Abordaje

El tratamiento se guía por la capacidad del paciente para tolerar quimioterapia intensiva (p. ej., según la edad, el estado físico/funcional, las comorbilidades), la estratificación del riesgo (p. ej., basada en alteraciones genéticas), la biología/subtipo de la enfermedad, la evaluación de la enfermedad residual (mínima) (ERM) medible y las preferencias/objetivos del paciente.

​​​Los pacientes que no son aptos para la quimioterapia intensiva deben ser considerados para una terapia de menor intensidad.

Siempre que sea posible, se debe considerar la inscripción en un ensayo clínico para todos los pacientes, en particular aquellos de edad avanzada, que no pueden tolerar la quimioterapia, que tienen una enfermedad desfavorable (por ejemplo, aquellos con mutaciones en TP53 o deleción 17p) o que tienen enfermedad recidivante o refractaria.[45][70][71]​​​​

Objetivos del tratamiento

Los primeros objetivos del tratamiento son lograr la remisión completa y reducir el riesgo de recidiva. Véase el apartado Criterios para los criterios de respuesta al tratamiento.

El objetivo a largo plazo es mejorar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global, con efectos adversos mínimos a largo plazo. Para los pacientes más jóvenes (<60 años) que reciben tratamiento de quimioterapia intensiva, el objetivo general es la curación de la enfermedad. En los pacientes de edad avanzada, el objetivo suele ser lograr una remisión completa que prolongue la supervivencia y la calidad de vida; la curación puede ser posible para un subconjunto de pacientes de edad avanzada aptos.

Los objetivos del tratamiento deben comentarse con el paciente en el contexto de su enfermedad, estado físico y preferencias, y esto debe informar la toma de decisiones y la planificación del tratamiento a lo largo del curso del mismo.

Manejo de la LMA: adecuado para quimioterapia intensiva

Los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) que estén en forma y sean capaces de tolerar la terapia intensiva deben someterse a un tratamiento con regímenes de quimioterapia de dosis intensa en dos fases principales: inducción y consolidación.[27][45]

Terapia de inducción intensiva para la LMA

El objetivo de la terapia de inducción es lograr una remisión completa con ERM baja o indetectable.[27][45]

La columna vertebral de quimioterapia estándar para la terapia de inducción intensiva es citarabina más una antraciclina, que se relaciona con una tasa de remisión completa del 70 a 80% en pacientes de <60 años de edad.[72][73][74][75]​​​​ En pacientes ≥60 años de edad, la tasa de remisión completa es menor (60% a 70%).[76][77]​​​​ Sin embargo, la tasa de remisión completa varía significativamente dependiendo de la biología de la enfermedad.

Las terapias dirigidas se pueden agregar a los regímenes intensivos de quimioterapia para pacientes con determinados subtipos de LMA, marcadores biológicos o anomalías genéticas.[27][45]

El enfoque de tratamiento recomendado para los pacientes elegibles para la terapia de inducción intensiva se basa en la estratificación del riesgo según los grupos de riesgo de la European LeukemiaNet (ELN). La estratificación del riesgo de la ELN se basa en anomalías genéticas; otros factores de riesgo incluyen la LMA relacionada con el tratamiento (LMAt) o el síndrome mielodisplásico (SMD) o la leucemia mielomonocítica crónica (LMC).[45] Véase el apartado Criterios para la estratificación del riesgo por anomalías genéticas del European LeukemiaNet.

Se recomiendan los siguientes regímenes para los pacientes elegibles para terapia intensiva de inducción que presentan enfermedad de riesgo favorable según anomalías citogenéticas (es decir, RUNX1::RUNX1T1 o CBFB::MYH11 asociadas con leucemia mieloide aguda con factor de unión nuclear [CBF]-LMA):[45]

  • Citarabina durante 7 días más una antraciclina (p. ej., daunorubicina o idarubicina) durante 3 días (estándar 7+3 [daunorubicina o idarubicina])

  • Citarabina durante 7 días más mitoxantrona durante 3 días (estándar 7+3 [mitoxantrona]), para pacientes ≥60 años de edad

  • Estándar 7+3 (daunorubicina o idarubicina) más gemtuzumab ozogamicina (un anticuerpo monoclonal anti-CD33 conjugado con el agente citotóxico calicheamicina), para la LMA CD33 positiva

  • Fludarabina más citarabina más factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) más idarubicina (es decir, FLAG-IDA) más gemtuzumab ozogamicina, para la LMA CD33 positiva (usar con precaución en pacientes >60 años de edad)

Los siguientes regímenes se recomiendan para los pacientes elegibles para terapia de inducción intensiva que presentan enfermedad de riesgo favorable según mutaciones genéticas (es decir, NPM1 mutado sin FLT3-ITD; o CEBPA mutado en el cuadro con cremallera de leucina básica [bZIP]), o enfermedad de riesgo intermedio:[45]

  • Estándar 7+3 (daunorubicina o idarubicina)

  • Estándar 7+3 (mitoxantrona), para pacientes ≥60 años de edad

  • FLAG-IDA (usar con precaución en pacientes >60 años de edad)

  • Cladribina más citarabina más G-CSF más mitoxantrona (CLAG-M)

  • Estándar 7+3 (daunorubicina o idarubicina) más gemtuzumab ozogamicina, para la LMA CD33 positiva

  • FLAG-IDA más gemtuzumab ozogamicina, para la LMA CD33 positiva (usar con precaución en pacientes >60 años de edad)

  • Estándar 7+3 (daunorubicina o idarubicina) más midostaurina (un inhibidor de la tirosina cinasa), para la LMA con mutación en FLT3-ITD o FLT3-TKD

  • Estándar 7+3 (daunorubicina o idarubicina) más quizartinib (un inhibidor de la tirosina cinasa disponible en los EE. UU. solo a través de un programa restringido de Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos [REMS]), solo para la LMA con mutación en FLT3-ITD

Se recomiendan los siguientes regímenes para los pacientes elegibles para terapia intensiva de inducción que tienen LMA relacionada con el tratamiento (LMAt) distinta de la LMA-CBF, o MDS/LMC antecedentes, o cambios citogenéticos congruentes con SMD (previamente clasificados como LMA con cambios relacionados con la mielodisplasia [LMA-MRC]):[45]

  • Daunorubicina/citarabina liposomal (una combinación de dosis fija de daunorubicina más citarabina encapsulada en liposomas), preferida para pacientes ≥60 años de edad

  • Estándar 7+3 (daunorubicina o idarubicina), preferido para pacientes de <60 años de edad

  • Un fármaco hipometilante (decitabina o azacitidina) más venetoclax (un inhibidor de BCL2)

Se recomienda un ensayo clínico (preferido) o los siguientes regímenes para los pacientes elegibles para terapia de inducción intensiva que presentan enfermedad de riesgo desfavorable o adverso sin mutación en TP53 o deleción 17p:[45]

  • Estándar 7+3 (daunorubicina o idarubicina)

  • Daunorubicina liposomal/citarabina

  • FLAG-IDA (usar con precaución en pacientes >60 años de edad)

  • Un fármaco hipometilante (decitabina o azacitidina) más venetoclax (una terapia de menor intensidad)

  • CLAG-M

Se recomienda un ensayo clínico para los pacientes con mutación TP53 o deleción 17p, ya que estos pacientes responden mal a la quimioterapia de inducción estándar y tienen un pronóstico especialmente desfavorable.[45][78]​ Si no se dispone de un ensayo clínico, se prefiere un tratamiento menos intensivo (p. ej., decitabina más venetoclax).[45][79]

Los pacientes que logran una remisión completa con terapia de inducción deben proceder al tratamiento de consolidación. Se considera que aquellos que no logran una remisión completa después de la terapia de inducción tienen enfermedad refractaria.

Tratamiento de consolidación para la LMA

El objetivo del tratamiento de consolidación es mantener la remisión completa y reducir el riesgo de recidiva después de la terapia de inducción intensiva.

El tratamiento de consolidación se guía por los factores de riesgo de recidiva (por ejemplo, alteraciones genéticas, recuento de leucocitos en el momento de la presentación, ERM).

Los regímenes de consolidación suelen consistir en hasta 4 ciclos de dosis intermedias o altas de citarabina (IDAC o HiDAC) sola o en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos (p. ej., idarubicina, daunorubicina, mitoxantrona) o terapia dirigida (p. ej., gemtuzumab, ozogamicina, midostaurina o quizartinib) si la terapia dirigida se utilizó durante la terapia de inducción intensiva.[27][45]

Los pacientes que recibieron daunorubicina liposomal y citarabina para terapia de inducción intensiva (p. ej., aquellos con LMAt [que no sea LMA con factor de unión nuclear]) también pueden recibir este régimen para el tratamiento de consolidación.[45][80][81][82]

Los pacientes con enfermedad de riesgo desfavorable/adverso (según anomalías genéticas) que recibieron el régimen FLAG-IDA o un fármaco hipometilante (decitabina o azacitidina) más venetoclax para la terapia de inducción pueden recibir estos regímenes para el tratamiento de consolidación.[27][45]

El trasplante alogénico de células madre (TCM) se puede considerar para el tratamiento de consolidación en determinados pacientes (consulte a continuación).

Evaluación de la enfermedad residual (mínima) (ERM) medible en la LMA

La evaluación de la ERM (por ejemplo, mediante ensayos de reacción en cadena de la polimerasa [PCR] o citometría de flujo) realizarse durante y después del tratamiento para evaluar la respuesta al tratamiento (es decir, la presencia de células leucémicas en la sangre periférica o la médula ósea).[27][83]​​ La ERM también se debe evaluar en el momento y después del TCM alogénico.[45]

La evaluación de la ERM puede servir de base para el pronóstico y la planificación del tratamiento cuando se combina con la evaluación estándar de la respuesta al tratamiento basada en la morfología. Las células leucémicas pueden persistir en pacientes que logran una remisión morfológica completa tras el tratamiento; por lo tanto, la evaluación de la ERM puede determinar un estado de remisión más profundo y mejorar el pronóstico y la estratificación del riesgo.

La European LeukemiaNet ha publicado recomendaciones para evaluar la ERM (incluida la frecuencia y el momento) en pacientes con LMA.​​​​​​[27][83]

Trasplante de células madre (TCM) para la LMA

Los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y, en particular, aquellos con enfermedad de riesgo desfavorable o adverso (incluidos aquellos con LMAt [que no sea LMA-CBF], o antecedentes de SMD/LMC, o cambios citogenéticos conversos con SMD) se pueden considerar para un TCM alogénico (con acondicionamiento de intensidad reducida para los pacientes mayores) en la primera remisión completa (es decir, en lugar de quimioterapia de consolidación) si están en forma y son capaces de tolerar el TCM, y se dispone de un donante adecuado.[27][45]​​[84][85]​​​​​​

Los pacientes con enfermedad de riesgo favorable se pueden considerar para un TCM alogénico en la primera remisión completa si no pueden completar el tratamiento de consolidación o si tienen ERM persistente y hay un donante adecuado disponible.[27][45]

El TCM autólogo no se realiza con frecuencia, pero puede ser una alternativa al TCM alogénico en pacientes seleccionados (p. ej., aquellos con enfermedad de riesgo intermedio que son MRD negativos) si no hay un donante disponible.[27][70]​​​[86][87]​​​

Tratamiento de mantenimiento para la LMA

Se puede considerar el tratamiento de mantenimiento después de la quimioterapia de inducción o consolidación o el TCM alogénico en pacientes con determinados subtipos de LMA, mutaciones genéticas y características de riesgo alto.

LMA no CBF: tratamiento de mantenimiento tras la quimioterapia de inducción

Los pacientes con LMA no CBF que están en remisión completa después de la quimioterapia de inducción intensiva pueden ser considerados para recibir tratamiento de mantenimiento con azacitidina oral (hasta el avance o se presenten efectos tóxicos inaceptables) si no se ha completado ningún tratamiento de consolidación o se ha completado algún tratamiento de consolidación y no se planifica ningún TCM alogénico.[45][88] El tratamiento de mantenimiento con azacitidina oral no debe reemplazar el tratamiento de consolidación.

LMA con mutación en FLT3: tratamiento de mantenimiento después de la quimioterapia de consolidación

Los pacientes con LMA con mutación en FLT3 que recibieron previamente midostaurina o quizartinib (en combinación con quimioterapia estándar de inducción y consolidación) pueden continuar con estos fármacos como quimioterapia en monoterapia después de la consolidación si no se planifica un TCM alogénico.[45][89][90][91]

LMA con mutación en FLT3: tratamiento de mantenimiento tras un TCM alogénico

Varios inhibidores orales de la tirosina cinasa se pueden considerar para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con LMA con mutación en FLT3 que se encuentran en remisión completa después del TCM alogénico. Entre estas se incluyen:[45][90][91]​​​​[92][93][94]​​​​​

  • Gilteritinib (mutación en FLT3-ITD o mutación en FLT3-TKD)

  • Sorafenib (solo con mutación en FLT3-ITD)

  • Midostaurina (mutación en FLT3-ITD o mutación en FLT3-TKD)

  • Quizartinib (solo para mutación en FLT3-ITD)

Se prefiere el uso de gilteritinib como tratamiento de mantenimiento después de un TCM alogénico en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación FLT3-ITD que fueron ERM positivos en la primera remisión completa antes del trasplante.[45]

LMA con características de alto riesgo: tratamiento de mantenimiento después de un TCM alogénico

Los pacientes con LMA con características de alto riesgo (por ejemplo, anomalías genéticas de riesgo desfavorable o adverso, LMA secundaria) que se encuentran en remisión completa después de un TCM alogénico pueden ser considerados para recibir tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de decitabina más G-CSF.[45][95]

Manejo de la LMA: no adecuado para quimioterapia intensiva

La terapia de más baja intensidad debe considerarse para los pacientes recién diagnosticados que no son aptos para la quimioterapia intensiva (p. ej., debido a la edad, la fragilidad o las comorbilidades).

​Se recomiendan los siguientes regímenes de intensidad más baja para los pacientes de LMA con una mutación en IDH1 que no son aptos para la terapia de inducción intensiva:[45]

  • Azacitidina más venetoclax

  • Azacitidina más ivosidenib (un inhibidor de IDH1)

  • Decitabina más venetoclax

  • Ivosidenib en monoterapia

​Se recomiendan los siguientes regímenes de intensidad más baja para los pacientes de LMA sin una mutación en IDH1 que no son aptos para la terapia de inducción intensiva:[45]

  • Azacitidina más venetoclax

  • Decitabina más venetoclax

  • Cladribina más dosis bajas de citarabina (LDAC) más venetoclax

Otros regímenes de menor intensidad que se pueden considerar para los pacientes con LMA que no son elegibles para la terapia de inducción intensiva son los siguientes:[45]

  • LDAC más venetoclax, para aquellos con exposición previa a azacitidina o decitabina

  • LDAC más glasdegib (un inhibidor de la vía de Hedgehog)

  • Gilteritinib con azacitidina o sin ella, para la LMA con mutaciones en FLT3-ITD o FLT3-TKD

  • Enasidenib (un inhibidor de IDH2) con azacitidina o sin ella, para la LMA con mutación en IDH2

  • Gemtuzumab ozogamicina, para la LMA CD33 positiva

Las decisiones relacionadas con la prescripción de otros regímenes de menor intensidad se basarán en el estado de la mutación IDH1.

Las terapias dirigidas pueden estar asociadas con complicaciones graves. El síndrome de lisis tumoral (SLT) es una urgencia oncológica que se ha descrito con poca frecuencia en pacientes con LMA tratados con venetoclax.[96] Se ha notificado síndrome de diferenciación en pacientes tratados con ivosidenib, enasidenib y gilteritinib, que puede ser potencialmente mortal si no se trata.[97][98][99][100]​​ Consulte la sección "Cuidados médicos de soporte para la LMA y la LPA" (a continuación) para obtener orientación sobre el manejo de estas complicaciones.

Los pacientes que responden a regímenes de menor intensidad pueden continuar con estos regímenes hasta el avance de la enfermedad o la intolerancia.[27][45][71]

El TCM alogénico puede ser una opción en pacientes seleccionados que responden al tratamiento de menor intensidad.[45] Si son aptos y se dispone de un donante adecuado, los pacientes deben someterse a un TCM alogénico (con acondicionamiento de intensidad reducida) en la primera remisión.[45][70]

LMA en recidiva o refractaria

Los pacientes con enfermedad recidivante o refractaria presentan un mal pronóstico.[101]

No existe un régimen de rescate estándar para la enfermedad recidivante o refractaria. Cuando sea posible, se les debe ofrecer a los pacientes la inscripción en un ensayo clínico.

En la recidiva, todos los pacientes deben someterse a una reevaluación molecular para identificar dianas (genes procesables) para la terapia de rescate, que pueden haber surgido desde el diagnóstico (debido a la evolución clonal) o que no se detectaron en el momento del diagnóstico.[27][45]

Los factores pronósticos importantes de respuesta al tratamiento de rescate son la edad, las alteraciones genéticas, la duración de la primera remisión y los antecedentes de TCM previo.[102][103][104]

LMA recidivante o refractaria: adecuada para la quimioterapia intensiva de rescate

La recidiva tras la primera remisión completa se produce en aproximadamente el 50% de los pacientes que recibieron terapia de inducción intensiva, normalmente en el primer año tras el tratamiento.[105]​ Aproximadamente entre el 40% y el 60% de los pacientes recidivantes logran una segunda remisión completa con quimioterapia intensiva de rescate (p. ej., IDAC o HiDAC con o sin una antraciclina o mitoxantrona), aunque la duración de la remisión suele ser limitada.[102][105]​​[106]

Los pacientes que logran una segunda remisión completa con terapia de rescate intensiva deben ser considerados para un TCM alogénico (si son elegibles y se dispone de un donante adecuado) para reducir el riesgo de recidiva.[45][74]​​[101]

LMA recidivante o refractaria: no adecuada para la quimioterapia intensiva de rescate

Los pacientes que no son aptos para la quimioterapia intensiva de rescate se pueden considerar para una terapia de rescate de menor intensidad, que se debe seguir con un TCM alogénico (si es elegible y se dispone de un donante adecuado) o se continúa hasta el avance de la enfermedad o la intolerancia. Las opciones incluyen lo siguiente:[45]

  • Venetoclax más un fármaco hipometilante (azacitidina o decitabina) o LDAC

  • Gilteritinib para la LMA con mutaciones en FLT3-ITD o FLT3-TKD

  • Ivosidenib para la LMA con mutación en IDH1. En Europa, el ivosidenib no está aprobado para su uso en pacientes con LMA en recidiva o refractaria

  • Olutasidenib (un inhibidor de IDH1) para la LMA con mutación en IDH1. El olutasidenib se ha asociado con el síndrome de diferenciación

  • Enasidenib para la LMA con mutación en IDH2.

  • Gemtuzumab ozogamicina para la LMA CD33 positiva (uso no indicado en la etiqueta en Europa)

  • Revumenib (un inhibidor oral de la menina) para la LMA con reordenamiento de KMT2A

A los pacientes que no pueden tolerar la terapia de rescate intensiva o de menor intensidad, o que rechazan un tratamiento adicional, se les debe ofrecer los mejores cuidados de soporte y/o cuidados paliativos.[45]

La terapia de reinducción (con quimioterapia) puede considerarse para los pacientes con recidiva tras una remisión prolongada (es decir, ≥12 meses) después de la quimioterapia intensiva.[45][70]​​​

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (LPMA)

La LPMA es un subtipo de LMA (caracterizado por la presencia del gen de fusión PML::RARA) que requiere tratamiento urgente para evitar una muerte muy precoz causada por la coagulopatía.[45][70][107]​​​ El tratamiento debe iniciarse tan pronto como se sospeche la presencia de LPMA (es decir, antes de la confirmación mediante pruebas genéticas).

Los pacientes con LPMA se manejan en tres fases de tratamiento: inducción, consolidación y mantenimiento.

El tratamiento se basa en si los pacientes tienen un riesgo no alto (definido como el recuento de leucocitos ≤10 × 10⁹/L [≤10,000/microlitro] en el momento de la presentación) o de alto riesgo (definido como el recuento de leucocitos >10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro] en el momento de la presentación).[45][70][107]

Una vez que se ha decidido un régimen y protocolo de tratamiento, este debe seguirse en su totalidad, desde la inducción hasta la consolidación y el mantenimiento (salvo complicaciones importantes o una respuesta inadecuada).[45]

Terapia de inducción para la LPMA

Los regímenes de inducción para la LPMA que no es de riesgo alto incluyen los siguientes:[45][107]

  • Ácido transretinoico (ATRA; también conocido como tretinoína) más trióxido de arsénico (tratamiento estándar)

  • ATRA más idarrubicina o gemtuzumab ozogamicina; solo se considera si el trióxido de arsénico no está disponible o está contraindicado

Los regímenes de inducción para la LPMA que de riesgo alto incluyen los siguientes:[45][107]

  • ATRA más trióxido de arsénico más idarubicina

  • ATRA más trióxido de arsénico más gemtuzumab ozogamicina (dosis única)

  • ATRA más quimioterapia a base de antraciclinas (por ejemplo, idarrubicina o daunorrubicina más citarabina)

El ATRA y el trióxido de arsénico pueden causar el síndrome de diferenciación, que puede ser mortal si no se trata a tiempo. El trióxido de arsénico también puede prolongar el intervalo QT y causar alteraciones electrolíticas. Consulte la sección "Cuidados médicos de soporte para la LMA y la LPA" (a continuación) para obtener orientación sobre el manejo de estas complicaciones.

La terapia de inducción debe continuar hasta que se logre la remisión completa, tras lo cual debe administrarse la terapia de consolidación.[45][107] La remisión completa tras la terapia de inducción basada en ATRA se consigue en la mayoría de los pacientes (>90%).[108]

Tratamiento de consolidación para la LPMA

Los regímenes de consolidación para la LPMA suelen ser similares a los regímenes de inducción (por ejemplo, ATRA más trióxido de arsénico [para la LPMA que no es de riesgo alto]; ATRA más trióxido de arsénico más quimioterapia [para la LPMA de riesgo alto]).[45][107]

Tratamiento de mantenimiento para la LPMA

Se puede considerar el tratamiento de mantenimiento para los pacientes con LPA de alto riesgo que logran la remisión molecular después del tratamiento de consolidación, pero no es necesario para los pacientes que no son de alto riesgo.[70][107]

Los regímenes de mantenimiento para la LPA varían según el protocolo de tratamiento, pero generalmente consisten en ATRA más mercaptopurina y metotrexato durante 1-2 años.[109][110][111]

Con la estrecha monitorización de la ERM después de la consolidación, el papel del tratamiento de mantenimiento está siendo cuestionado.[108][112][113]​​​​​ En algunos países, como el Reino Unido, ya no se utiliza el tratamiento de mantenimiento para la LPA.

Evaluación de la enfermedad residual (mínima) (ERM) medible en la LPMA

La evaluación de la ERM (prueba de PCR para detectar el transcrito de fusión LPA::RARA) debe llevarse a cabo tras el tratamiento de consolidación para evaluar la respuesta al tratamiento (es decir, la remisión molecular) y guiar el tratamiento posterior.[70][107]

Los pacientes con LPMA de riesgo alto deben someterse a un control a largo plazo de la ERM (por ejemplo, cada 3 meses durante 2 años después del tratamiento) debido al aumento del riesgo de recidiva.[45][70][107]​​ No se requiere monitorización a largo plazo de la ERM para los pacientes que no son de alto riesgo en remisión molecular después del tratamiento de consolidación.

LPMA con enfermedad refractaria o recidivante

Los pacientes con LPMA recidivante o refractario se deben considerar para el tratamiento de rescate a fin de lograr la remisión molecular (es decir, la negatividad de la ERM).

La terapia de rescate para la LPA recidivante debe basarse en el tratamiento anterior y en si la recidiva se produce temprano o tarde (las definiciones varían, pero la mayoría de las recidivas se producen en <2 años).[45][70][107]​​

Los pacientes que recaen temprano después del tratamiento con ATRA más trióxido de arsénico pueden ser tratados con ATRA más quimioterapia o gemtuzumab ozogamicina en monoterapia.[45][107]​​ Los pacientes que recaen temprano tras el tratamiento con ATRA más quimioterapia (sin trióxido de arsénico) se pueden tratar con regímenes que contienen trióxido de arsénico (por ejemplo, ATRA más trióxido de arsénico).[45][107]​​​ Se puede considerar el retratamiento con el régimen anterior si la recidiva se produce de forma tardía.

Los pacientes con enfermedad recidivante o refractaria deben ser remitidos a un centro de trasplantes. Se debe coordinar un trasplante autólogo de células madre (TCM) si se logra la remisión y la negatividad de la ERM después de la terapia de rescate.[45][107]​ Se debe organizar un TCM alogénico si no hay remisión (es decir, enfermedad refractaria) o si hay ERM detectable después de la terapia de rescate.[45][107]

Los pacientes que no son aptos para el trasplante de células madre pueden continuar con la terapia de rescate o inscribirse en un ensayo clínico (si está disponible).

Afectación del sistema nervioso central (SNC) en la LMA y la LPMA

Se deben realizar estudios por imágenes del SNC (por ejemplo, IRM cerebral o exploración por CT) y punción lumbar diagnóstica en pacientes que presentan signos o síntomas neurológicos que sugieran afectación del SNC.[27][45]

Si la enfermedad del SNC se confirma en una punción lumbar diagnóstica, se debe administrar citarabina intratecal o metotrexato intratecal (o una combinación de estos fármacos) dos veces por semana hasta que el líquido cefalorraquídeo esté limpio, y semanalmente a partir de entonces durante otras 4-6 semanas.[45]

Afectación oculta del SNC en la primera remisión

Se debe considerar la realización de una punción lumbar de detección (en pacientes sin signos y síntomas neurológicos) para detectar afectación oculta del SNC en la primera remisión antes del primer tratamiento intensivo de consolidación en pacientes con alto riesgo de enfermedad del SNC (p. ej., pacientes con LMA con mutación en FLT3; pacientes con LPA de alto riesgo).[45]

Si se confirma la presencia de enfermedad oculta en el SNC mediante una punción lumbar de detección, se debe administrar citarabina intratecal o metotrexato intratecal (o una combinación de estos fármacos) dos veces por semana hasta que el líquido cefalorraquídeo esté limpio.[45]​ Alternativamente, si el paciente va a recibir tratamiento de consolidación que contenga dosis de citarabina que puedan atravesar la barrera hematoencefálica (es decir, ≥2 g/metro cuadrado de superficie corporal), entonces la eliminación de la enfermedad del SNC debe documentarse en la punción lumbar después del primer ciclo de consolidación.[45]

Cuidados de soporte para la LMA y la LPMA

Considere medidas de cuidados de soporte para todos los pacientes, en todas las etapas del tratamiento, para prevenir o controlar las complicaciones.

A los pacientes con LMA que no son aptos para el tratamiento intensivo o de baja intensidad o que lo rechazan se les debe ofrecer los mejores cuidados de soporte.[45]

alteraciones electrolíticas

  • La corrección de las alteraciones electrolíticas es importante antes y durante el tratamiento (especialmente para los pacientes tratados con venetoclax y aquellos con LPA que son tratados con trióxido de arsénico).

  • Se debe iniciar la hidratación de los pacientes (p. ej., líquidos intravenosos).

síndrome de lisis tumoral (SLT)

  • Una emergencia oncológica. El SLT se caracteriza por hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia y/o elevación de la lactato deshidrogenasa sérica, que puede producirse tras el tratamiento (que incluye quimioterapia y fármacos dirigidos, p. ej., venetoclax). El SLT espontáneo es poco frecuente; el recuento elevado de leucocitos (carga tumoral) es un factor de riesgo.

  • El SLT puede provocar arritmias cardíacas, convulsiones, daño renal agudo y la muerte, si no se trata.​ Se debe utilizar hidratación vigorosa (con fluidoterapia intravenosa), fármacos fijadores de fosfato y fármacos hipouricémicos (por ejemplo, alopurinol o rasburicasa) para prevenir o tratar el SLT. Véase el apartado Síndrome de lisis tumoral.

  • El SLT asociado con venetoclax puede producirse tan pronto como 6-8 horas después de la primera dosis en pacientes con LMA.[96] Se debe llevar a cabo una evaluación del riesgo de TLS antes de administrar venetoclax, y se deben seguir estrictamente la ​ orientación sobre la profilaxis del TLS, la monitorización de laboratorio, el ajuste de la dosis y las interacciones farmacológicas durante el tratamiento con venetoclax.[45][96]

síndrome de diferenciación

  • Los tratamientos para la LMA (por ejemplo, ivosidenib, enasidenib, olutasidenib, gilteritinib) y la LPMA (por ejemplo, ATRA, trióxido de arsénico) pueden causar síndrome de diferenciación, que puede ser potencialmente mortal si no se trata con prontitud.[97][98][99][100]​​[114][115]​​​

  • Se ha notificado el síndrome de diferenciación a los 10 días, y hasta 5 meses, después de iniciar el tratamiento con enasidenib.

  • El síndrome de diferenciación se caracteriza por fiebre, retención de líquidos, dificultad respiratoria, infiltrados pulmonares, derrame pulmonar o pericárdico y un recuento elevado de leucocitos (>10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro]). Se debe controlar a los pacientes para detectar si hay hipoxia, infiltrados pulmonares y derrame pleural. Los pacientes con síndrome de diferenciación deben tratarse rápidamente con dexametasona.[107]​ En los casos graves, el tratamiento que causa el síndrome de diferenciación puede suspenderse temporalmente hasta que se resuelvan los síntomas.[107]

Hiperleucocitosis

  • Generalmente se define como un recuento de leucocitos >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) y se considera un factor de mal pronóstico.

  • En los pacientes con LMA con hiperleucocitosis, se recomienda la hidroxicarbamida para la leucorreducción.[27][45] Recuento de leucocitos a <25 × 10⁹/L (<25,000/microlitro) antes de iniciar el tratamiento (especialmente si se van a utilizar fármacos hipometilantes y venetoclax).[27][45]​​​​

  • En pacientes con LPA con enfermedad de bajo riesgo, se debe considerar la hidroxicarbamida para controlar el recuento de leucocitos alto durante el tratamiento con ATRA y trióxido de arsénico (especialmente si se presenta síndrome de diferenciación).[45][107]

  • La leucaféresis urgente puede considerarse en pacientes con LMA sintomáticos y con un recuento de leucocitos alto; sin embargo, este enfoque no se recomienda en pacientes con LPA porque la leucaféresis puede empeorar la coagulopatía.[27][45][70][107]

Anemia y trombocitopenia

  • Pueden ser necesarias transfusiones de eritrocitos y de plaquetas en función de los síntomas y de los hemogramas.[116] Durante la fase aguda de la LPMA, los pacientes corren un riesgo especial de sufrir una coagulopatía importante.

  • Se recomienda la transfusión de eritrocitos para mantener un hematocrito >25%.

  • Las plaquetas deben transfundirse una vez que el recuento de plaquetas sea de <10 × 10⁹/L (<10,000/microlitro) o con cualquier signo de sangrado.[27][45]​​ El recuento de plaquetas debe mantenerse en >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) en pacientes con LPA o con hemorragias significativas.[45][107][117]​​

  • El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y los niveles de fibrinógeno deben normalizarse mediante infusiones de plasma fresco congelado y crioprecipitado en pacientes con LPMA o con sangrado de consideración.[45][107]

Infecciones y neutropenia febril

  • Durante la enfermedad aguda y la quimioterapia, todos los pacientes deben recibir profilaxis antibiótica (p. ej., una fluoroquinolona) para reducir el riesgo de infección y neutropenia febril.[118] Los pacientes también deben recibir profilaxis antifúngica con fármacos antimicóticos (p. ej., posaconazol).[118]

  • Se debe realizar pruebas diagnósticas a los pacientes que presentan una enfermedad febril y recibir tratamiento adecuado y sin demora con antibióticos o fármacos antiinfecciosos. Véase el apartado Neutropenia febril.

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