Abordaje
El diagnóstico de la leucemia mieloide aguda (LMA) requiere un enfoque multifacético que incluya la historia clínica, la exploración física, los análisis clínicos, la evaluación de la médula ósea (incluida la evaluación citomorfológica y el inmunofenotipado) y las pruebas genéticas.[27][45]
Dado que la LMA y la leucemia linfoblástica aguda (LLA) suelen ser clínicamente indistinguibles, es esencial confirmar el origen mieloide de las células leucémicas mediante inmunofenotipado. Esto puede realizarse en la sangre periférica antes de la confirmación a partir de la médula ósea.
Antecedentes
En todos los pacientes, una historia clínica completa (incluidos los antecedentes familiares, si se conocen) es importante para el diagnóstico.
El riesgo de LMA aumenta en determinados grupos de pacientes, incluidos aquellos con:
antecedentes de trastornos hematológicos
tratamiento previo con quimioterapia (particularmente fármacos alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa II)
trastornos genéticos (p. ej., trastornos hereditarios de la fragilidad cromosómica, síndromes de insuficiencia medular, síndrome de Li-Fraumeni, neurofibromatosis, anomalías cromosómicas [p. ej., trastornos de la trisomía])
edad creciente ( ≥65 años)
antecedentes de tabaquismo
exposición anterior a la radiación ionizante o benceno.
Los pacientes con LMA a menudo presentan antecedentes recientes de síntomas relacionados con la citopenia, como fatiga, mareos, palpitaciones, disnea, fiebre, infecciones, sangrado de la mucosa (p. ej., de las encías, la nariz, el sangrado menstrual abundante) y erupción petequial.
Algunos pacientes pueden informar síntomas relacionados con la infiltración leucémica, incluido dolor óseo (debido a la infiltración de la médula ósea); masas cutáneas (p. ej., sarcoma mieloide, debido a infiltración cutánea); o síntomas neurológicos (p. ej., cefalea, confusión, debido a infiltración meníngea).[54][55]
Pueden presentarse síntomas pulmonares (p. ej., disnea) y gastrointestinales (p. ej., dolor abdominal severo) debido a una infiltración leucémica o infección en los pulmones y el tracto gastrointestinal, respectivamente.[56][57]
Exploración física
Los hallazgos pueden incluir signos de citopenia (p. ej., palidez, equimosis y petequias).
Pueden ser evidentes signos de infiltración leucémica extramedular (p. ej., hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, agrandamiento gingival, masas cutáneas, masas testiculares).
Dentro de la piel, puede haber una infiltración cutánea de leucemia, y la presencia de úlceras cutáneas (p. ej., síndrome de Sweet o piodermia gangrenosa) puede indicar neoplasia maligna subyacente.
Puede haber signos de infección oral/dental (p. ej., absceso dental), infección nasofaríngea, infección pulmonar o infección perianal debido a la neutropenia.[58][59]
En raras ocasiones, se observa un abdomen agudo en la exploración física.
Análisis clínicos iniciales
Todos los pacientes con sospecha de LMA deben someterse a las siguientes pruebas iniciales:[27][45]
hemograma completo con diferencial
Frotis de sangre periférica
Perfil metabólico completo (electrolitos séricos, perfiles renales y hepáticos, ácido úrico sérico y lactato deshidrogenasa sérica [LDH])
Panel de coagulación (tiempo de protrombina [TP], tiempo de tromboplastina parcial activada [TTPa], fibrinógeno y dímeros D)
Hallazgos de laboratorio
La mayoría de los pacientes con LMA (incluidos los que padecen leucemia promielocítica aguda [LPMA], un subtipo de LMA) presentan anemia, neutropenia y/o trombocitopenia, pero el hemograma puede variar mucho.
Un recuento de leucocitos elevado >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro; hiperleucocitosis) se produce en aproximadamente el 5% al 20% de los pacientes con LMA, predisponiéndoles a complicaciones como el síndrome de lisis tumoral (SLT), la afectación del sistema nervioso central (SNC) y la leucostasia (hiperleucocitosis sintomática; los síntomas incluyen dificultad respiratoria y alteración del estado mental).[3][4] Se trata de emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. A pesar de la elevación en el recuento de leucocitos, muchos pacientes tienen neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <0.5 × 10⁹/L [<500/microlitro]), lo que les pone en alto riesgo de infecciones graves.
En la LMA, la placa de sangre puede mostrar blastos mieloides caracterizados por bastones de Auer o cuerpos Phi. En la LPA, la película de sangre mostrará por lo general promielocitos hipergranulares con núcleos bilobulados y haces de bastones de Auer (así como blastos mieloides). Una variante de la LPA se caracteriza por promielocitos hipogranulares (ausencia de bastones de Auer), pero es menos frecuente.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Frotis de sangre periférica de un paciente con leucemia mieloide aguda con maduración que muestra blastos mieloides con un bastón de AuerDe la colección de los doctores K. Raj y P. Mehta; utilizado con el consentimiento del paciente [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Extensión de sangre periférica de un paciente con leucemia promielocítica aguda que muestra promielocitos hipergranulares, algunos con paquetes de bastones de AuerDe la colección de los doctores K. Raj y P. Mehta; utilizado con el consentimiento del paciente [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Extensión de sangre periférica de un paciente con leucemia promielocítica aguda que muestra promielocitos hipergranulares con núcleos de dos lóbulos y paquetes de bastones de AuerDe la colección de los doctores K. Raj y P. Mehta; utilizado con el consentimiento del paciente [Citation ends].
Pueden producirse hiperpotasemias, hiperfosfatemias, hiperuricemia, hipocalcemias y niveles elevados de LDH sérica debido al SLT, especialmente durante el tratamiento y si el recuento de leucocitos (carga tumoral) es elevado. Esto puede provocar arritmias cardíacas, convulsiones, daño renal agudo y la muerte, si no se trata. El SLT es una emergencia oncológica.[60] Véase el apartado Síndrome de lisis tumoral.
La hipercalcemia puede deberse a una infiltración ósea o a la liberación ectópica de una sustancia similar a la hormona paratiroidea.
Las pruebas de coagulación TP y TTPa pueden estar ligeramente prolongadas con fibrinógeno y dímero D normales.
Si las pruebas de coagulación son anormales (TP y TTPa prolongados, disminución del fibrinógeno y/o aumento del dímero D), debe sospecharse una coagulación intravascular diseminada (CID) y se justifica una derivación urgente para iniciar el tratamiento. Consulte el sistema de puntuación de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) para la coagulación intravascular diseminada (CID).[61] La CID se produce con mayor frecuencia en la LPA y es potencialmente mortal.[62].
Evaluación de la médula ósea
El diagnóstico requiere aspirado de médula ósea y análisis de biopsia por trépano. Se deben realizar las siguientes pruebas.[27][45]
Evaluación citomorfológica: demuestra hipercelularidad de la médula ósea e infiltración por blastos mieloides (así como promielocitos hipergranulares o hipogranulares [menos comunes], en LPA). Las células blásticas mieloides son negativas para la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) y se tiñen de forma positiva para la mieloperoxidasa.
Inmunofenotipado mediante citometría de flujo (en aspirado de médula ósea) e inmunohistoquímica (en muestra de biopsia con aguja gruesa): identifica marcadores de superficie celular y citoplasmáticos de blastos mieloides (p. ej., CD34, CD33) y establece el linaje.
Si las muestras de médula ósea son inadecuadas o imposibles de obtener, puede utilizarse sangre periférica para la evaluación patológica siempre que haya un número suficiente de blastos circulantes.[63]
Pruebas genéticas
El análisis citogenético (cariotipo, hibridación in situ fluorescente [FISH] o secuenciación del genoma completo) y las pruebas genéticas moleculares (por ejemplo, reacción en cadena de la polimerasa [PCR], ensayos de secuenciación de próxima generación [NGS]) se deben realizar en muestras de médula ósea (o sangre periférica si hay blastocitos circulantes) para orientar el diagnóstico, el pronóstico, la estratificación del riesgo y el tratamiento.[27][45]
En la LMA, se deben investigar las siguientes alteraciones genéticas debido a su relación con pronósticos específicos y objetivos de tratamiento: RUNX1::RUNX1T1; CBFB::MYH11; MLLT3::KMT2A (u otros reordenamientos de KMT2A); DEK::NUP214; BCR::ABL1; KAT6A::CREBBP; KIT; MNP1; FLT3 (ITD y TKD); IDH1; IDH2; CEBPA (dominio básico de cremallera de leucina [bZIP]); -5 o del(5q); -7; -17/ABN(17P); GATA2; MECOM (EVI1); ASXL1; BCOR; EZH2; RUNX1; SF3B1; SRSF2; STAG2; U2AF1; ZRSR2; y TP53.[27][45] Véase el apartado Criterios.
La LPMA se caracteriza por el gen de fusión PML::RARA causado por un t(15; 17) (pregunta 22; Q12) reordenamiento cromosómico equilibrado.[27][44]
Diagnóstico definitivo y clasificación
La LMA puede diagnosticarse y clasificarse según la última clasificación de tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (5ª edición, 2022) o la Clasificación Internacional de Consenso (ICC).[1][2] En ambas clasificaciones, se requiere una evaluación de la médula ósea, pruebas genéticas y factores predisponentes (p. ej., tratamiento previo, neoplasias mieloides antecedentes, mutaciones genéticas hereditarias o síndrome) para hacer un diagnóstico definitivo de LMA. Sin embargo, las clasificaciones difieren en la forma de clasificar subtipos específicos de LMA y en los requisitos de umbral de recuento de blastos para determinados subtipos de LMA.
La 5.ª edición de la Clasificación de la OMS no requiere un umbral de blastocitos, con la excepción de la LMA con fusión BCR::ABL1 y la LMA con mutación en CEBPA, que requieren un recuento de blastos ≥20% para el diagnóstico.[1] Sin embargo, la clasificación ICC requiere un recuento de blastos ≥10% para diagnosticar la LMA con anomalías genéticas definitorias (excepto para la fusión BCR::ABL1, donde se requiere un recuento de blastos ≥20%).[2]
Véase la sección Clasificación para más información.
Pruebas adicionales
Se debe considerar la realización de pruebas genéticas para los síndromes de predisposición a las neoplasias malignas hematológicas hereditarias (p. ej., síndrome de deficiencia de GATA2, síndrome de Shwachman-Diamond, disqueratosis congénita) para determinados pacientes, como los que tienen <50 años de edad y aquellos con antecedentes familiares de un trastorno hematológico hereditario.[27][45] Los hallazgos pueden orientar el tratamiento.
Se deben realizar estudios por imágenes del SNC (p. ej., IRM o TC del cerebro) para detectar sangrado del SNC, enfermedad meníngea o lesiones masivas en pacientes que presentan signos o síntomas neurológicos que sugieren afectación del SNC.[27][45] Si los estudios por imágenes del SNC no identifican sangrado o un efecto de masa, y los signos y síntomas neurológicos persisten, se recomienda la punción lumbar.[45] Se puede considerar una dosis de quimioterapia intratecal (p. ej., metotrexato o citarabina, o una combinación de ambos fármacos) en el momento de la punción lumbar diagnóstica.[45] La coagulopatía debe tratarse antes de la punción lumbar, especialmente en pacientes con LPMA.
Se debe considerar la realización de una TEP-FDG en pacientes con sospecha de enfermedad extramedular.[45]
La evaluación de la función cardíaca (ecocardiograma o gammagrafía de adquisición multigated) debe realizarse en los pacientes:
con antecedentes o síntomas de enfermedad cardíaca,
con exposición previa a fármacos cardiotóxicos o radioterapia en el tórax, o
Los hallazgos cardíacos pueden orientar el tratamiento.
Puede realizarse una radiografía de tórax para identificar neumonía, masas mediastínicas, infiltrados pulmonares o cardiomegalia.
La tipificación del antígeno leucocitario humano debe realizarse en todos los pacientes que se consideren para un trasplante alogénico de células madre.[45]
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