Abordagem

Não há tratamento padrão para o mesotelioma pleural maligno. Poucos estudos prospectivos foram conduzidos avaliando diferentes abordagens de tratamento.

A terapia deve ser individualizada com base no estádio da doença na apresentação, na histologia e na saúde geral do paciente. Use o sistema de estadiamento TNM da UICC para estadiamento clínico e patológico.[45]

Uma boa prática clínica deve assegurar a ausência de atrasos no tratamento, o uso de assistência multidisciplinar com adesão às diretrizes atuais e a integração precoce de equipes de cuidados paliativos ou especialistas.[62] As decisões de tratamento devem ser tomadas por especialistas no tratamento de mesotelioma pleural; sempre que possível, trate os pacientes com mesotelioma em ensaios clínicos ou em centros especializados.[2]

A sobrevida média continua desfavorável (consulte Prognóstico para obter dados relativos à sobrevida).[63]

Cirurgia

Podem ser realizados para:[2][45][47]

  • Obter amostras de diagnóstico de tecido tumoral e estadiar o paciente

  • Controlar o derrame pleural quando a drenagem por dreno torácico não for bem-sucedida e

  • Contribuir para a terapia multimodal (por exemplo, ressecção macroscópica em combinação com outras modalidades em pacientes selecionados).

A cirurgia citorredutora pode ser considerada em pacientes selecionados com doença em estádio inicial (por exemplo, estádio clínico I com histologia epitelioide).[2][64][65]​​ É improvável que a cirurgia seja uma opção para pacientes com doença em estádio IIIB ou IV.[2][64][65]

A pneumonectomia extrapleural ou a decorticação da pleurectomia isoladas raramente são curativas e geralmente são empregadas no contexto de terapia multimodal que envolva quimioterapia (e/ou imunoterapia) com ou sem radiação.[2]​ Um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 descobriu que, em pacientes com mesotelioma pleural ressecável, uma combinação de cirurgia de decorticação de pleurectomia (estendida) e quimioterapia foi associada a pior sobrevida em 2 anos (e eventos adversos mais graves) do que a quimioterapia isolada.[66] Dados observacionais retrospectivos sugerem que os desfechos são significativamente afetados pelos determinantes sociais da saúde.[63]

Opções cirúrgicas

A pneumonectomia extrapleural remove em bloco a pleura visceral e parietal, o pulmão e o pericárdio ipsilaterais e a cúpula diafragmática. A pleurectomia com decorticação é um procedimento mais limitado que envolve a remoção da pleura parietal da parede torácica, do mediastino, do pericárdio e do diafragma, bem como a remoção da pleura visceral do pulmão ipsilateral (decorticação). O pulmão ipsilateral continua intacto.

A superioridade da pneumonectomia extrapleural sobre a pleurectomia com decorticação não foi demonstrada, mas a pneumonectomia extrapleural facilita a radioterapia pós-operatória, o que parece reduzir o risco de recorrência local.[67][68][69][70]​​​ No entanto, o risco de desenvolvimento de uma complicação após a pneumonectomia extrapleural é alto, mesmo em centros especializados.[68] A pneumonectomia extrapleural é mais adequada para pacientes com histologia epitelioide, sem comprometimento dos linfonodos e com suficiente reserva pulmonar e cardíaca. A cirurgia não confere um benefício significativo de sobrevida no mesotelioma sarcomatoide.

Quimioterapia e imunoterapia: doença ressecável

A escolha da terapia geralmente depende do tipo de mesotelioma.

Para mesotelioma potencialmente ressecável, a quimioterapia de indução baseada em cisplatina ou carboplatina (pemetrexede associado a cisplatina ou carboplatina) geralmente é administrada no pré-operatório para facilitar a ressecção e melhorar a sobrevida. Taxas de resposta de aproximadamente 30% foram relatadas para doses duplas baseadas em cisplatina, com cerca de 75% dos pacientes posteriormente submetidos à pneumonectomia extrapleural.[57][71][72][73] A quimioterapia adjuvante à base de cisplatina é frequentemente administrada em pacientes submetidos à pneumonectomia extrapleural.

Os pacientes devem ter uma boa capacidade funcional para serem considerados elegíveis para quimioterapia com ou sem imunoterapia.[2][47]

Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede

A cisplatina associada a pemetrexede é um esquema de quimioterapia de primeira linha recomendado em pacientes adequadamente selecionados.[2][47] Entretanto, a cisplatina está associada a nefrotoxicidade, náuseas e vômitos.[74]

​A carboplatina pode ser substituída por cisplatina com base em seu perfil de segurança favorável e sua facilidade de administração.[2][47][75]

A suplementação vitamínica, particularmente vitamina B12 e ácido fólico, deve ser adicionada para reduzir o risco de toxicidade hematológica associada com o pemetrexede.

Quimioterapia e imunoterapia: doença irressecável ou recorrente

A escolha da terapia geralmente depende do tipo de mesotelioma.

Os pacientes devem ter uma boa capacidade funcional para serem considerados elegíveis para quimioterapia com ou sem imunoterapia.[2][47]

Em pacientes com mesotelioma irressecável ou recorrente, a quimioterapia geralmente é administrada para melhorar a qualidade de vida e a sobrevida. As terapias sistêmicas de primeira linha preferenciais em pacientes com doença maligna irressecável incluem quimioterapia com ou sem terapias direcionadas e terapias direcionadas isoladamente.[2][45]

  • Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede: aumenta a sobrevida e alivia os sintomas em pacientes com mesotelioma irressecável, quando comparado à cisplatina isoladamente.[76] Entretanto, a cisplatina está associada a nefrotoxicidade, náuseas e vômitos.[74] A carboplatina pode substituir a cisplatina.[2][47]​​[75]​​ A suplementação vitamínica, particularmente vitamina B12 e ácido fólico, deve ser adicionada para reduzir o risco de toxicidade hematológica associada com o pemetrexede.

  • Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede e bevacizumabe: a adição de bevacizumabe (um anticorpo monoclonal direcionado contra o fator de crescimento endotelial vascular [VEGF]) à cisplatina e pemetrexede melhorou a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isoladamente em um estudo randomizado aberto de fase 3.[77] Pacientes com capacidade funcional >2 foram excluídos do estudo. A carboplatina pode substituir a cisplatina.[2][47][75]​

  • Cisplatina (ou carboplatina) associada a pemetrexede e pembrolizumabe: a adição de pembrolizumabe (um anticorpo monoclonal direcionado ao receptor de morte programada 1 [PD-1]) à quimioterapia à base de platina melhorou a taxa de resposta objetiva e a sobrevida global, em comparação com a quimioterapia isoladamente, em ensaios clínicos abertos de fase 3.[78][79] Pacientes com capacidade funcional >1 foram excluídos. A carboplatina pode substituir a cisplatina.[2][47][75]​

  • Nivolumabe associado a ipilimumabe: nivolumabe (um anticorpo monoclonal direcionado ao PD-1) associado a ipilimumabe (um anticorpo monoclonal direcionado ao antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico [CTLA-4]) prolongou significativamente a sobrevida global em comparação à quimioterapia padrão (sobrevida global mediana de 18.1 meses vs. 14.1 meses) em um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, de fase 3 de pacientes com mesotelioma pleural maligno não irressecável e não tratado.[80] As taxas de sobrevida global em dois anos foram de 41% no grupo de nivolumabe associado a ipilimumabe e de 27% no grupo de quimioterapia.[80] A terapia combinada com nivolumabe associado a ipilimumabe está aprovado nos EUA e na Europa como opção de tratamento de primeira linha para adultos com mesotelioma pleural maligno irressecável.

Esteja atento a efeitos adversos novos e emergentes. A terapia combinada com inibidores do checkpoint imunológico (por exemplo, nivolumabe associado a ipilimumabe) pode aumentar o risco de desenvolver miocardite em comparação com a terapia única.[81][82]​ O diabetes autoimune associado a inibidores de checkpoint imunológico, que parece ser diferente do diabetes do tipo 1 (por exemplo, menor prevalência de autoanticorpos, mas manifestação precoce e maior risco de cetoacidose diabética em indivíduos com autoanticorpos), é uma complicação rara.[83]

Linhas de terapia subsequentes

Não há tratamento de segunda linha padrão para o mesotelioma pleural maligno.[84][85]​​[86] Geralmente, é apropriado tratar os pacientes com um esquema terapêutico de primeira linha alternativo se outro falhar: por exemplo, tentar terapia com inibidor de checkpoint imunológico se a quimioterapia de primeira linha falhar (e vice-versa).[2]

Nivolumabe isolado, pemetrexede isolado, vinorelbina isolada ou gencitabina com ou sem ramucirumabe podem ser oferecidos como terapias de segunda linha.[2][47][87]

Radioterapia

A radioterapia (RT) após pneumonectomia extrapleural da cavidade torácica ipsilateral e parede torácica pode ser utilizada como terapia adjuvante ou para aliviar os sintomas que surgem do crescimento local/regional de tumores.[47]

Técnicas de radioterapia de intensidade modulada (IMRT) podem ser usadas para reduzir o risco de falha após pneumonectomia extrapleural.[57][67][88]​ Deve-se tomar o cuidado de limitar a dose que atinge o pulmão contralateral, dada a possibilidade de lesão pulmonar letal.[89] As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) não recomendam IMRT pleural hemitorácica após pneumonectomia extrapleural.[2]

Técnicas aprimoradas de administração de radiação após pleurectomia com decorticação (como IMRT) permitem a administração de doses adequadas às estruturas alvo (ao mesmo tempo em que minimizam o risco de pneumonite por radiação) e aumentam a sobrevida global em comparação com a RT paliativa.[90][91][92][93] A IMRT pleural sequencial após pleurectomia com preservação pulmonar e decorticação pode ser oferecida em centros com experiência suficiente.[2]​​

Geralmente não se recomenda uma RT abrangente após uma pleurectomia com decorticação devido ao risco de pneumonite por radiação.[47][94][95]​

RT paliativa

​A RT pode ser usada para amenizar locais da doença que possam estar causando sintomas desgastantes, mais comumente dor causada pela invasão da parede torácica ou dispneia causada pela obstrução das vias aéreas. Ainda não está clara a eficácia de um ciclo abreviado de RT para diminuir a semeadura de células malignas após procedimentos diagnósticos invasivos.[96][97][98]​​

Uma revisão sistemática sugere que não se justifica a radioterapia profilática após cirurgia toracoscópica videoassistida.[99] Um estudo de RT profilática para evitar metástases do trato relacionado ao procedimento após intervenções pleurais de calibre grosso não encontrou nenhuma diferença significativa na incidência de metástases de procedimento do trato nos grupos de RT imediata e adiada.[100]

Procedimentos paliativos: doença irressecável ou recorrente

A toracocentese e a pleurodese podem aliviar os sintomas.

Além de ajudar no diagnóstico, a toracocentese pode, muitas vezes, proporcionar alívio temporário para os pacientes que estejam sofrendo de dispneia como consequência de um grande derrame pleural. Em pacientes com dispneia, a drenagem diária agressiva não oferece nenhum benefício adicional em relação a uma abordagem baseada nos sintomas.[101]

A pleurodese, definida como obliteração artificial do espaço pleural, pode ser realizada para evitar novo acúmulo de líquido pleural. A pleurodese com talco parece ser o esclerosante mais eficaz.[102]​​ [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ A pleurodese através de cirurgia toracoscópica videoassistida (CTVA) proporciona resultados excelentes.[102]​ Um estudo randomizado demonstrou que a pleurectomia parcial por CTVA não foi superior à pleurodese com talco em termos de melhora na sobrevida ou no controle dos sintomas.[103]

Algumas intervenções paliativas podem ajudar a melhorar os sintomas, o funcionamento psicológico e a qualidade de vida.[104]​ Exemplos incluem uso de enfermagem, intervenções para tratar a dispneia e aconselhamento, bem como intervenções psicoterapêuticas, psicossociais e educacionais.[105]​ O encaminhamento precoce para cuidados paliativos especializados não melhora a qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes atendidos em centros com bom acesso a eles quando necessário.[106]

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