Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

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doença ressecável

1ª linha – cirurgia

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doença ressecável
1ª linha – 

cirurgia

A maioria dos pacientes apresenta doença avançada no momento do diagnóstico. A cirurgia citorredutora não é recomendada nesses casos, mas a prática varia de acordo com o centro e a região geográfica.

A cirurgia também pode ser realizada para obter amostras diagnósticas de tecido tumoral e para estadiar o paciente, controlar o derrame pleural quando a drenagem por dreno torácico não for bem-sucedida e contribuir para a terapia multimodal (por exemplo, ressecção macroscópica em combinação com outras modalidades em pacientes selecionados).[2][45][47]

A cirurgia citorredutora para o tratamento do mesotelioma é realizada por meio de um de dois procedimentos principais.[2][47][67][68]​ A pneumonectomia extrapleural remove em bloco a pleura visceral e parietal, o pulmão e o pericárdio ipsilaterais e a cúpula diafragmática. A pleurectomia com decorticação é um procedimento mais limitado que envolve a remoção da pleura parietal da parede torácica, do mediastino, do pericárdio e do diafragma, bem como a pleura visceral do pulmão ipsilateral (decorticação). O pulmão ipsilateral permanece intacto.

A citorredução máxima só deve ser considerada em pacientes com boa função cardiopulmonar pré-operatória, sem evidência de doença extratorácica e que possam receber tratamento adjuvante ou neoadjuvante.[47]​ Dados observacionais retrospectivos sugerem que os desfechos são significativamente afetados pelos determinantes sociais da saúde.[64]

As decisões sobre a adequação para cirurgia citorredutora não se baseiam apenas na ressecabilidade anatômica.[2][47][67]​ Em um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 com pacientes com mesotelioma pleural ressecável, a combinação de cirurgia de pleurectomia com decorticação (estendida) e quimioterapia foi associada a uma pior sobrevida em 2 anos (e eventos adversos mais graves) em comparação com a quimioterapia isolada.[67]​ A cirurgia pode ser adequada em pacientes selecionados com doença em estádio inicial (por exemplo, estádio TI a 3N0) e histologia epitelioide, mas é improvável que beneficie pacientes com doença em estádio avançado (por exemplo, IIIB a IV) e histologia sarcomatoide.[2][47][65][66]

Evidências limitadas e de baixa qualidade indicam que a cirurgia de pleurectomia com decorticação pode estar associada a uma redução da mortalidade em curto prazo (dentro de 30 dias) e das complicações em comparação com a pneumonectomia extrapleural.[69]​ A pneumonectomia extrapleural, no entanto, permite a radioterapia pós-operatória, o que parece diminuir o risco de recidiva local.[47][70][71][72][73]​ Devido ao alto risco de complicações, a pneumonectomia extrapleural deve ser oferecida apenas a pacientes altamente selecionados e em centros de excelência.[47][71]​​​ A pneumonectomia extrapleural é mais adequada para pacientes com histologia epitelioide, sem comprometimento dos linfonodos e com suficiente reserva pulmonar e cardíaca. A cirurgia não confere um benefício significativo de sobrevida no mesotelioma sarcomatoide.[47]

associado a – quimioterapia e/ou imunoterapia pré e/ou pós-operatória

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doença ressecável
associado a – 

quimioterapia e/ou imunoterapia pré e/ou pós-operatória

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A citorredução cirúrgica máxima (pneumonectomia extrapleural ou pleurectomia com decorticação [estendida] com preservação pulmonar) isolada geralmente é insuficiente, e a maioria dos pacientes também precisará de quimioterapia e/ou radioterapia adjuvante ou neoadjuvante.[2][47]

A abordagem preferencial é a quimioimunoterapia, tanto em histologias epitelioides quanto não epitelioides, mas pemetrexede associado à quimioterapia à base de platina (com ou sem bevacizumabe ou pembrolizumabe) pode ser oferecido como opção de tratamento sistêmico de primeira linha em pacientes com histologia epitelioide.[47]​ Em pacientes com histologia não epitelioide que não receberam terapia sistêmica, a quimioterapia isolada não é recomendada, a menos que haja contraindicações para imunoterapia.[47]

As terapias neoadjuvantes de primeira linha preferenciais incluem imunoterapia isolada ou combinações de quimioterapia e imunoterapia.

Nivolumabe associado a ipilimumabe (anticorpos monoclonais que têm como alvo a proteína de morte celular programada 1 [PD-1] e o antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico [CTLA-4], respectivamente): uma opção de primeira linha em pacientes com doença recém-diagnosticada.[2][47][74][75]​ Para doenças potencialmente ressecáveis, nivolumabe associado a ipilimumabe pode ser usado como terapia neoadjuvante; no entanto, não há evidências suficientes para seu uso como terapia adjuvante.[2][47][75]

Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede: terapia adjuvante/neoadjuvante em pacientes recém-diagnosticados com doença ressecável.[2][47]​ Para doenças potencialmente ressecáveis, a terapia neoadjuvante com cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede facilita a ressecção e melhora a sobrevida. Taxas de resposta de aproximadamente 30% foram relatadas para duplas baseadas em cisplatina, com cerca de 75% dos pacientes posteriormente submetidos à pneumonectomia extrapleural.[58][76][77][78]

Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede e bevacizumabe: a adição de bevacizumabe (um anticorpo monoclonal direcionado contra o fator de crescimento endotelial vascular [VEGF]) à quimioterapia à base de platina demonstrou melhorar a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada em um estudo randomizado aberto de fase 3 (pacientes com capacidade funcional >2 foram excluídos).[2][47][80]

Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede e pembrolizumabe: a adição de pembrolizumabe (um anticorpo monoclonal direcionado ao receptor de morte celular programada 1 [PD-1]) à quimioterapia à base de platina demonstrou melhorar a taxa de resposta objetiva e a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada em estudos de fase 3 abertos (pacientes com capacidade funcional >1 foram excluídos).[2][47][81][82]

Não há tratamento de segunda linha padrão para o mesotelioma pleural.[83][84][85]​ Geralmente, é apropriado tratar os pacientes com um esquema terapêutico de primeira linha alternativo se outro falhar: por exemplo, tentar terapia com inibidor de checkpoint imunológico se a quimioterapia de primeira linha falhar (e vice-versa).[2]​ Nivolumabe isolado, pemetrexede isolado, vinorelbina isolada ou gencitabina com ou sem ramucirumabe podem ser oferecidos como terapias de segunda linha.[2][47][86]

Esteja atento a efeitos adversos novos e emergentes. Os inibidores de checkpoint imunológico estão associados a um aumento do risco de desenvolvimento de miocardite e diabetes autoimune (raro).[87][88][89]​ A cisplatina está associada a nefrotoxicidade, náuseas e vômitos.[90]​ A carboplatina pode substituída por cisplatina.[2][47][91]​ A suplementação vitamínica, particularmente vitamina B12 e ácido fólico, deve ser adicionada para reduzir o risco de toxicidade hematológica associada com o pemetrexede.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

cisplatina

ou

carboplatina

--E--

pemetrexede

ou

cisplatina

ou

carboplatina

--E--

pemetrexede

--E--

bevacizumabe

ou

cisplatina

ou

carboplatina

--E--

pemetrexede

--E--

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

e

ipilimumabe

Opções secundárias

nivolumabe

ou

pemetrexede

ou

vinorelbina

ou

gencitabina

ou

gencitabina

e

ramucirumab

Considerar – radioterapia

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doença ressecável
Considerar – 

radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A citorredução cirúrgica máxima (pneumonectomia extrapleural ou pleurectomia com decorticação [estendida] com preservação pulmonar) isolada geralmente é insuficiente, e muitos pacientes também precisarão de radioterapia (RT) adjuvante ou neoadjuvante.​[2][47]​

A RT deve ser realizada apenas em centros com experiência suficiente, e a dosagem deve ser determinada pelo rádio-oncologista.​[2][47]​

A RT neoadjuvante pode ser oferecida a candidatos à pneumonectomia extrapleural sem preservação pulmonar.[47]​ A RT adjuvante na parede torácica e cavidade torácica ipsilateral pode ser usada após a pneumonectomia extrapleural ou para aliviar os sintomas decorrentes do crescimento local/regional do tumor (inclusive quando os trajetos de intervenção são histologicamente positivos).[47]

Técnicas de radioterapia de intensidade modulada (IMRT) reduzem o risco de falha após pneumonectomia extrapleural.[58][70][92]​ Deve-se tomar o cuidado de limitar a dose que atinge o pulmão contralateral, dada a possibilidade de lesão pulmonar letal.[93] As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) não recomendam IMRT pleural hemitorácica após pneumonectomia extrapleural.[2]

​Técnicas aprimoradas de administração de radiação após pleurectomia com decorticação (como IMRT) permitem a administração de doses adequadas às estruturas alvo (ao mesmo tempo em que minimizam o risco de pneumonite por radiação) e aumentam a sobrevida global em comparação com a RT paliativa.[94][95][96][97]​​ A IMRT pleural sequencial pode ser oferecida após a pleurectomia com decorticação com preservação pulmonar.[2][47]

​A RT abrangente após a pleurectomia com decorticação geralmente não é recomendada devido ao risco de pneumonite por radiação.[47][98][99]

doença irressecável ou recorrente

1ª linha – quimioterapia e/ou imunoterapia

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doença irressecável ou recorrente
1ª linha – 

quimioterapia e/ou imunoterapia

A maioria dos pacientes atendidos na prática clínica necessitará de tratamento para mesotelioma irressecável ou recorrente. A quimioterapia e/ou a imunoterapia são frequentemente administradas para melhorar a qualidade de vida e a sobrevida.[2][47]

A abordagem preferencial é a quimioimunoterapia, tanto em histologias epitelioides quanto não epitelioides, mas pemetrexede associado à quimioterapia à base de platina (com ou sem bevacizumabe ou pembrolizumabe) pode ser oferecido como opção de tratamento sistêmico de primeira linha em pacientes com histologia epitelioide.[47]​ Em pacientes com histologia não epitelioide que não receberam terapia sistêmica, a quimioterapia isolada não é recomendada, a menos que haja contraindicações para imunoterapia.[47]

As terapias neoadjuvantes de primeira linha preferenciais incluem imunoterapia isolada ou combinações de quimioterapia e imunoterapia.

Nivolumabe associado a ipilimumabe (anticorpos monoclonais que têm como alvo a proteína de morte celular programada 1 [PD-1] e o antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico [CTLA-4], respectivamente): oferecido como uma opção de primeira linha em pacientes com doença recém-diagnosticada.[2][47][74][75]​ Para o mesotelioma irressecável ou recorrente, nivolumabe associado a ipilimumabe deve ser oferecido como tratamento de primeira linha.[2][47][74]​​[75]​

Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede: frequentemente usada como tratamento de primeira linha em pacientes com doença irressecável/recorrente.[2][47]​ A cisplatina (ou carboplatina) associada ao pemetrexede aumenta a sobrevida e alivia os sintomas em comparação com a cisplatina isolada.[79]

Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede e bevacizumabe (um anticorpo monoclonal direcionado contra o fator de crescimento endotelial vascular [VEGF]): a adição de bevacizumabe à cisplatina e pemetrexede demonstrou melhorar a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada em um estudo randomizado aberto de fase 3 (pacientes com capacidade funcional >2 foram excluídos).[2][47][80]

Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede e pembrolizumabe (um anticorpo monoclonal direcionado ao receptor de morte celular programada 1 [PD-1]): a adição de pembrolizumabe à quimioterapia à base de platina demonstrou melhorar a resposta objetiva e a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada em estudos de fase 3 abertos (pacientes com capacidade funcional >1 foram excluídos).​[2][47][81][82]

Não há tratamento de segunda linha padrão para o mesotelioma pleural.[83][84][85]​ Geralmente, é apropriado tratar os pacientes com um esquema terapêutico de primeira linha alternativo se outro falhar: por exemplo, tentar terapia com inibidor de checkpoint imunológico se a quimioterapia de primeira linha falhar (e vice-versa).[2]​ Nivolumabe isolado, pemetrexede isolado, vinorelbina isolada ou gencitabina com ou sem ramucirumabe podem ser oferecidos como terapias de segunda linha.[2][47][86]

Esteja atento a efeitos adversos novos e emergentes. Os inibidores de checkpoint imunológico estão associados a um aumento do risco de desenvolvimento de miocardite e diabetes autoimune (raro).[87][88][89]​ A cisplatina está associada a nefrotoxicidade, náuseas e vômitos.[90]​ A carboplatina pode substituída por cisplatina.[2][47][91]​ A suplementação vitamínica, particularmente vitamina B12 e ácido fólico, deve ser adicionada para reduzir o risco de toxicidade hematológica associada com o pemetrexede.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

cisplatina

ou

carboplatina

--E--

pemetrexede

ou

cisplatina

ou

carboplatina

--E--

pemetrexede

--E--

bevacizumabe

ou

cisplatina

ou

carboplatina

--E--

pemetrexede

--E--

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

e

ipilimumabe

Opções secundárias

nivolumabe

ou

pemetrexede

ou

vinorelbina

ou

gencitabina

ou

gencitabina

e

ramucirumab

Considerar – radioterapia

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doença irressecável ou recorrente
Considerar – 

radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A radioterapia (RT) deve ser realizada apenas em centros com experiência suficiente, e a dosagem deve ser determinada pelo rádio-oncologista.[2][47]

A RT pode ser usada para amenizar locais da doença que possam estar causando sintomas desgastantes, mais comumente dor causada pela invasão da parede torácica ou dispneia causada pela obstrução das vias aéreas.[47] Não está claro se um ciclo abreviado de radioterapia para diminuir a disseminação após procedimentos diagnósticos invasivos é eficaz.[100][101][102]

Uma revisão sistemática sugere que não se justifica a radioterapia profilática após cirurgia toracoscópica videoassistida.[103] Um ensaio clínico randomizado e controlado aberto e de fase 3 de RT profilática para prevenir metástases do trato relacionado ao procedimento após intervenções pleurais de calibre grosso não encontrou nenhuma diferença significativa na incidência de metástases devido ao procedimento nos grupos de RT imediata e adiada.[104]

Considerar – procedimentos paliativos + cuidados de suporte

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procedimentos paliativos + cuidados de suporte

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A toracocentese terapêutica, a pleurodese, a radioterapia paliativa (RT) e intervenções com vários componentes podem ser oferecidas para proporcionar alívio dos sintomas.

Além de ajudar no diagnóstico, a toracocentese pode, muitas vezes, proporcionar alívio temporário para os pacientes que estejam sofrendo de dispneia como consequência de um grande derrame pleural. Em pacientes com dispneia, a drenagem diária agressiva não oferece nenhum benefício adicional em relação a uma abordagem baseada nos sintomas.[105]

A pleurodese, definida como obliteração artificial do espaço pleural, pode ser realizada para evitar novo acúmulo de líquido pleurítico. A pleurodese com talco parece ser o esclerosante mais eficaz.[106]​​ [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ A pleurodese através de cirurgia toracoscópica videoassistida (CTVA) proporciona resultados excelentes.[106]​ Um estudo randomizado demonstrou que a pleurectomia parcial por CTVA não foi superior à pleurodese com talco em termos de melhora na sobrevida ou no controle dos sintomas.[107]

A radioterapia (RT) pode ser usada para amenizar locais da doença que possam estar causando sintomas desgastantes, mais comumente dor causada pela invasão da parede torácica ou dispneia causada pela obstrução das vias aéreas.[47]​ Não está claro se um ciclo abreviado de RT para diminuir a disseminação maligna após procedimentos diagnósticos invasivos é eficaz.[100][101][102]

Algumas intervenções podem ajudar a melhorar os sintomas, o funcionamento psicológico e a qualidade de vida.[108]​ Alguns exemplos incluem uso de enfermagem, intervenções para tratar a dispneia e aconselhamento, bem como intervenções psicoterapêuticas, psicossociais e educacionais.[108]

O encaminhamento precoce para cuidados paliativos especializados não melhora a qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes atendidos em centros com bom acesso a eles quando necessário.[110]

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