Miastenia grave

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Existe una amplia gama de estrategias terapéuticas para el tratamiento de la MG. La elección del tratamiento depende de la gravedad de los síntomas y del tipo de anticuerpos presentes. Con una atención óptima, la mortalidad es infrecuente y la mayoría de los pacientes llevan una vida normal.[22] Sin embargo, existe una importante carga de enfermedad en la vida real para algunos pacientes que muestran una mejoría según las escalas clínicas utilizadas en los estudios.

Enfermedad leve a moderada (clases I, II y III)

La clase I es la MG ocular; las clases II y III representan la enfermedad generalizada. Los pacientes con síntomas leves y ocasionales no requieren ningún tratamiento.

Inhibidores de la colinesterasa

El inhibidor de la colinesterasa piridostigmina forma parte del tratamiento inicial de la mayoría de los pacientes con MG ocular o generalizada y la dosis depende de la gravedad de los síntomas.[1][3][89][90][91] Sin embargo, los pacientes con anticuerpos contra la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK) suelen responder mal cinasa los inhibidores de la colinesterasa, con frecuentes efectos adversos y un empeoramiento ocasional de los síntomas.[1]

Corticosteroides

Se utiliza un corticosteroide (p. ej., prednisolona) para los pacientes en los que la monoterapia con piridostigmina no es eficaz.[1][90][91][92][93] La terapia se inicia con una dosis baja y se aumenta gradualmente hasta la dosis máxima. Los resultados de un pequeño ensayo controlado aleatorizado (ECA) sugieren que una dosis baja de prednisolona con aumento gradual puede ser eficaz en el tratamiento de la MG ocular y puede evitar los efectos adversos asociados a dosis más altas de corticosteroides.[94] Algunos pacientes pueden presentar un empeoramiento de la MG, incluido el riesgo de precipitar una crisis miasténica, si se inician los corticosteroides a dosis elevadas.[91]

Una vez alcanzados los objetivos del tratamiento, la dosis debe reducirse para establecer una dosis mínimamente eficaz.[1] Un estudio concluyó que la reducción rápida de la prednisolona parece ser factible, bien tolerada y asociada a un buen resultado en pacientes con MG de moderada a grave.[95] Los pacientes con MG generalizada con síntomas moderados suelen requerir un tratamiento crónico de mantenimiento con corticoides o un tratamiento adicional como la timectomía o la adición de un tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador por su efecto ahorrador de corticoides.[1][90][93]

Inmunosupresores

Para los pacientes en los que los corticosteroides están contraindicados y los pacientes que requieren dosis elevadas de corticosteroides, puede considerarse el uso de otros inmunosupresores. Estos otros inmunosupresores pueden utilizarse en lugar de un corticosteroide, o en combinación para permitir la reducción de la dosis (es decir, como fármaco ahorrador de corticosteroides).[1]

La azatioprina se recomienda como tratamiento inmunosupresor de primera línea para la MG, basándose en su eficacia y tolerabilidad.[1][90][91][96]

Otros fármacos inmunosupresores que pueden considerarse son la ciclosporina, el tacrolimus, el micofenolato y el metotrexato.[1][3][90][97] La ciclosporina es eficaz, pero su uso es limitado debido a los posibles efectos adversos graves y a las interacciones farmacológicas.[1] El tacrolimus también aporta beneficios, pero se utiliza menos en la MG fuera de Asia.[98] Las pruebas de la eficacia del micofenolato son equívocas, y se carece de pruebas de ECA para el metotrexato; estas opciones pueden considerarse si otras opciones no se toleran o son ineficaces.[1][3][90][97][99][100]

Rituximab

Las evidencias indican que el rituximab (un anticuerpo monoclonal que se une al antígeno CD20) es eficaz en pacientes con MG con MuSK. Debe considerarse como una opción terapéutica temprana para los pacientes con MG con MuSK moderada si la respuesta a la inmunoterapia inicial es inadecuada. La eficacia para los pacientes con MG con receptores de acetilcolina (AChR) es incierta.[3][101][102] Algunos pacientes pueden reducir y suspender la prednisolona y/u otros fármacos inmunosupresores cuando reciben rituximab.

Timectomía

Se ha comprobado que la timectomía es eficaz en pacientes sin timoma que presentan una MG generalizada leve o moderada con anticuerpos AChR.[3][90][103][104][105] La timectomía puede considerarse al principio de la evolución de la enfermedad en pacientes de 18 a 50 años, para minimizar la necesidad de inmunosupresores, incluido el tratamiento a largo plazo con corticosteroides. La timectomía debe considerarse firmemente para todos los pacientes con MG generalizada en los que un ensayo de inmunosupresores sea ineficaz o produzca efectos adversos intolerables.[3] Hay evidencias de un menor beneficio para los pacientes con MG de inicio tardío.[106]

A los pacientes con MG con AChR ocular con una respuesta insuficiente a los inhibidores de la colinesterasa se les puede ofrecer la timectomía si presentan contraindicaciones, son refractarios o prefieren no tomar fármacos inmunosupresores, aunque no hay ningún gran ECA prospectivo sobre la timectomía en esta población de pacientes.[3]

Puede considerarse la timectomía en pacientes sin anticuerpos AChR detectables si los inmunosupresores no son eficaces o para minimizar los efectos adversos. Sin embargo, no hay evidencias que respalden la timectomía en pacientes con anticuerpos MuSK, proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 4 o agrina sin timoma.[3]

Si un paciente tiene lo que parece ser un timoma en los estudios por imágenes, la timectomía está indicada independientemente del tipo o la gravedad de la MG.[1][90]

En pacientes con enfermedad leve que no necesitan corticosteroides u otros inmunosupresores, no es necesario el tratamiento con estos fármacos antes de la timectomía. La timectomía debe realizarse en una institución en la que los profesionales de salud tengan experiencia en la atención anestésica y el tratamiento perioperatorio de los pacientes con MG. Las técnicas disponibles van desde la toracotomía asistida por robot o por vídeo hasta la toracotomía por vía transcervical o esternotomía media.[107][108][109][110] Los enfoques menos invasivos son tan eficaces como los más agresivos.[107][108][110] Generalmente se acepta que cuanto más completa es la eliminación del timo, mayor es la tasa de remisión de los síntomas de MG. Los riesgos quirúrgicos incluyen lesión de los nervios laríngeos frénicos o recurrentes, derrame pleural, embolia pulmonar, infección de la herida o retraso en su cicatrización, y posterior inestabilidad esternal.

Los factores de riesgo de crisis miasténica tras la timectomía son los antecedentes preoperatorios de crisis miasténica, la gravedad preoperatoria de la MG, los síntomas bulbares preoperatorios y el uso de dosis altas de piridostigmina.[111][112] Una revisión sistemática concluyó que la plasmaféresis antes de la cirugía puede reducir el riesgo de crisis miasténica postoperatoria en pacientes con enfermedad grave, pero puede tener poco o ningún efecto en pacientes con enfermedad leve.[113]

Enfermedad grave (clases IV y V) o refractaria

Los pacientes serán tratados con piridostigmina y normalmente con un inmunosupresor.

El rituximab es eficaz para el tratamiento de la MG con MuSK, incluidos los pacientes de la MG con MuSK con una respuesta insatisfactoria a las terapias de base inmunitaria.[3][101] Algunos pacientes con MG con MuSK pueden reducir y suspender la prednisolona y/o otros fármacos inmunosupresores cuando reciben rituximab.

Para los pacientes con MG con AChR, se recomienda el rituximab como opción si otros fármacos inmunosupresores son ineficaces o no se toleran; sin embargo, la eficacia en este grupo es incierta.[3][114][115][116][117]

Debe considerarse la posibilidad de realizar una timectomía a los pacientes con MG con AChR, si aún no se ha llevado a cabo (véase más arriba la información detallada sobre la timectomía).[3][90][103][105]

Las opciones de tratamiento adicionales o alternativas para la enfermedad grave o refractaria incluyen la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), la plasmaféresis, la ciclofosfamida, el eculizumab, el ravulizimab y el efgartigimod alfa.

IVIG e plasmaféresis

La IGIV o plasmaféresis pueden ser un tratamiento adecuado en las siguientes circunstancias: para la MG refractaria a otro tratamiento; como tratamiento a corto plazo para pacientes con MG que presenten o corran el riesgo de presentar una crisis miasténica (p. ej., insuficiencia respiratoria o disfagia); cuando se necesite una respuesta rápida al tratamiento; antes de iniciar los corticosteroides, si es necesario, para prevenir o minimizar las exacerbaciones; y en la preparación de una intervención quirúrgica para evitar los corticosteroides perioperatorios u otros fármacos inmunosupresores.[1] Cada uno de ellos puede realizarse de forma intermitente (cada 4-6 semanas) como tratamiento ambulatorio.

Los estudios sugieren que la IGIV y la plasmaféresis son igualmente eficaces cuando se comparan a las 2 semanas después del tratamiento, por lo que la elección del tratamiento depende de los factores del paciente y de la disponibilidad.[1] Los efectos de ambos son temporales.

La IGIV es más fácil de administrar que la plasmaféresis.[118][119][120][121] El inicio de la respuesta a la IGIV se produce en un plazo de 4 a 5 días y la respuesta máxima se manifiesta en un plazo de 1 a 2 semanas. La plasmaféresis también provoca una respuesta rápida, con un inicio generalmente después de 2 a 3 sesiones.[81][119][122] La IGIV parece ser menos eficaz en los pacientes de MG con anticuerpos MuSK.[1][50] El tratamiento de mantenimiento con IGIV puede considerarse para determinados pacientes.[1]

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida se asocia a un riesgo significativo de toxicidad, como la supresión de la médula ósea, las infecciones oportunistas, la toxicidad de la vejiga, la esterilidad y las neoplasias. Por lo tanto, solo se utiliza en pacientes con MG grave refractaria en los que otros inmunosupresores son ineficaces o no se toleran.[1][90]

Eculizumab

El eculizumab, un anticuerpo monoclonal inhibidor del complemento C5, se recomienda como opción de tratamiento para el AChR-MG grave, refractario y generalizado, si otras inmunoterapias dan lugar a una respuesta inadecuada o no se toleran.[3] Los estudios indican que el eculizumab es una inmunoterapia eficaz y tolerable para la MG grave refractaria.[123][124][125] El eculizumab también puede ser adecuado para los pacientes con enfermedad moderada refractaria, o en las primeras fases del tratamiento.

Ravulizumab

El ravulizumab, un anticuerpo monoclonal inhibidor del complemento C5 de acción prolongada, se ha aprobado en EE.UU. y Europa para el tratamiento del AChR-MG generalizado. En un ensayo de fase 3, aleatorizado y de doble ciego, el ravulizumab se asoció con mejorías significativamente mayores en los resultados informados por los pacientes y los médicos que el placebo, con un perfil de seguridad aceptable.[126]

Efgartigimod alfa

Efgartigimod alfa es un fragmento Fc del anticuerpo de inmunoglobulina G1 (IgG1) humana diseñado para reducir los niveles de autoanticuerpos IgG patógenos. Está disponible como formulación intravenosa y como formulación subcutánea (coformulada con hialuronidasa). El efgartigimod alfa por vía intravenosa fue bien tolerado y más eficaz que el placebo en un EAC de fase 3 de pacientes con MG-AChR generalizada, y está aprobado en EE. UU. y Europa para el tratamiento de MG-AChR generalizada. Los efectos adversos incluían infecciones del tracto respiratorio, cefalea e infecciones del tracto urinario.[127][128][129] El efgartigimod alfa/hialuronidasa por vía subcutánea está aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de la MG-AChR generalizada.[130]

Crisis miasténica

Aproximadamente, entre el 15% y el 20% de los pacientes con MG experimentarán una crisis miasténica (exacerbación que requiere ventilación mecánica), que suele producirse a los 2 años del diagnóstico.[23] Una crisis miasténica puede ser provocada por infecciones (en particular, infecciones respiratorias), aspiración, medicamentos, incluyendo dosis altas de corticosteroides, cirugía, medicamentos contraindicados o relativamente contraindicados en la MG, incumplimiento de la medicación, administración de inhibidores del punto de control inmunitario como terapia del cáncer o traumatismos.[3][57][58][60][81]

Si se sospecha una crisis miasténica, se realizan mediciones seriadas de la capacidad vital forzada (CVF) y de la fuerza inspiratoria negativa (FIN). Las indicaciones de ventilación mecánica son CVF 15 mL/kg o menos (normal ≥60 mL/kg) y/o FIN 20 cm H₂O menos (normal ≥70 cm H₂O). Los médicos no deben esperar el resultado anormal de una gasometría arterial (GSA), ya que se produce hacia el final de la evolución, después de la descompensación clínica.

El tratamiento inicial consiste en la optimización de los ajustes ventilatorios para facilitar la relajación de los músculos respiratorios, la eliminación de los factores provocadores y el tratamiento agudo para la recuperación de la transmisión a través de la unión neuromuscular con IGIV o plasmaféresis.[118][119] Los corticosteroides en dosis altas se pueden iniciar simultáneamente con la IGIV o la plasmaféresis, ya que alcanzan su eficacia máxima en el momento en que los efectos de la IGIV y la plasmaféresis comienzan a disminuir.[131][132]

Los cuidados de soporte incluyen profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP), profilaxis de la úlcera, nutrición e hidratación adecuadas, así como evitar las infecciones y los fármacos que puedan empeorar los síntomas de la miastenia.

Las opciones de tratamiento de mantenimiento una vez estabilizado el paciente se describen en el apartado "Enfermedad grave (clases IV y V) o refractaria".

La MG en el embarazo

La planificación del embarazo debe realizarse con mucha antelación, para optimizar el estado clínico de la mujer. Si está indicada, la timectomía debe realizarse antes del embarazo. La mayoría de las mujeres con una MG bien controlada permanecen estables durante el embarazo. Toda mujer embarazada con MG debe estar bajo el cuidado de un equipo multidisciplinar antes, durante y después del parto. El parto vaginal espontáneo es seguro en la mayoría de los casos, aunque hay un riesgo ligeramente mayor de complicaciones en el parto.[1][90][133]

La piridostigmina oral es el tratamiento de primera línea para la MG durante el embarazo; no deben utilizarse inhibidores de la colinesterasa intravenosos. La prednisolona es el inmunosupresor preferido. Se cree que la azatioprina, la ciclosporina y el tacrolimus son relativamente seguros y pueden considerarse si los beneficios superan los riesgos, pero el micofenolato y el metotrexato están contraindicados debido a su teratogenicidad. Todos los fármacos deben utilizarse a la menor dosis posible.[1][90][133]

Tanto la IGIV como la plasmaféresis pueden utilizarse para un tratamiento rápido, tras considerar cuidadosamente los riesgos frente a los beneficios del tratamiento tanto para la madre como para el niño.[1][120][133] La IGIV se ha probado como monoterapia en una pequeña serie de mujeres embarazadas con MG, con resultados prometedores. Sin embargo, se requieren estudios con poblaciones más amplias antes de poder hacer cualquier recomendación.[134]

Se debe examinar a todos los bebés nacidos de madres con MG para ver si hay evidencia de debilidad miasténica transitoria (MG neonatal).[1][133]

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