][176][177][178] [ ] Em uma metanálise, a histerectomia laparoscópica auxiliada por robótica foi associada a menor sangramento, menos conversões para laparotomia, menos complicações gerais e redução do tempo de internação hospitalar em comparação com a histerectomia laparoscópica padrão.[179] As histerectomias robótica e laparoscópica estão associadas a tempos operatórios maiores, comparadas à laparotomia.[180]

Linfadenectomia e mapeamento de linfonodos sentinelas (LS)

A linfadenectomia para pacientes com doença em estádio I (confinada ao endométrio) ou doença em estádio II (estendendo-se até envolver o colo uterino) não é vantajosa em relação à sobrevida ou recorrência. [ ] Assim, abordagens cirúrgicas menos agressivas podem ser adotadas para os tumores endometrioides de grau 1 ou 2 com menos de 50% de invasão de miométrio, menos de 2 cm de comprimento e nenhuma outra doença macroscópica evidente.[181][182][183][184][185][186]

Em pacientes com doença aparentemente confinada ao útero, o mapeamento de LS, com ultraestadiamento para detectar metástases de baixo volume, é preferível à linfadenectomia para avaliar metástases de linfonodos pélvicos durante o estadiamento cirúrgico.[83][187][188]

O mapeamento do LS resulta em menor morbidade que a linfadenectomia. As pacientes submetidas a mapeamento de LS têm desfechos de sobrevida e recorrência não inferiores em comparação com aquelas submetidas à linfadenectomia completa..[189][190][191][192][193][194]

Se o mapeamento de LS falhar, deve ser realizada linfadenectomia específica do lado.[83]

O papel do mapeamento de LS no câncer de endométrio de alto grau está sendo investigado.[187][195]

Doença metastática com citorredução

Pode aumentar a sobrevida em pacientes cuidadosamente selecionadas, embora não existam dados randomizados que respaldem essa questão controversa.[196][197][198]

Radioterapia: pós-operatória

A radioterapia (por exemplo, braquiterapia vaginal ou radioterapia por feixe externo [EBRT] pélvica) pode ser indicada no ambiente pós-operatório (adjuvante) para reduzir o risco de recorrência local ou locorregional em pacientes com doença de risco alto-intermediário ou alto.[9][83][123][199][200] A radioterapia adjuvante pode melhorar a sobrevida livre de progressão nas pacientes com doença de risco intermediário-alto ou alto, mas não melhora a sobrevida global.[9][201][202]

A braquiterapia vaginal está associada a menos toxicidade intestinal e melhor qualidade de vida do que a EBRT, com exceção da disfunção sexual, que parece ser semelhante para ambas as terapias; no entanto, esta é uma questão complexa.[83][203][204] A EBRT está associada a toxicidades tardias, inclusive sintomas urinários e intestinais, bem como redução da função física e limitações funcionais físicas.[205][206] A EBRT pode aumentar o risco de neoplasias malignas secundárias, especialmente nas pacientes mais jovens.[205][207] Muitos médicos reservam a EBRT para as pacientes com invasão do espaço linfovascular ou doença linfonodal positiva.[9][83]

Para as pacientes submetidas à EBRT, a radioterapia pélvica de intensidade modulada (IMRT) deve ser considerada para reduzir as toxicidades aguda e tardia.[83][203][200][208]

A radioterapia mais extensa (de campo expandido) pode ser indicada em pacientes cuidadosamente selecionadas, com ou sem doença microscópica residual.[209]

Radioterapia: pré-operatória e paliativa

A radioterapia pode ser considerada no contexto pré-operatório para doença localmente avançada.[210][211]

A radioterapia pode ser realizada com intenção paliativa para metástases sintomáticas (metástases cerebrais ou ósseas, dor pélvica ou sangramento).

Pacientes não indicados para cirurgia em decorrência de comorbidades podem ser tratados com radioterapia primária.[212]

Quimioterapia

A quimioterapia adjuvante tem um papel estabelecido no manejo da doença avançada (estádio III e IV) e recorrente. O tratamento adjuvante ideal ainda não foi determinado, mas a quimioterapia é a base do tratamento para a doença avançada. A sobrevida livre de progressão pode melhorar com a adição da imunoterapia ou da radioterapia (quimiorradiação).[213][214][215][216]

Estudos que combinaram quimioterapia e radioterapia adjuvante (quimiorradiação) em doença de alto risco em estágio inicial não apresentaram nenhum benefício comparado à radioterapia isolada, mas há análises mais detalhadas desses achados (por exemplo, por subtipo molecular) em andamento.[217][218][219]

Tratamento hormonal

A terapia hormonal é recomendada somente para pacientes com tumores recidivados ou inoperáveis que são positivos para o receptor estrogênico/receptor de progesterona (RE/RP).[220][221][222] Uma resposta clínica às progestinas é frequentemente relatada em cerca de um terço das pacientes com tumores inoperáveis ou recidiva (15% a 34%), uma taxa comparável à do tamoxifeno.[221][223][224]

Os resultados para agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) e para a bmedroxiprogesterona oral são provavelmente semelhantes à mais alta taxa de resposta relatada com o tamoxifeno alternando com megestrol (32%).[222][225]

Tamoxifeno pode ser usado em conjunto com progestinas para tratar uma doença recidivada e incurável, apesar de elevar o risco de câncer de endométrio. Seu uso aumenta a expressão dos receptores de progesterona, melhorando teoricamente a resposta ao tratamento com progestinas.

O everolimo associado a letrozol pode ser benéfico (taxa de resposta de 22%) em mulheres com câncer de endométrio avançado ou recorrente. Observou-se resposta clínica apenas em tumores endometrioides; a mediana de sobrevida livre de progressão foi maior em pacientes que não haviam recebido quimioterapia anterior.[83][226]

A terapia hormonal (por exemplo, progestinas e tamoxifeno) não é recomendável no ambiente adjuvante porque não apresenta nenhum benefício de sobrevida e pode aumentar a mortalidade cardiovascular.[227][228] [ ]

Imunoterapia

A imunoterapia tem um papel crescente no tratamento dos cânceres de endométrio avançados (estádios III e IV) e recorrentes.[83]

A imunoterapia pode ser uma opção para o tratamento da doença avançada e incurável que progrediu após a quimioterapia de primeira linha. O pembrolizumabe e o dostarlimabe como agentes únicos são recomendados nos casos de doença com deficiência de proteínas de reparo de erro de pareamento (MMR) ou ISM alta.[229][230][231][232] O pembrolizumabe em combinação com o lenvatinibe (um inibidor da multiquinase) é recomendado para os tumores que não têm deficiência de MMR (isto é, proficiente em MMR).[233][234]

Uma proporção significativa dos cânceres não endometrioides apresenta resultados positivos para expressão excessiva ou amplificação do gene HER2, em particular os carcinomas serosos e carcinossarcomas. A terapia direcionada ao HER2 com trastuzumabe é recomendada como opção para esses tumores.[83] Um estudo de fase 2 sugeriu que a adição de trastuzumabe aos esquemas de quimioterapia melhora a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada em pacientes com carcinoma seroso uterino HER2-positivo avançado ou recorrente. A toxicidade foi semelhante com e sem trastuzumabe.[235]

Carcinoma endometrioide (baixo risco) de estádio IA (sem invasão miometrial)

Esses pacientes apresentam baixo risco de recidiva após o estadiamento cirúrgico; portanto, geralmente não é necessário recorrer à terapia adjuvante.[155][200][236][237] É preferível observar.

Pacientes muito específicas, com carcinoma endometrioide em estádio IA (não invasivo) bem diferenciado que desejam preservar a fertilidade, foram encaminhadas para um centro especializado e receberam aconselhamento, podem ser consideradas para tratamento poupador de fertilidade. Exames de imagem com RNM pélvica (preferencial) ou ultrassonografia transvaginal pélvica são necessários para confirmar a extensão da doença.[83] O tratamento para preservação da fertilidade é feito com um dispositivo intrauterino (DIU) de levonorgestrel ou uma progestina oral (medroxiprogesterona ou megestrol).[83][238] Um esquema de progestina dupla, com um DIU de levonorgestrel associado a medroxiprogesterona ou megestrol, pode ser considerado, o que pode melhorar a taxa de resposta e a taxa de gravidez.[83][239]

É necessário monitoramento rigoroso, que inclua exame pélvico e ultrassonografia a intervalos de 3 meses, e dilatação e curetagem ou histeroscopia com amostragem endometrial a cada 3-6 meses. Recomenda-se que o tratamento dure 6-12 meses; se houver ausência de resposta ou houver progressão da doença, deve-se considerar histerectomia associada a SOB. Pacientes tratadas com sucesso com terapia de preservação da fertilidade são aconselhadas a considerar a histerectomia quando a gravidez for concluída.[9][83][116][125][240][241]

Carcinoma endometrioide em estádios IA (com invasão miometrial), IB ou II (risco intermediário)

Esses pacientes podem ser classificados ainda como de risco baixo ou alto-intermediário de acordo com a idade e com a presença dos seguintes fatores de risco (com base nos critérios do estudo GOG-99): tumor de grau 2 ou 3; invasão do espaço linfovascular; e invasão miometrial do terço externo:[154]

Risco baixo-intermediário:

<50 anos e ≤2 fatores de risco
50-69 anos e ≤1 fator de risco
≥70 anos e nenhum fator de risco

Risco alto-intermediário:

Qualquer idade e 3 fatores de risco
50-69 anos e ≥2 fatores de risco
Idade ≥70 anos e ≥1 fator de risco

Pacientes de risco baixo a intermediário apresentam um baixo risco de recidiva após o estadiamento cirúrgico; portanto, geralmente não é necessário recorrer à terapia adjuvante.[154] É preferível observar.

Após a cirurgia, o risco de recorrência em pacientes com risco alto-intermediário é de 6% com radioterapia adjuvante e de 26% sem.[154] Portanto, a radioterapia adjuvante é oferecida (de preferência, braquiterapia vaginal).[83][199][204][242]

A histerectomia radical (remoção do paramétrio e da vagina superior, além de uma histerectomia total) pode ser oferecida se o envolvimento do colo do útero por câncer de endométrio for detectado antes da cirurgia.

A doença em estádio IB ou II pode ser considerada de alto risco caso haja invasão miometrial profunda, comprometimento cervical macroscópico e/ou tumor de grau 3. Pode-se oferecer EBRT adjuvante e/ou braquiterapia vaginal a essas pacientes. Muitos médicos reservam a EBRT para pacientes com invasão do espaço linfovascular ou doença linfonodal positiva.[9][83] A quimioterapia, além da radioterapia adjuvante, pode ser considerada para esses pacientes, mas isso ainda é controverso. Cisplatina associada a radioterapia seguida de paclitaxel associado a carboplatina é o esquema preferencial.[83][218]

A radioterapia adjuvante pode proporcionar controle locorregional em algumas pacientes, mas não melhora a sobrevida.[154][155][205][210][212][244]

Carcinoma endometrioide em estádios III-IV e todos os carcinomas não endometrioides (alto risco)

Pacientes com doença em estádio III a IV e pacientes com carcinoma não endometrioide (por exemplo, carcinoma indiferenciado seroso de células claras, carcinossarcoma) apresentam alto risco de recidiva. O tratamento adjuvante ideal ainda não foi determinado, mas a quimioterapia é a base do tratamento.

A quimioterapia adjuvante é recomendada nos casos de doença estadiada cirurgicamente como de estádio III e IV; o paclitaxel associado a carboplatina é o esquema de quimioterapia preferido.[83]

Estádio III-IV: quimioterapia associada a imunoterapia

As diretrizes recomendam quimioterapia em combinação com imunoterapia (com dostarlimabe, pembrolizumabe ou durvalumabe), seguida de tratamento de manutenção com imunoterapia, como opção de tratamento de escolha para doença em estádio III e IV (embora o pembrolizumabe não seja recomendado para carcinossarcoma).[83] Dostarlimabe ou pembrolizumabe podem ser considerados independentemente do estado de MMR. O durvalumabe é recomendado apenas para pacientes com tumores deficientes em MMR.[83]

Ensaios clínicos de fase 3 com mulheres com câncer de endométrio avançado ou recorrente relatam melhora na sobrevida livre de progressão com quimioterapia associada a imunoterapia (seguida de tratamento de manutenção com imunoterapia) em comparação com quimioterapia isoladamente. Observou-se benefício tanto na doença com deficiência de MMR quanto na doença com proficiência de MMR, embora tenha sido maior nas pacientes com tumores com deficiência de MMR.[213][214][245][246][247] Os resultados para a sobrevida global parecem favoráveis, embora os dados sejam imaturos.

A adição de bevacizumabe (um anticorpo monoclonal direcionado ao fator de crescimento endotelial vascular [VEGF]) à quimioterapia mostrou resultados favoráveis em doenças avançadas e recorrentes, embora as evidências sejam limitadas.[248][249][250] O bevacizumabe em combinação com quimioterapia é recomendado como uma opção adicional para doença mensurável em estádio III e IV.[83][248][249][250]

Para as pacientes com carcinoma uterino seroso HER2-positivo, as diretrizes recomendam o trastuzumabe em combinação com a quimioterapia. Este esquema também pode ser considerado para as pacientes com carcinossarcoma HER2-positivo.[83][235]

Estádio III-IV: quimioterapia associada a radioterapia

Quimioterapia associada a radioterapia pode ser uma opção para os estádios IIIB e IIIC da doença. A radioterapia por feixe externo (EBRT), com ou sem braquiterapia, pode ser considerada, levando-se em consideração o risco metastático locorregional e à distância.[83]

As análises retrospectivas sugerem que a terapia de quimiorradiação (por exemplo, cisplatina associada a radioterapia seguida de carboplatina e paclitaxel) pode ser benéfica nesses pacientes.[251][252][253] Entretanto, os resultados dos ensaios randomizados são ambíguos.[243][254][255]

A radioterapia pode ser considerada para todas as pacientes com carcinoma não endometrial, embora seu impacto na sobrevida ainda não seja conhecido devido à raridade desses subtipos.

Doença recorrente ou incurável

A maioria das recorrências (65% a 85%) ocorre dentro de 3 anos de tratamento e é sintomática.[9] Os sinais e sintomas indicativos de recidiva incluem sangramento vaginal, dor pélvica ou abdominal, tosse persistente, perda de peso não explicada e novos episódios de sintomas neurológicos.

Essas pacientes provavelmente têm metástases de carcinomas de alto grau disseminadas. Os melhores cuidados de suporte envolvem questões físicas, psicológicas, sociais e espirituais. Os desafios clínicos comuns incluem: dor, náuseas e vômitos, linfedema, sangramento, obstrução (urinária e gastrointestinal) e formação de fístulas.[256]

No caso de uma recorrência vaginal isolada e sintomática, considera-se radioterapia de resgate e/ou ressecção cirúrgica, dependendo da terapia anterior. A radioterapia de resgate envolve uma combinação de EBRT e braquiterapia vaginal e resulta em uma taxa de sobrevida de 5 anos de 40% a 70%.[257][258] As taxas de sobrevida após a radioterapia de resgate para a recorrência linfonodal pélvica ou para-aórtica são insatisfatórias (aproximadamente, 10%), mas os avanços no planejamento e administração do tratamento com radiação (por exemplo, radioterapia de intensidade modulada) podem melhorar os desfechos.[259]

A terapia sistêmica, além de radioterapia e/ou cirurgia, pode ser considerada para recorrência locorregional que não é passível de radioterapia ou cirurgia.[83]

As opções de tratamento para doença metastática disseminada incluem terapia sistêmica (com ou sem radioterapia paliativa).[83]

Tumores negativos para receptores hormonais

A quimioterapia paliativa é recomendada para as pacientes com tumores recorrentes negativos para receptor estrogênico/receptor de progesterona (RE/RP). O paclitaxel associado a carboplatina é o esquema preferencial. Outras opções de quimioterapia podem ser consideradas, como docetaxel associado a carboplatina ou paclitaxel associado a carboplatina e bevacizumabe. O paclitaxel associado a doxorrubicina e cisplatina está associado a aumento da toxicidade e é recomendado apenas como opção de segunda linha ou subsequente.[83][260][261] A quimioterapia com agente único pode ser usada se a quimioterapia multiagente for contraindicada, ou como terapia subsequente.[83]

As diretrizes recomendam a adição de dostarlimabe ou pembrolizumabe à quimioterapia para a doença recorrente em estádio III ou IV (embora o pembrolizumabe não seja recomendado para o carcinossarcoma).[83][213][214][246] Para pacientes com tumores deficientes em MMR, o durvalumabe é uma opção adicional em combinação com paclitaxel associado a carboplatina.[83][245]

Tumores positivos para RE/RP

Pacientes com tumor endometrioide positivo para RE/RP (de preferência de baixo grau e pequeno ou de crescimento lento) podem ser tratadas com terapia hormonal, como tamoxifeno alternado com uma progestina (megestrol ou medroxiprogesterona).[220][262] O tratamento combinado com os inibidores da aromatase, letrozol e everolimo (um inibidor de mTOR), pode também ser uma opção para os tumores positivos para RE/RP recorrentes ou inoperáveis.[83][226] As outras opções incluem terapia hormonal de agente único com megestrol ou medroxiprogesterona, um inibidor da aromatase, tamoxifeno ou fulvestranto.[83] Em algumas pacientes, os inibidores de aromatase podem ser mais bem tolerados que o tamoxifeno, com base em extrapolações da literatura sobre câncer de mama.[263]

Tumores com alta instabilidade de microssatélite ou deficiência de reparo de erro de pareamento

Os pacientes com câncer de endométrio inoperável ou avançado (estádios III a IV) e tumores com alta instabilidade de microssatélite (IMS-A) ou com deficiência de MMR podem ser tratadas com imunoterapia isolada (por exemplo, pembrolizumabe ou dostarlimabe), se ocorrer recorrência após a quimioterapia.[83][229][230][231][232] O pembrolizumabe é também indicado para as pacientes com carga de mutação tumoral ≥10 mutações/megabase com progressão e sem opções de tratamento alternativas satisfatórias.[83]

Tumores proficientes em reparo de erro de pareamento

Para as pacientes com proficiência de proteínas de reparo de erro de pareamento (MMR), uma combinação de pembrolizumabe associado a lenvatinibe pode ser uma opção para a recorrência após a quimioterapia.[83][233] Em um estudo de fase 3, a combinação de pembrolizumabe e lenvatinibe foi associada a sobrevida livre de progressão e sobrevida global significativamente mais longas nas pacientes com câncer de endométrio avançado que haviam recebido previamente pelo menos um esquema de quimioterapia à base de platina, em comparação com a quimioterapia.[233]

Carcinoma não endometrioide HER2-positivo

Para as pacientes com carcinoma uterino seroso ou carcinossarcoma HER2-positivo, as diretrizes recomendam a adição de trastuzumabe à quimioterapia para a doença recorrente que não tiver sido tratada anteriormente com trastuzumabe.[83][235]

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