Etiología
La aparición de la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2) en la infancia probablemente se deba a una combinación de naturaleza y crianza. El factor etiológico principal es la obesidad, aunque el ambiente intrauterino, el peso al nacer, la nutrición durante la primera infancia, la pubertad, el género, el grupo étnico y la genética también tienen un papel importante en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la predisposición a la DMT2.[5][23] Los niños nacidos pequeños para la edad gestacional y aquellos nacidos con macrosomía presentan mayor riesgo de desarrollar obesidad, síndrome metabólico y DMT2 en la infancia.[24][25]
Obesidad
Es muy probable que el rápido y reciente aumento en la prevalencia de la DMT2 en pacientes jóvenes se deba a cambios en el ambiente: el más importante es el aumento en la prevalencia de la obesidad.[23]
La mayoría de los niños tienen sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] percentil 85 a 95 para edad y sexo) u obesidad (IMC > percentil 95) en el momento del diagnóstico. Los datos de una auditoría del Reino Unido han demostrado que más del 90% de los niños y personas jóvenes con DMT2 también viven con obesidad o sobrepeso.[26] La prevalencia mundial de obesidad entre los pacientes pediátricos con DMT2 es del 75%.[27]
La obesidad total no es tan importante como la ubicación del tejido adiposo para causar la resistencia a la insulina.[28] La grasa visceral es más activa metabólicamente que la grasa subcutánea al producir adipocinas que provocan resistencia a la insulina.[29]
Entorno intrauterino
Estudios en los indígenas Pima de Arizona detectaron que los niños expuestos a un entorno intrauterino diabético tenían un riesgo 3.7 veces mayor de desarrollar DMT2 infantil en comparación con sus hermanos nacidos antes de que la madre desarrollara diabetes.[30]
Peso al nacer y nutrición durante la primera infancia
La asociación de un bajo peso al nacer con el posterior desarrollo de la resistencia a la insulina, la alteración de la tolerancia a la glucosa o la DMT2 sugiere que la programación intrauterina limita la capacidad de las células beta e induce la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos.[31]
También se descubrió que el rápido aumento de peso entre el nacimiento y los 2 años de edad en bebés con un bajo peso al nacer se asocia con un aumento de la adiposidad central y la resistencia a la insulina.[32][33]
Actualmente no está claro si la asociación del bajo peso al nacer con la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa y la adiposidad central se debe principalmente a la restricción del crecimiento prenatal y a la limitación de nutrientes en el útero, al rápido crecimiento convergente posnatal o a la combinación de ambos factores.
También se ha sugerido que el período de lactancia materna durante la infancia es una protección contra el desarrollo de la DMT2 en la infancia posterior.[34] El período de lactancia materna reduce el odds ratio de obesidad infantil aproximadamente un 20% en comparación con la lactancia con leche de fórmula.[35] Se cree que esta reducción se debe, en parte, al hecho de que la lactancia materna resulta en una reducción de las tasas de aumento de peso infantil, ya que implica una ingesta calórica más adecuada en una etapa fundamental del desarrollo que la lactancia con biberón, la cual es más probable que se asocie a sobrealimentación y obesidad.
También se ha sugerido una asociación entre la ingesta elevada de proteínas en la infancia, y la posterior obesidad.[35] La ingesta de proteínas es entre el 55% y el 80% más elevada por kilogramo de peso corporal en niños alimentados con biberón que en niños alimentados con leche materna.[35]
Pubertad
La edad promedio de diagnóstico de DMT2 en niños/adolescentes es de 14 años (es decir, durante la pubertad) y la mayoría de los niños son diagnosticados entre los 10 y los 19 años.[36][37]
Durante la pubertad, hay un aumento de la hormona del crecimiento y del factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-1), que aumenta la resistencia a la insulina. Casi siempre, esta resistencia a la insulina es transitoria y cualquier hiperglucemia vuelve a la normalidad después de la pubertad.[37] Además, un aumento de las hormonas sexuales durante la pubertad, especialmente la androstenediona, aumenta la respuesta aguda a la insulina, que es un factor pronóstico independiente de la DMT2.[37]
Cuando se presenta con resistencia a la insulina preexistente, la pubertad puede precipitar la insuficiencia de las células beta; por lo tanto, las personas jóvenes con obesidad, que tienden a ser más resistentes a la insulina que aquellos sin obesidad al inicio de la pubertad, tienen más probabilidades de avanzar a DMT2 en este punto.[38] Los datos sugieren que las personas jóvenes con obesidad no recuperan la sensibilidad a la insulina al final de la pubertad, lo que puede tener un impacto negativo en la función de las células beta durante este tiempo.[38]
La pubertad también anuncia un período de cambio en otros factores de riesgo cardiometabólico, como el lipidograma, la presión arterial y las adipocinas. Esto tiene implicaciones significativas para las personas jóvenes con obesidad: existe evidencia de que la pubertad es uno de los mayores factores de riesgo para la transición de una obesidad metabólicamente saludable a una obesidad no saludable.[38]
Sexo
En la diabetes tipo 2 de aparición juvenil, las mujeres se ven más afectadas que los hombres.[13] Una auditoría de 2021 de UK descubrió que el 64% de los niños con DMT2 eran de sexo femenino.[26]
Grupo étnico/raza
La mayoría de las DMT2 de inicio en la infancia ocurre en niños con antecedentes raciales/étnicos de alto riesgo.[13][14][15]
Las diferencias étnicas en la sensibilidad a la insulina están indicadas por mayores respuestas de la insulina a la glucosa oral en niños y adolescentes de raza negra en comparación con niños de raza blanca, ajustada según el peso, la edad y la etapa puberal.[39]
Predisposición genética
El hecho de que solo una minoría de los niños con obesidad desarrolla DMT2 destaca la presencia de una predisposición genética subyacente.[3]
Otras evidencias que respaldan la etiología genética provienen de agrupaciones familiares y análisis de segregación que indican un riesgo 3.5 veces mayor de desarrollar DMT2 en hermanos de individuos afectados, en comparación con la población general, y de estudios de gemelos monocigóticos que indica una concordancia de entre el 80% y el 100%.[40] En el estudio Opciones de tratamiento para la diabetes de tipo 2 en adolescentes y jóvenes (TODAY, por sus siglas en inglés) de jóvenes estadounidenses con DMT2 de inicio reciente, casi el 60% informó que al menos uno de los padres, un hermano biparental o un hermano monoparental tenía diabetes, lo que aumentó a casi el 90 % cuando se incluyó a los abuelos.[41]
La DMT2 es poligénica en niños y adolescentes, al igual que en adultos. Si bien ha habido rápidos avances en la comprensión de la genética de la DMT2 en adultos, la genética de la DMT2 en los jóvenes sigue siendo en gran medida poco estudiada. En 2021, el consorcio Progress in Genetic studies of youth-onset diabetes (ProDiGY) publicó el primer estudio de asociación del genoma completo sobre la DMT2 de inicio en la juventud, identificando siete loci cruciales en el genoma, incluidos rs7903146 en TCF7L2, rs72982988 cerca de MC4R, rs200893788 en CDC123, rs2237892 en KCNQ1, rs937589119 en IGF2BP2, rs113748381 en SLC16A11 y rs2604566 en CPEB2, que pueden desempeñar un papel importante en la detección temprana de la enfermedad en el futuro.[42]
Fisiopatología
Las citocinas y hormonas inflamatorias, segregadas por un exceso de tejido adiposo, se asocian a una capacidad disminuida de los tejidos sensibles a la insulina para responder a la insulina a un nivel celular.[43] La resistencia a la insulina es el primer paso en el desarrollo de la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2).
La grasa visceral es más activa metabólicamente que la grasa subcutánea al producir adipocinas que causan resistencia a la insulina. La cantidad de grasa visceral en adolescentes con obesidad se correlaciona directamente con los niveles de insulina basales y estimulados por la glucosa y se correlaciona de manera inversa con la sensibilidad a la insulina.[44] La eliminación de tejido adiposo subcutáneo en adultos mediante liposucción no altera de forma significativa los niveles de adipocinas, la sensibilidad a la insulina u otros factores de riesgo para la cardiopatía coronaria (p. ej., hipertensión, dislipidemia). Esto destaca la importancia de la ubicación del exceso de tejido adiposo.[45]
Las células beta del páncreas, que aparecen de forma temprana en la enfermedad, compensan esta resistencia a la insulina celular mediante el aumento de la secreción de insulina. Sin embargo, la respuesta compensatoria de las células beta falla y se desarrolla la intolerancia a la glucosa. La imposibilidad de las células beta de producir suficiente insulina para permitir la utilización adecuada de la glucosa a nivel celular es la causa subyacente de la transición de la resistencia a la insulina a la DMT2 clínica.[43]
Los niveles elevados de ceramida (un tipo de esfingolípido que demuestra toxicidad celular y acciones proinflamatorias) en el músculo esquelético y los niveles elevados de alanina aminotransferasa hepática también se asocian con una disminución de la sensibilidad a la insulina y el desarrollo de DMT2.[46][47][48]
Debido a la superposición en la fisiopatología entre la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la obesidad y la enfermedad renal crónica, algunos grupos argumentan que estas afecciones deben considerarse en un solo espectro conocido como síndrome cardiovascular-renal-metabólico (CKM, por sus siglas en inglés). La American Heart Association, en particular, ha respaldado esta terminología y aboga por las pruebas de detección a partir de los 3 años de edad.[49] Véase el apartado Cribado para obtener más información.
Clasificación
Clasificación de diabetes mellitus en niños
La diabetes se clasifica convencionalmente en las siguientes categorías clínicas:[1][2]
Diabetes de tipo 1 (debida a la destrucción autoinmune de las células beta, que generalmente conduce a una deficiencia absoluta de insulina)
Diabetes de tipo 2 (debida a una pérdida progresiva no autoinmune de la secreción adecuada de insulina de las células beta, frecuentemente en el contexto de resistencia a la insulina y síndrome metabólico)
Tipos específicos de diabetes debidos a otras causas, por ejemplo:
Síndromes monogénicos de diabetes (p. ej., diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes, diabetes neonatal)
Defectos genéticos en la acción de la insulina (p. ej., diabetes lipoatrófica)
Enfermedades del páncreas exocrino (p. ej., fibrosis quística, pancreatitis, neoplasia, traumatismo/pancreatectomía, hemocromatosis, sobrecarga de hierro relacionada con transfusiones)
Endocrinopatías (por ejemplo, síndrome de Cushing, hipertiroidismo, acromegalia, feocromocitoma)
Inducida por fármacos o productos químicos (por ejemplo, con el uso de glucocorticoides, en el tratamiento de personas con VIH o después de un trasplante de órganos)
Infecciones (por ejemplo, rubéola congénita, enterovirus, citomegalovirus)
Formas poco frecuentes de diabetes inmunomediada (p. ej., anticuerpos contra los receptores de insulina, deficiencias autoinmunitarias poliendocrinas SPA I y II)
Otros síndromes genéticos a veces asociados con la diabetes (por ejemplo, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, porfiria)
Diabetes mellitus gestacional (diabetes diagnosticada en el segundo o tercer trimestre del embarazo que no era claramente diabetes manifiesta antes de la gestación u otros tipos de diabetes que se producen durante todo el embarazo, como la diabetes de tipo 1).
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