Abordaje

El lupus eritematoso sistémico (LES) requiere un manejo multidisciplinar e individualizado, que incluya la educación del paciente y la toma de decisiones compartida.[53]​ El manejo incluye tanto tratamientos no farmacológicos como tratamientos farmacológicos, cuya elección depende de los síntomas y la gravedad de la enfermedad.

El diagnóstico precoz del LES (incluida la evaluación serológica), el cribado regular de afectación orgánica (especialmente nefritis), el inicio rápido del tratamiento con el objetivo de la remisión (o baja actividad de la enfermedad si esto no es posible) y un cumplimiento estricto del tratamiento son esenciales para prevenir brotes y daños en órganos, minimizar la toxicidad de los fármacos, mejorar el pronóstico y mejorar la calidad de vida.[53][54][55]

El cuidado rutinario de los pacientes con LES debe ser gestionado por un reumatólogo con el apoyo de otros especialistas según sea necesario para componentes o complicaciones específicas (por ejemplo, derrame pleural, hipertensión pulmonar y peritonitis).

Evaluación del riesgo cardiovascular

Los pacientes con LES deben ser evaluados para evaluar su riesgo cardiovascular. Pueden ser adecuadas estrategias preventivas basadas en su perfil individual de riesgo cardiovascular, como en la población general, (por ejemplo, ácido acetilsalicílico en dosis bajas).[94]​ Aunque no existen intervenciones específicas para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con LES, se recomienda la hidroxicloroquina junto con la dosis más baja posible de corticosteroides para reducir la enfermedad o mantener una baja actividad patológica para minimizar cualquier posible daño cardiovascular.[94]

En pacientes con LES, una presión arterial baja se asocia a menores tasas de eventos cardiovasculares y debe considerarse un objetivo de presión arterial de <130/80 mmHg.[94]

En pacientes con nefritis lúpica, se recomiendan IECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina-II para quienes presentan un cociente de proteínas/creatinina en orina >500 mg/g o hipertensión arterial.[94]

Educación del paciente

La educación del paciente es clave y se debe animar a las personas con LES a asumir la responsabilidad del manejo de su enfermedad.[95] Guiarlos hacia recursos validados es una parte integral del proceso de tratamiento:

Tratamiento no farmacológico

El manejo no farmacológico del LES debe individualizarse según las necesidades, expectativas y preferencias del paciente, y dirigirse a mejorar la calidad de vida.[95]

Las intervenciones recomendadas incluyen protección solar (para prevenir brotes), abandono del hábito de fumar, intervenciones psicosociales (para la ansiedad y/o síntomas depresivos) y ejercicio (reducir la fatiga y/o los síntomas depresivos).[95]

Protección solar

Se debe aconsejar a las personas con LES que eviten la exposición excesiva al sol y que utilicen protector solar de amplio espectro, ya que la exposición a la luz ultravioleta puede agravar o inducir manifestaciones sistémicas.[96][97]

Abandono del hábito de fumar

En las personas con LES, se deben evaluar los hábitos de fumar y implementar estrategias para dejar de fumar. A pesar de la escasa evidencia sobre el abandono del hábito de fumar para mejorar la actividad de la enfermedad del LES, las guías de práctica clínica internacionales enfatizan la importancia de esta recomendación.[95] La evidencia de ensayos clínicos y metanálisis sugiere que el tabaquismo se asocia con una enfermedad más activa y una reducción significativa del efecto terapéutico de la hidroxicloroquina.[27][51][98][99]​​​​El abandono del hábito de fumar reduce el riesgo de vasculopatía aterosclerótica.

Dieta y nutrición

No se ha demostrado que las medidas dietéticas alteren el curso del LES. Sin embargo, el cumplimiento de una dieta mediterránea se ha asociado con un menor riesgo cardiovascular, menor actividad de enfermedades y protección frente a daños en órganos.[95] En general, se aconseja comer al menos cinco raciones de frutas o verduras al día, sustituir las grasas saturadas por monoinsaturadas y poliinsaturadas y aumentar la ingesta de pescados grasos; también se recomienda una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados.[100] Deben emitirse recomendaciones estándar sobre la cantidad de alcohol por semana para hombres y mujeres.

El LES se asocia a niveles inadecuados de vitamina D en suero en comparación con la población general.[101][102][103]​​​​ La evidencia sobre la suplementación con vitamina D en pacientes con LES es contradictoria. Algunos datos sugieren que la suplementación con vitamina D reduce la actividad de la enfermedad; aumenta los niveles séricos; y mejora los niveles de marcadores de inflamación, fatiga y función endotelial.[103][104][105]​​​​ Sin embargo, según una revisión sistemática posterior, la suplementación con vitamina D no se asoció con una reducción de la actividad de la enfermedad.[106]

La evidencia sugiere que la suplementación con ácidos grasos omega-3 puede reducir la actividad de la enfermedad del LES.[104][106][107]​​​​​[108] Los remedios herbales deben evitarse, ya que pueden interactuar negativamente con agentes farmacológicos y causar daños.

Ejercicio

A los pacientes con LES estable se les debe aconsejar que eviten un estilo de vida sedentario y que realicen ejercicios supervisados.[100][109]​​​ En estos pacientes, debe fomentarse el cumplimiento de las pautas de ejercicio para mantener un estado cardiovascular óptimo. Esto suele incluir ≥30 minutos de actividad física moderada ≥5 veces por semana; se aconseja a los pacientes que dejen de hacer ejercicio si experimentan dolor o molestias.

Intervenciones psicosociales

El LES tiene un impacto significativo en la calidad de vida relacionada con la salud y se ha demostrado que aumenta la ideación suicida y los intentos de suicidio.[110][111]​​ Las revisiones de la literatura sugieren que las intervenciones psicológicas (como la psicoterapia, las terapias cognitivo-conductuales (TCC), la psicoeducación y la TCC) basada en la atención plena, como complementos del tratamiento médico, mejoran la fatiga, la depresión, el dolor y la calidad de vida de los pacientes con LES.[112][113]​​

Cuidados de soporte para el LES

Las personas con LES experimentan una amplia variedad de síntomas, que van más allá de las manifestaciones que requieren tratamiento inmunosupresor. Los síntomas como fatiga, dolor no inflamatorio, alteraciones del estado de ánimo y disfunción cognitiva están entre los más frecuentemente mencionados por los pacientes.[53] No hay datos que respalden recomendaciones específicas para tratar estos síntomas.[53] No obstante, es importante determinar si hay alguna evidencia de anemia, deterioro renal, hipotiroidismo, depresión, patrón de sueño interrumpido o desacondicionamiento y tratar cada síntoma en consecuencia.[114][115][116]​​​ Existe cierta evidencia que sugiere que los pacientes con LES sufren una mala calidad del sueño en comparación con la población general y pueden estar asociados con sentimientos de depresión.[117][118]

La fiebre puede ser una manifestación de una enfermedad activa como LES, una infección o una reacción a un medicamento.[119][120]​​ La fiebre debida a LES suele resolverse con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o paracetamol. La persistencia de la fiebre, a pesar del tratamiento con estos fármacos, debe hacer sospechar de una etiología infecciosa o relacionada con los medicamentos.

Tratamiento farmacológico del LES no renal: principios generales

Las intervenciones farmacológicas para el LES no renal (que incluyen síntomas constitucionales, manifestaciones articulares y serositis, manifestaciones mucocutáneas, neuropsiquiátricas o hematológicas) se guían por los síntomas, el tipo y la gravedad de la afectación de los órganos, los daños relacionados con el tratamiento, las comorbilidades, el riesgo de daño progresivo en órganos y las preferencias del paciente.[53] Los tratamientos específicos para cada manifestación se abordan más adelante en esta sección.

El tratamiento debe tener como objetivo la remisión completa (la ausencia de actividad clínica con uso limitado de hidroxicloroquina y corticosteroides), pero esto se consigue infrecuentemente.[53] Por lo tanto, el objetivo suele ser una baja actividad de la enfermedad y la prevención de brotes en todos los sistemas de órganos.

El tratamiento a objetivo para el LES no renal se define como:[53]

  • Remisión: puntuación clínica del Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico (SLEDAI) de 0; dosis de hidroxicloroquina y prednisolona (o equivalente) ≤5 mg/día; O

  • Baja actividad de la enfermedad: SLEDAI ≤4; dosis de hidroxicloroquina y prednisolona (o equivalente) ≤5 mg/día; inmunosupresores o fármacos biológicos en dosis estables toleradas.

El tratamiento farmacológico recomendado para el LES no renal depende de la gravedad de los síntomas en el momento del diagnóstico.[53] La enfermedad leve, moderada y grave se define como:[53]

  • Enfermedad leve: síntomas constitucionales; artritis leve; erupción ≤9% de la superficie corporal (BSA); recuento de plaquetas (PLTs) 50-100 × 10⁹/L; SLEDAI ≤6; British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) C o ≤1 manifestación de BILAG B.

  • Enfermedad moderada: artritis moderada a grave ('similar a la artritis reumatoide'); erupción del 9% al 18% BSA; PLTs 20-50 × 10⁹/L; serositis; SLEDAI 7-12; ≥2 manifestaciones BILAG B.

  • Enfermedad grave: enfermedad principal que amenaza órganos (cebritis, mielitis, neumonitis, vasculitis mesentérica); trombocitopenia con plaquetas <20 × 10⁹/L;púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome hemofagócitico agudo; erupción>18% BSA; SLEDAI>12; ≥1 Manifestaciones de BILAG A.

Para pacientes con enfermedad leve a moderada, el tratamiento de primera línea es la hidroxicloroquina con o sin corticosteroide oral o intravenoso.[53] Para pacientes con síntomas que no responden al tratamiento de primera línea, o aquellos que no pueden reducir la dosis de corticosteroides por debajo del uso aceptable para enfermedades crónicas, debe considerarse la adición de un inmunosupresor (por ejemplo, metotrexato, azatioprina, micofenolato) y/o un fármaco biológico (por ejemplo, belimumab, anifrolumab). La única diferencia entre las opciones de tratamiento recomendadas para la enfermedad leve y la moderada es que los pacientes con enfermedad moderada pueden ser tratados con un inhibidor de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus) como inmunosupresor.[53]

Para pacientes con enfermedad grave, el tratamiento de primera línea es la hidroxicloroquina con o sin corticosteroide oral o intravenoso, en combinación con micofenolato o ciclofosfamida intravenosa. Belimumab y anifrolumab pueden añadirse en casos de enfermedad extrarrenal grave con afectación de órganos no mayores (por ejemplo, enfermedad extensa de la piel o las articulaciones). El rituximab está reservado para quienes padecen enfermedades refractarias a otros tratamientos complementarios.[53]

Hidroxicloroquina

  • Los efectos beneficiosos de la hidroxicloroquina en el LES incluyen la reducción de los síntomas constitucionales y la disminución de manifestaciones musculoesqueléticas y mucocutáneas, así como una reducción del riesgo de mortalidad.[121][122]​​​

  • Existen preocupaciones sobre el desarrollo de toxicidad retiniana.[123][124]​​ Los factores de riesgo son la duración del tratamiento, las dosis más altas, la enfermedad renal crónica y la enfermedad retiniana o macular preexistente.[124] Los datos retrospectivos de los estudio de casos y controles sugieren que el riesgo de retinopatía tóxica es bajo para dosis <5.0 mg/kg (base de hidroxicloroquina) durante hasta 10 años.[123]​ Se recomienda el cribado oftalmológico (mediante una exploración del campo visual y/o una tomografía de coherencia óptica en el dominio espectral) al inicio del tratamiento, después de 5 años y, posteriormente, cada año en ausencia de factores de riesgo de toxicidad para la retina.[53]

Corticosteroides

  • Las dosis en pulso de metilprednisolona intravenosa pueden considerarse en pacientes con enfermedad moderada a grave para proporcionar un efecto terapéutico inmediato en el LES y permitir el uso de una dosis inicial más baja de un corticosteroide oral.[53]​ Sin embargo, la dosis y la vía de administración recomendadas dependen del tipo y la gravedad de la afectación de los órganos. Para el tratamiento de mantenimiento crónico, la dosis de corticosteroide oral debe minimizarse a ≤5 mg/día (prednisolona o equivalente) y, cuando sea posible, retirarse.[53]

  • Los efectos adversos a largo plazo del tratamiento con corticosteroides están bien documentados, y los pacientes deben recibir asesoramiento sobre el riesgo de hipertensión y enfermedad aterosclerótica, hiperglucemia, posibles alteraciones cutáneas, infecciones, trastornos del estado de ánimo, trastornos óseos y musculares (p. ej., osteoporosis, osteonecrosis, miopatía) y efectos oftalmológicos (p. ej., cataratas, aumento de la presión ocular, exoftalmos).[125][126]

  • Se recomienda precaución con el uso de corticosteroides en pacientes con síntomas gastrointestinales superiores, especialmente si también toman AINEs. Se debe usar la dosis más baja posible durante el periodo más corto de tiempo para controlar los síntomas.

Inmunosupresores

  • La iniciación temprana o adecuada de inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, azatioprina, micofenolato, inhibidores de la calcineurina, ciclofosfamida) puede acelerar la reducción progresiva o la suspensión de los corticosteroides.[53]​ La elección del fármaco depende de la(s) manifestación(es) predominante(s) de la enfermedad, la edad y el potencial fértil del paciente, así como de las inquietudes relativas a la seguridad.[53]

Los fármacos biológicos como el belimumab y el rituximab (anticuerpos monoclonales que atacan los linfocitos B) y el anifrolumab (un antagonista monoclonal del receptor de interferón tipo 1) son beneficiosos para tratar a quienes son refractarios a otros fármacos, y se utilizan además del tratamiento inmunosupresor.[127][128][129][130]

Belimumab

  • Belimumab puede considerarse como tratamiento complementario para pacientes cuyos síntomas no responden a la hidroxicloroquina (sola o en combinación con un corticosteroide), o si no pueden reducir la dosis de corticosteroides por debajo de un nivel aceptable para uso crónico.[53]​ No es obligatorio el uso de inmunosupresores convencionales para iniciar el tratamiento con belimumab.[53]

  • En el Reino Unido, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda belimumab como tratamiento complementario para los pacientes con LES activo con autoanticuerpos y con alta actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento estándar, solo si:[131]​

    • La actividad alta de la enfermedad se define como al menos un biomarcador serológico (ADN de doble cadena positivo o bajo componente) y una puntuación SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogen in Lupus National Assessment - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) mayor o igual a 10

    • El tratamiento se continúa más allá de las 24 semanas solo si la puntuación de SELENA-SLEDAI ha mejorado en 4 puntos o más.

  • Una revisión de la Cochrane concluyó que existen evidencias de moderad a alta calidad de que el belimumab se asocia con un beneficio clínicamente significativo para los pacientes con LES a las 52 semanas en comparación con el placebo.[132] Se ha comprobado que los pacientes que recibían la dosis aprobada tenían como mínimo una reducción de 4 puntos en la puntuación de SELENA-SLEDAI.[132]

  • Se ha demostrado que Belimumab reduce significativamente el avance del daño orgánico (análisis a 5 años) y aumenta significativamente el riesgo de efectos adversos en comparación con la atención estándar en pacientes con LES.[133][134]

Anifrolumab

  • El anifrolumab puede considerarse como tratamiento complementario para pacientes cuyos síntomas no responden a la hidroxicloroquina (sola o en combinación con un corticosteroide), o si no pueden reducir la dosis de corticosteroides por debajo de un nivel aceptable para uso crónico.[53] ​ No es obligatorio el uso de inmunosupresores convencionales para iniciar el tratamiento con anifrolumab.[53]

  • En ensayos aleatorizados de fase 3 controlados con placebo, anifrolumab redujo la dosis de corticosteroides orales y la gravedad de la enfermedad cutánea y mejoró la respuesta de la enfermedad a las 52 semanas, en pacientes con LES moderado a grave.[135][136]

  • El tratamiento a largo plazo con anifrolumab sugiere un perfil de seguridad aceptable con una mejoría sostenida de la actividad de la enfermedad del LES, de la calidad de vida relacionada con la salud y de las medidas serológicas.[137]​ Los efectos adversos más frecuentes incluyen infección de las vías respiratorias altas, nasofaringitis, bronquitis y herpes zóster.[138]

Rituximab

  • El rituximab puede considerarse en pacientes con enfermedades que amenazan órganos y que son refractarias a la ciclofosfamida.[53]

Reducción progresiva del tratamiento farmacológico

  • Se recomienda una reducción gradual del tratamiento con corticosteroides e inmunosupresores para pacientes que logran una remisión sostenida.[53]

  • Algunas evidencias sugieren que continuar con corticosteroides en dosis bajas puede proporcionar un mejor control de la enfermedad en pacientes con LES con baja actividad patológica, mientras que la suspensión aumenta ligeramente el riesgo de brotes.[139][140]​​

  • La hidroxicloroquina no debe suspenderse en ausencia de efectos adversos intolerables, debido al mayor riesgo de brotes.[53]

Tratamiento farmacológico del LES no renal: síntomas constitucionales y manifestaciones articulares

Síntomas constitucionales

Los síntomas constitucionales se tratan como una enfermedad leve (es decir, hidroxicloroquina con o sin corticosteroide oral o intravenoso).[53]

Manifestaciones articulares y serositis

El tratamiento inicial para manifestaciones articulares leves es hidroxicloroquina con o sin corticosteroide, en combinación con un AINE, si es necesario para tratar artritis o artralgia.[53][141][142]​​ Las intervenciones de primera línea para el LES moderado (que incluye artritis y serositis de moderadas a graves), o las intervenciones de segunda línea para el LES leve, incluyen la adición de metotrexato, azatioprina o micofenolato, y/o belimumab o anifrolumab.[142]

antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

  • Los AINE se utilizan con frecuencia como medida de primera línea en el LES para controlar la rigidez de articulaciones y el dolor musculoesquelético y seroso. Si se requiere un AINE para controlar la rigidez articular, el naproxeno puede ser el fármaco de primera línea de elección o debido a la infrecuente aparición de meningitis aséptica con el ibuprofeno.[143][144][145]

  • Los pacientes que requieran un AINE y que presenten un alto riesgo de ulceración gastrointestinal deben recibir un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) (p. ej., celecoxib) si tienen un bajo riesgo cardiovascular.

  • Los AINE se asocian con un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares y toxicidad gastrointestinal (sangrado, ulceración, perforación). Los AINE deben usarse en la dosis efectiva más baja para el tratamiento más corto y eficaz.

  • Es necesario monitorizar la presión arterial durante el tratamiento y los AINE se deben evitar en pacientes con hipertensión o nefropatía. Si se indica un tratamiento a largo plazo con AINE, debe considerarse la erradicación de Helicobacter pylori y la necesidad de gastroprotección.

Tratamiento farmacológico del LES no renal: manifestaciones mucocutáneas

El tratamiento de primera línea de la enfermedad cutánea debe incluir hidroxicloroquina con o sin corticosteroide oral o intravenoso, así como tratamientos por vía tópicas (por ejemplo, corticosteroides, inhibidores de la calcineurina como el tacrolimus).[53][146]​​

La adición de metotrexato o micofenolato y/o anifrolumab o belimumab debe considerarse como terapia de segunda línea para pacientes que presentan síntomas que no responden al tratamiento de primera línea, o para pacientes con síntomas cutáneos de gravedad moderada (es decir, erupción cutánea en el 9% al 18% de la superficie corporal).[53]

Otras opciones para pacientes con síntomas que no responden a tratamientos de primera o segunda línea incluyen retinoides (por ejemplo, acitretina), dapsona, ciclofosfamida, azatioprina o inhibidores de calcineurina. Estas opciones deberían idealmente darse con la opinión de un dermatólogo con experiencia en el tratamiento del lupus cutáneo.[53] La talidomida y la lenalidomida deben reservarse para pacientes con síntomas que no hayan respondido a múltiples medicamentos anteriores, y con extrema precaución en mujeres en edad reproductiva.[53][146]

Para los pacientes con manifestaciones mucocutáneas sintomáticas, como úlceras aftosas, se recomienda un régimen de cuidados bucales completo.[147] Los enjuagues orales (p. ej., clorhexidina), una higiene oral básica y las visitas regulares al dentista son útiles en el tratamiento de la ulceración oral. La lidocaína tópica puede ser beneficiosa para el manejo del dolor secundario a las aftas orales importantes.[148] En personas con la boca seca puede ser necesario recurrir a preparaciones de saliva artificial.[147]​ La enfermedad ocular seca puede estar presente en hasta un 16% de los pacientes con LES, y se recomienda usar gotas lubricantes para estos pacientes.[149]

Tratamiento farmacológico del LES no renal: manifestaciones neuropsiquiátricas

​El tratamiento de las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES es complicado. Se ha demostrado que dos mecanismos patológicos contribuyen a estos síntomas neuropsiquiátricos asociados con el LES:[64]

  • Inflamatorio: vía autoinmunitaria o inflamatoria que conduce a manifestaciones neuropsiquiátricas debido a mediadores de inflamación o autoanticuerpos, ya sea con formación de complejos inmunes intratecales o con alteración de la barrera hematoencefálica (BHE).

  • Relacionado con aterotrombóticos/antifosfolípidos: vía isquémica o trombótica que conduce a microangiopatía cerebral, oclusión vascular y hemorragia. Aterosclerosis acelerada, deposición de inmunocomplejos y interacción de lesiones vasculares inmunomediados en esta vía.

La distinción entre estos dos procesos fisiopatológicos puede ser difícil en la práctica. Los dos procesos pueden coexistir en el mismo paciente.

Además de la hidroxicloroquina, en pacientes con enfermedad neuropsiquiátrica activa atribuida al LES, se recomienda un inmunosupresor junto con un corticosteroide para las manifestaciones inflamatorias, mientras que se recomienda tratamiento antiplaquetario/anticoagulante para las manifestaciones relacionadas con aterotrombosis o con anticuerpos antifosfolípidos (aPL).[53] La combinación de un inmunosupresor más tratamiento antiplaquetario/anticoagulante puede considerarse en pacientes que presentan tanto manifestaciones inflamatorias como manifestaciones relacionadas con aterotrombosis o anticuerpos antifosfolípidos.[53]

La elección del inmunosupresor (p. ej., azatioprina, micofenolato, metotrexato) dependerá de cada caso, ya que las manifestaciones neuropsiquiátricas pueden ser variadas. Para manifestaciones inflamatorias graves (por ejemplo, mielopatía, estado confuso agudo), se prefieren inmunosupresores potentes (por ejemplo, ciclofosfamida, rituximab).[53]

Para pacientes con enfermedad neuropsiquiátrica grave, no se recomiendan anifrolumab ni belimumab debido a la escasez de evidencia.[53]

El LES asociado con el síndrome antifosfolípido (SAF) trombótico debe tratarse con un antagonista de la vitamina K a largo plazo (por ejemplo, warfarina) después del primer evento trombótico arterial o venoso no provocado. Debe considerarse el uso de ácido acetilsalicílico en dosis baja en pacientes con LES/sin SAF que tengan un perfil de aPL de alto riesgo. El tratamiento del SAF asociado al LES (LES-a/SAF) debe seguir los mismos principios terapéuticos que el SAF primario. Véase el apartado Síndrome antifosfolípido.

Se indica farmacoterapia sintomática dirigida según el tipo de manifestación neuropsiquiátrica.[53]

  • Los antipsicóticos pueden usarse si es necesario para los síntomas psicóticos del lupus del sistema nervioso central. Los regímenes de tratamiento son los mismos que para pacientes sin LES. Véase el apartado Esquizofrenia.

  • En determinados casos, los antidepresivos pueden ser de utilidad. Los regímenes de tratamiento son los mismos que para pacientes sin LES. Véase el apartado Depresión en adultos.

  • Los tratamientos antimigrañas pueden ser útiles en determinados casos. Los regímenes de tratamiento son los mismos que para pacientes sin LES. Véase el apartadoMigraña en adultos.

  • Pueden utilizarse anticonvulsivos (p. ej., para la neuropatía periférica).

La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) puede utilizarse como terapia suplementaria cuando el tratamiento inicial es inadecuado, pero la calidad de las evidencias que respaldan su uso es pobre (estudios de cohortes de pequeño tamaño).[150] La IGIV puede ser eficaz en el tratamiento de las neuropatías periféricas asociadas al LES.

La plasmaféresis también puede considerarse como terapia suplementaria.[150] El objetivo del tratamiento es eliminar los autoanticuerpos circulantes. Se recomienda si hay hallazgos clínicos y de investigación consistentes con la vasculitis cerebral, y puede utilizarse cuando los tratamientos anteriores son inadecuados.[150]

Tratamiento farmacológico del LES no renal: manifestaciones hematológicas

Las manifestaciones hematológicas que requieren tratamiento antiinflamatorio/inmunosupresor en los pacientes con LES incluyen la trombocitopenia y la anemia hemolítica autoinmunitaria.[53] Normalmente se utiliza un recuento de plaquetas de 20,000 a 30,000/mm³ como punto de corte; los recuentos de plaquetas por debajo de este número requieren tratamiento.[53]

Además de la hidroxicloroquina, el tratamiento agudo recomendado para la trombocitopenia autoinmune grave incluye un inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, micofenolato, ciclosporina) y un corticosteroide sistémico de alta dosis (incluyendo dosis en pulso de metilprednisolona intravenosa) con o sin IGIV. Se puede considerar ciclofosfamida intravenosa en dosis altas en pacientes con enfermedad que pone en peligro la vida o los órganos. El rituximab puede considerarse en casos refractarios. El rituximab también puede usarse antes en este contexto. A continuación, se realiza un tratamiento de mantenimiento con azatioprina, micofenolato, ciclosporina o rituximab..[53]

Para pacientes con síntomas refractarios a los tratamientos iniciales, se puede considerar un agonista de los receptores de trombopoyetina (por ejemplo, eltrombopag, romiplostim) o una esplenectomía.[53] Cabe señalar que los agonistas de los receptores de trombopoyetina se han asociado con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos.[53]

Con la excepción del uso de agonistas de los receptores de trombopoyetina, opciones de tratamiento similares se aplican al manejo de la anemia hemolítica autoinmune.[53]

Tratamiento farmacológico del LES renal (nefritis lúpica): principios generales

En el caso de las manifestaciones renales del LES, se requiere un tratamiento de inducción para lograr una respuesta completa o parcial, seguido de inmunosupresión de mantenimiento para mantener la respuesta.

Tratamiento dirigido a objetivos (treat-to-target) se define como:

  • 3 meses: reducción ≥25% de la proteína en orina (UPr)

  • 6 meses: reducción ≥50 en UPr a <3 gramos/día

  • 12-24 meses: UPr <0.5 a 0.7 gr/día

(todos con una tasa de filtración glomerular estimada (TFG estimada) dentro del 10% del inicio).

El tratamiento farmacológico se basa en los niveles de gravedad de la enfermedad.

Clase I/II

  • Los pacientes con nefritis lúpica de clase I o II tienen función renal normal, o como mucho, proteinuria de bajo grado muy por debajo del rango nefrótico, y a veces hematuria microscópica. Para estos pacientes, el tratamiento inmunosupresor debe guiarse por manifestaciones extrarrenales del LES.[87]

  • El síndrome nefrótico debe tratarse como una enfermedad mínima; se debe considerar una combinación de mantenimiento con un corticosteroide de baja dosis y otro inmunosupresor.[87] Véase el apartado Glomerulonefritis.

Clase III/IV

  • Nefritis lúpica proliferativa: véase 'Tratamiento farmacológico del LES renal (nefritis lúpica): terapia de inducción'.[87]

Clase V o nefritis lúpica membranosa

  • La nefritis lúpica de clase V implica engrosamiento y cicatrización de las estructuras importantes dentro del riñón. Los pacientes con enfermedad de clase V presentarán niveles elevados de sangre, proteínas o ambos en la orina, así como hipertensión arterial, y deben ser tratados con un inhibidor del sistema renina-angiotensina para proteger la función renal, además del control de la presión arterial.[86]​ En aquellos pacientes con proteinuria de niveles bajos, el tratamiento inmunosupresor debe guiarse por manifestaciones extrarrenales. Para quienes tienen proteinuria en rango nefrótico, deben considerarse los tratamientos listados para la enfermedad activa clase III/IV.[87]​

Tratamiento farmacológico del LES renal (nefritis lúpica): terapia de inducción

Se recomienda la terapia de inducción para el LES renal activo (clase III/IV/V).

Todos los pacientes con nefritis lúpica activa deben ser tratados con hidroxicloroquina, salvo contraindicación, además de un corticosteroide oral o intravenoso. Considerar dosis en pulso de un corticosteroide intravenoso (con la dosis dependiente de la gravedad de la enfermedad), seguido de tratamiento con corticosteroide oral reducido de forma gradual hasta alcanzar el objetivo a los 6 meses.[53][86][87]​​​​ La evidencia demuestra que el tratamiento combinado aumenta significativamente la tasa de remisión completa en comparación con la monoterapia en pacientes con nefritis lúpica.[151]​ La continuación de la hidroxicloroquina se asocia a un aumento de las tasas de remisión en pacientes tratados inicialmente con micofenolato para la nefritis lúpica.[152]

Las opciones inmunosupresoras para la terapia de inducción en pacientes con nefritis lúpica proliferativa activa incluyen:[53][86][87]​

  • Micofenolato (con o sin belimumab o un inhibidor de la calcineurina como la voclosporina o el tacrolimus)

  • Ciclofosfamida intravenosa en dosis bajas (con o sin belimumab)

El American College of Rheumatology (ACR) recomienda condicionalmente regímenes basados en micofenolato frente a regímenes basados en ciclofosfamida. Los regímenes que contienen micofenolato más un inhibidor de la calcineurina pueden beneficiar a pacientes con proteinuria ≥3 g/g, mientras que los regímenes que incluyen belimumab pueden ser eficaces para pacientes con manifestaciones extrarrenales.[86]

El ACR recomienda condicionalmente que los pacientes con inicio activo, de inicio reciente o brote de nefritis lúpica y proteinuria puras clase V ≥1 g/g reciban un régimen triple de corticosteroides intravenosos a dosis en pulso (seguido de corticosteroides orales con reducción gradual) más micofenolato y un inhibidor de la calcineurina.[86] Para los pacientes con proteinuria <1 g/g, el ACR recomienda de manera condicional el tratamiento con corticosteroide y/o inmunosupresor (es decir, micofenolato, azatioprina o un inhibidor de la calcineurina).[86]

En el Reino Unido, el NICE recomienda la voclosporina (más micofenolato) como opción de tratamiento para adultos con nefritis lúpica de clase 3 a 5 (incluidas clases mixtas 3 y 5, y 4 y 5).[153]

En pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal (definido como reducción de la tasa de filtración glomerular, presencia histológica de crescénticas celulares o necrosis fibrinoide, o inflamación intersticial grave), se puede considerar el uso de ciclofosfamida intravenosa en dosis altas en combinación con corticosteroide intravenoso en pulso.[53]

Cualquiera de los tratamientos recomendados para la nefritis lúpica debe considerarse en pacientes con enfermedad activa. El médico tratante tiene la opción de decidir si se debe usar el tratamiento combinado y cuándo, basándose en los factores individuales de cada paciente.[53][87]​​​ Ejemplos de factores individuales del paciente que pueden orientar el tratamiento inicial incluyen:[53][86][87]​

  • La ciclofosfamida intravenosa puede utilizarse como tratamiento inicial para la enfermedad activa de clase III e IV en pacientes que pueden tener dificultades para seguir un régimen oral.

  • Los regímenes basados en micofenolatos son la terapia inicial preferida para pacientes con alto riesgo de infertilidad, como aquellos que tienen una exposición previa a ciclofosfamida moderada a alta.

  • El tratamiento inicial con un régimen inmunosupresor que incluya un inhibidor de la calcineurina puede preferirse en pacientes con función renal relativamente preservada y proteinuria en rango nefrótico, probablemente debido a una lesión extensa de los podocitos, así como en pacientes que no toleran el micofenolato de dosis estándar o que no son aptos o no quieren usar regímenes basados en ciclofosfamida.

  • Puede preferirse un régimen triple de corticosteroides más belimumab más micofenolato o ciclofosfamida en dosis bajas en pacientes con brotes renales repetidos o con alto riesgo de avance a insuficiencia renal debido a una enfermedad renal crónica grave.

  • Otros tratamientos como la azatioprina o la leflunomida (combinada con un corticosteroide) pueden considerarse en lugar de los fármacos iniciales recomendados para la nefritis lúpica proliferativa en situaciones de intolerancia o falta de disponibilidad del paciente, pero estas alternativas pueden estar asociadas a una eficacia inferior, incluido un aumento en la tasa de brotes de la enfermedad y/o una mayor incidencia de toxicidades farmacológicas.

  • El micofenolato se considera una opción de primera elección para tratar a pacientes con nefritis lúpica clase V con proteinuria en rango nefrótico. Si no es eficaz, se debe considerar ciclofosfamida durante ≤6 meses para ayudar a inducir una remisión a largo plazo. También se puede probar el uso prolongado de un inhibidor de la calcineurina o rituximab si el paciente ha tenido una exposición significativa previa a ciclofosfamida o es reacio a tomar el fármaco debido a las toxicidades asociadas.

La evidencia de revisiones sistemáticas y metanálisis sugiere que el micofenolato es más eficaz para el tratamiento inicial de la nefritis lúpica, al aumentar significativamente los niveles de complemento sérico C3 y la remisión completa, y al reducir los efectos adversos en comparación con la ciclofosfamida.[154]

La ciclofosfamida debe administrarse con una ingesta de líquido adecuada y mesna (un fármaco uroprotector), ya que existe un riesgo de toxicidad uroepitelial (p. ej., cistitis hemorrágica). Se debe informar a las mujeres jóvenes sobre los riesgos de amenorrea o insuficiencia ovárica prematura con la ciclofosfamida; puede ser necesaria la derivación al ginecólogo para tratar el tema más detalladamente. También se aconseja instruir a los pacientes varones sobre el posible riesgo de infertilidad. El riesgo de amenorrea es menor con el micofenolato, aunque hay ciertas inquietudes sobre el riesgo de malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo.

En comparación con la terapia estándar sola, se ha demostrado que belimumab aumenta significativamente la tasa de respuesta renal, definida como una relación proteína/creatinina urinaria de 0.7 o menos, una tasa de filtración glomerular estimada que no fuera más de un 20% inferior al valor previo al brote o de al menos 60 mL/minuto/1.73 m², y la ausencia de terapia de rescate por fracaso del tratamiento en pacientes con nefritis lúpica.[155]

En un ensayo aleatorizado controlado (EAC) de fase 3 de pacientes con nefritis lúpica, la voclosporina en combinación con micofenolato y dosis bajas de corticosteroides dio lugar a una respuesta renal completa clínicamente significativa y superior en la semana 52 en comparación con el micofenolato y las dosis bajas de corticosteroides solos (73 [41%] de 179 pacientes frente a 40 [23%] de 178 pacientes, respectivamente).[156]​ Los datos de seguimiento a largo plazo de estos pacientes demostraron la eficacia y seguridad continuadas de la voclosporina a los 3 años.[157]

Nefritis lúpica no sensible o refractaria

Para pacientes con cualquier clase de nefritis lúpica que no hayan logrado al menos una respuesta renal parcial a los 6-12 meses, se puede considerar la escalada del tratamiento una vez evaluadas las dosis y el cumplimiento del paciente.[86] Si se trata inicialmente con terapia dual, se recomienda escalar a la terapia triple. Para los pacientes tratados inicialmente con terapia triple, se debe considerar un régimen alternativo de terapia triple o la adición de rituximab como segundo fármaco inmunosupresor.[86]

Se recomienda Rituximab especialmente tras el fracaso con los regímenes basados en ciclofosfamida, o se puede considerar un tratamiento prolongado de ciclofosfamida intravenosa para pacientes con actividad persistente de la enfermedad o respuesta inadecuada al tratamiento inicial.[53][87]​

Para los pacientes que experimentan fracaso en el tratamiento con dos tratamientos estándar, se recomienda un régimen más intensivo, que incluya la adición de rituximab, o una terapia triple con tres fármacos inmunosupresores no corticosteroides (es decir, micofonato, belimumab y un inhibidor de la calcineurina), o los pacientes pueden ser derivados a terapia en investigación.[86]

Tratamiento farmacológico del LES renal (nefritis lúpica): tratamiento de mantenimiento

Siempre que se haya logrado una respuesta renal adecuada, la terapia inmunosupresora de mantenimiento depende del régimen inicial de tratamiento, por ejemplo:[53][86]

  • Los pacientes tratados inicialmente con micofenolato (solo o en combinación con belimumab o un inhibidor de la calcineurina) deben permanecer con estos fármacos para el tratamiento de mantenimiento

  • Los pacientes tratados inicialmente con ciclofosfamida intravenosa (sola o en combinación con belimumab) deben cambiarse a micofenolato o azatioprina para el tratamiento de mantenimiento

  • Los pacientes tratados inicialmente con terapia triple deben mantener el mismo régimen para el mantenimiento.

La dosis de corticosteroides debe reducirse a la más baja posible durante el tratamiento de mantenimiento. La suspensión puede considerarse después de que los pacientes hayan mantenido una respuesta renal completa durante 12 meses.[87]El tratamiento de mantenimiento debe continuar al menos 3 años después de la respuesta renal.[53][86][87]

Si la recidiva de la nefritis lúpica se produce tras haber logrado una respuesta parcial o completa, el paciente debe ser tratado con la misma terapia de inducción utilizada para lograr la respuesta original, o con un régimen alternativo recomendado.[87]

El uso de este contenido está sujeto a nuestra cláusula de exención de responsabilidad