Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

doença adquirida não grave

1ª linha – monitoramento ± terapia imunossupressora

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AGUDA
|
doença adquirida não grave
1ª linha – 

monitoramento ± terapia imunossupressora

É importante confirmar um diagnóstico de anemia aplásica (AA) adquirida antes de iniciar o tratamento, pois os pacientes com AA congênita comumente apresentam doença não grave sem nenhum estigma periférico relacionado à falência da medula óssea subjacente, e são frequentemente diagnosticados erroneamente como tendo AA adquirida.[1]

Não há qualquer diretriz clara sobre o manejo dos pacientes com AA adquirida não grave (ou seja, eles não atendem aos critérios para AA grave).[1]​

Todas as potenciais exposições (por exemplo, benzeno) ou agentes etiológicos (por exemplo, cloranfenicol, anti-inflamatórios não esteroidais) devem ser eliminados.[3][4]

Os pacientes podem ser monitorados de forma conservadora com hemogramas completos regulares.

Para pacientes dependentes de transfusão ou pacientes com citopenia sintomática, o padrão atual de tratamento para terapia imunossupressora é a combinação de globulina antitimocítica (GAT) e um inibidor de calcineurina (de preferência ciclosporina).[1][55][56][57][58][59][60][61]​

A GAT está disponível em formulações derivadas de cavalo e derivadas de coelho. Constatou-se que a GAT equina é superior a GAT de coelho para o tratamento de AA.[84][85][86]​ A GAT de coelho é mais imunossupressora do que a GAT equina e tem maior probabilidade de levar a infecções. A GAT deve ser usada apenas em centros com experiência adequada e suporte antimicrobiano profilático adequado.[1]​

Nos EUA, a GAT equina é aprovada para AA e é a formulação de preferência (embora a GAT de coelho tenha sido usada off-label). Na Europa e outros países, a disponibilidade de GAT equina é variável. O Severe Aplastic Anaemia Working Party do European Group for Blood and Marrow Transplantation recomenda que seja razoável considerar a GAT derivada de coelho se a GAT equina não estiver disponível; embora as taxas de resposta sejam menores, é melhor do que a ausência de tratamento.[66]

As reações alérgicas (por exemplo, erupção cutânea, febre, doença do soro) são as principais toxicidades do tratamento com GAT. O risco e a gravidade das reações alérgicas ao GAT podem ser reduzidos com doses elevadas de corticosteroides (por exemplo, metilprednisolona) administrados concomitantemente com o tratamento com GAT, seguidos por um esquema de retirada gradual ao longo de 14 dias.

Estudos de coorte nacionais na França e na Suécia estimaram que aproximadamente 60% a 85% dos pacientes com AA não grave respondem à terapia imunossupressora baseada em GAT.[87][88]​​​ A recidiva pode ser reduzida ou protelada prolongando o ciclo do tratamento com ciclosporina.[61]​ Uma redução gradual precoce está frequentemente associada à recidiva; portanto, a dose só deve ser reduzida após 6 meses, e deve ser aumentada ou mantida se houver uma recidiva durante o esquema de retirada gradual. De 15% a 30% dos pacientes necessitarão de terapia por tempo indefinido com ciclosporina, embora em menores doses do que pacientes com doença grave ou muito grave.[56]

A ciclosporina isolada também é uma opção, mas tem uma menor taxa de resposta e taxa de sobrevida livre de falha em comparação com a terapia combinada com GAT.[55][56]

Eltrombopague isolado ou eltrombopague em combinação com ciclosporina também induz resposta em 50% a 60% dos pacientes com AA não grave.[53][62]

Opções primárias

imunoglobulina linfocitária, globulina antitimocítica (equina): consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

imunoglobulina antitimocítica (coelho): consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E--

metilprednisolona: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E--

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções secundárias

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

eltrombopague: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

eltrombopague: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

e

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – transfusões de hemoderivados

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AGUDA
|
doença adquirida não grave
Considerar – 

transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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AGUDA
|
doença adquirida não grave
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

doença adquirida grave/muito grave

1ª linha – transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador irmão compatível

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
|
idade <40 anos
1ª linha – 

transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador irmão compatível

Os critérios para anemia aplásica (AA) grave incluem: celularidade da medula óssea <25% ou celularidade <50% com <30% de células hematopoiéticas residuais; e pelo menos dois entre os seguintes: contagem absoluta de reticulócitos <60 x 10⁹/L (<60 × 10³/microlitro; usando uma análise automatizada); contagem plaquetária <20 × 10⁹/L (<20 × 10³/microlitro); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <0.5 × 10⁹/L (<500/microlitro). Na AA muito grave, a ANC é <0.2 × 10⁹/L (<200/microlitro).[1][51][52]​​

Todas as potenciais exposições (por exemplo, benzeno) ou agentes etiológicos (por exemplo, cloranfenicol, anti-inflamatórios não esteroidais) devem ser eliminados.[3][4]

Se um doador irmão compatível estiver disponível para pacientes com idade <40 anos, o TCT é a opção de tratamento de primeira linha.

O condicionamento típico consiste em: alta dose de ciclofosfamida com globulina antitimocítica (GAT) ou alentuzumabe para pacientes com idade <30 anos; baixa dose de ciclofosfamida e fludarabina com GAT ou alentuzumabe para pacientes ≥30 anos.[1][63]

Profilaxia para doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH): tipicamente uma combinação de metotrexato com um inibidor da calcineurina (por exemplo, ciclosporina ou tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado se o alentuzumabe for utilizado no esquema de condicionamento.

Fonte de célula-tronco: medula óssea não manipulada; o uso de células-tronco de sangue periférico em pacientes mais jovens está associado a um aumento do risco de DECH crônica e a um desfecho pior que com medula óssea.

Consulte o protocolo local de especialistas para obter as diretrizes de dosagem e esquemas de tratamento.

Considerar – transfusões de hemoderivados

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
Considerar – 

transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​[83]

Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
|
idade <40 anos
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

2ª linha – terapia imunossupressora (TI)

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
2ª linha – 

terapia imunossupressora (TI)

Se não houver um doador compatível aparentado, será usada a terapia imunossupressora.

O padrão de tratamento atual para a terapia imunossupressora (TI) é a combinação da globulina antitimócito (GAT) e um inibidor de calcineurina (por exemplo, ciclosporina).[51][55][56]​​[58][59][60][61] A adição de eltrombopague à GAT e à ciclosporina em pacientes virgens de tratamento com anemia aplásica (AA) grave e muito grave está associada a melhores respostas, e esta combinação tripla de medicamentos é aprovada para terapia de primeira linha nos EUA.[65] Essa combinação está associada a maiores taxas de resposta e respostas hematológicas precoces. A ciclosporina isolada ou em combinação com eltrombopague pode ser usada se a GAT não estiver disponível.[66]

A GAT está disponível em formulações derivadas de cavalo e derivadas de coelho. Constatou-se que a GAT equina é superior a GAT de coelho para o tratamento de AA.[84][85][86]​ A GAT de coelho é mais imunossupressora do que a GAT equina e tem maior probabilidade de levar a infecções. A GAT deve ser usada apenas em centros com experiência adequada e suporte antimicrobiano profilático adequado.[1]​

Nos EUA, a GAT equina é aprovada para AA e é a formulação de preferência (embora a GAT de coelho tenha sido usada off-label). Na Europa e outros países, a disponibilidade de GAT equina é variável. O Severe Aplastic Anaemia Working Party do European Group for Blood and Marrow Transplantation recomenda que seja razoável considerar a GAT de coelho se a GAT equina não estiver disponível; embora as taxas de resposta sejam menores, é melhor do que a ausência de tratamento.[66]

As reações alérgicas (por exemplo, erupção cutânea, febre, doença do soro) são as principais toxicidades do tratamento com GAT. O risco e a gravidade das reações alérgicas ao GAT podem ser reduzidos com doses elevadas de corticosteroides (por exemplo, metilprednisolona) administrados concomitantemente com o tratamento com GAT, seguidos por um esquema de retirada gradual ao longo de 14 dias.

A resposta à terapia imunossupressora baseada em GAT ocorre em aproximadamente 40% a 60% dos pacientes com AA grave e 30% a 50% dos pacientes com AA muito grave.[64]​​[87][88]​​​​​​ A recidiva pode ser reduzida ou protelada prolongando o ciclo do tratamento com ciclosporina.[61][89]​​ Uma redução gradual precoce está frequentemente associada à recidiva; portanto, a dose só deve ser reduzida após 6 meses, e deve ser aumentada ou mantida se houver uma recidiva durante o esquema de retirada gradual. De 15% a 30% dos pacientes necessitarão de terapia por tempo indefinido com ciclosporina.[56]

Opções primárias

imunoglobulina linfocitária, globulina antitimocítica (equina): consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

imunoglobulina antitimocítica (coelho): consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E--

metilprednisolona: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E--

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E--

eltrombopague: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções secundárias

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

e

eltrombopague: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – transfusões de hemoderivados

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
Considerar – 

transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

3ª linha – transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador compatível não aparentado

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
3ª linha – 

transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador compatível não aparentado

O TCT de doador compatível e não aparentado pode ser considerado em pacientes sem um doador compatível aparentado que não respondem a um curso de terapia imunossupressora.[1]​ Atualmente, não é escolhido como terapia de primeira linha em adultos, exceto em circunstâncias especiais (por exemplo, adultos jovens com infecção grave com risco de vida ou recorrente, que não podem esperar por uma resposta à terapia imunossupressora, que geralmente leva 3 meses).[1]​​[68][69][70]​

Vários estudos relatam complicações reduzidas relacionadas ao transplante com TCT de doador compatível não aparentado, levando alguns médicos a considerar o transplante precoce de doador compatível não aparentado para adultos jovens com anemia aplásica grave ou muito grave.[71][72]

Esquema de condicionamento (exemplo): ciclofosfamida associada a fludarabina com ou sem globulina antitimocítica ou alentuzumabe.

Profilaxia para doença do enxerto contra o hospedeiro: combinação de metotrexato com um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado se o alentuzumabe for utilizado no esquema de condicionamento.

Fonte de células-tronco: medula óssea não manipulada; as células-tronco do sangue periférico podem ser uma alternativa à medula óssea se um esquema de condicionamento baseado em alentuzumabe for usado. Quando possível, os doadores não aparentados deverão ser testados quanto à compatibilidade no nível dos alelos, utilizando-se a tipagem dos loci da classe do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) I e MHC II.

Siga as diretrizes do protocolo clínico local para esquemas e dosagem.

Considerar – transfusões de hemoderivados

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
Considerar – 

transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

4ª linha – eltrombopague

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
4ª linha – 

eltrombopague

O eltrombopague, um agonista do receptor de trombopoetina oral, pode ser considerado para pacientes com anemia aplásica (AA) grave adquirida se um doador compatível aparentado ou não aparentado não estiver disponível e o paciente for refratário à terapia imunossupressora, desde que não tenha sido usado anteriormente como parte da terapia imunossupressora combinada.[74] Na Europa, o eltrombopague também pode ser considerado em pacientes com AA grave adquirida, que são altamente pré-tratados e inaptos para o tratamento com células-tronco.

Em um estudo de fase 2 com 43 pacientes com AA refratária, o eltrombopague resultou em uma melhora nas contagens sanguíneas e uma diminuição na necessidade de transfusão em 40% dos pacientes.[74][75] Um estudo retrospectivo relatou altas taxas de resposta com o uso de eltrombopague por 4 meses em pacientes com AA refratária e em pacientes inaptos para terapia de primeira linha com globulina antitimocítica.[76] Embora o eltrombopague seja geralmente bem tolerado, houve relatos de evolução clonal com o desenvolvimento de novas anormalidades citogenéticas em cerca de 19% dos pacientes.[74][75]

Opções primárias

eltrombopague: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – transfusões de hemoderivados

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
Considerar – 

transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade <40 anos
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

1ª linha – terapia imunossupressora (TI)

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
1ª linha – 

terapia imunossupressora (TI)

Os critérios para anemia aplásica (AA) grave incluem: celularidade da medula óssea <25% ou celularidade <50% com <30% de células hematopoiéticas residuais; e pelo menos dois entre os seguintes: contagem absoluta de reticulócitos <60 x 10⁹/L (<60 × 10³/microlitro; usando uma análise automatizada); contagem plaquetária <20 × 10⁹/L (<20 × 10³/microlitro); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <0.5 × 10⁹/L (<500/microlitro). Na AA muito grave, a ANC é <0.2 × 10⁹/L (<200/microlitro).[1][51][52]​​

Todas as potenciais exposições (por exemplo, benzeno) ou agentes etiológicos (por exemplo, cloranfenicol, anti-inflamatórios não esteroidais) devem ser eliminados.[3][4]

Para pacientes com 40 a 50 anos de idade, deve-se avaliar as comorbidades cuidadosamente para determinar o bom estado para o TCT.[1]

O padrão de tratamento atual para a terapia imunossupressora (TI) é a combinação da globulina antitimócito (GAT) e um inibidor de calcineurina (por exemplo, ciclosporina).[1][51][55][56]​​[58][59][60][61]​​​ A adição de eltrombopague à GAT e à ciclosporina em pacientes virgens de tratamento com AA grave e muito grave está associada a melhores respostas, e esta combinação tripla de medicamentos é aprovada para terapia de primeira linha nos EUA.[65] Essa combinação está associada a maiores taxas de resposta e respostas hematológicas precoces. A ciclosporina isolada ou em combinação com eltrombopague pode ser usada se a GAT não estiver disponível.[66]

A GAT está disponível em formulações derivadas de cavalo e derivadas de coelho. Constatou-se que a GAT equina é superior a GAT de coelho para o tratamento de AA.[84][85][86]​ A GAT de coelho é mais imunossupressora do que a GAT equina e tem maior probabilidade de levar a infecções. A GAT deve ser usada apenas em centros com experiência adequada e suporte antimicrobiano profilático adequado.[1]​

Nos EUA, a GAT equina é aprovada para AA e é a formulação de preferência (embora a GAT de coelho tenha sido usada off-label). Na Europa e outros países, a disponibilidade de GAT equina é variável. O Severe Aplastic Anaemia Working Party do European Group for Blood and Marrow Transplantation recomenda que seja razoável considerar a GAT de coelho se a GAT equina não estiver disponível; embora as taxas de resposta sejam menores, é melhor do que a ausência de tratamento.[66]

As reações alérgicas (por exemplo, erupção cutânea, febre, doença do soro) são as principais toxicidades do tratamento com GAT. O risco e a gravidade das reações alérgicas ao GAT podem ser reduzidos com doses elevadas de corticosteroides (por exemplo, metilprednisolona) administrados concomitantemente com o tratamento com GAT, seguidos por um esquema de retirada gradual ao longo de 14 dias.

A resposta à terapia imunossupressora baseada em GAT ocorre em aproximadamente 40% a 60% dos pacientes com AA grave e 30% a 50% dos pacientes com AA muito grave.[64]​​[87][88]​​​​​​ A recidiva pode ser reduzida prolongando-se o ciclo de tratamento com ciclosporina. Uma redução gradual precoce está frequentemente associada à recidiva; portanto, a dose só deve ser reduzida após 6 meses, e deve ser aumentada ou mantida se houver uma recidiva durante o esquema de retirada gradual. De 15% a 30% dos pacientes necessitarão de terapia por tempo indefinido com ciclosporina.[56]

Opções primárias

imunoglobulina linfocitária, globulina antitimocítica (equina): consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

imunoglobulina antitimocítica (coelho): consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E--

metilprednisolona: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E--

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E--

eltrombopague: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções secundárias

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

e

eltrombopague: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – transfusões de hemoderivados

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
Considerar – 

transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

2ª linha – transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador irmão compatível

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
2ª linha – 

transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador irmão compatível

A pacientes ≥40 anos de idade com terapia imunossupressora malsucedida ou recidiva após o tratamento inicial com terapia imunossupressora, pode ser oferecido TCT se um doador compatível estiver disponível e o paciente apresentar boa capacidade funcional e nenhuma outra contraindicação ao transplante.

Esquema de condicionamento (exemplo): fludarabina associada a ciclofosfamida, globulina antitimocítica e irradiação corporal total (200 cGy); ou fludarabina associada a ciclofosfamida e alentuzumabe.[1]

Profilaxia para doença do enxerto contra o hospedeiro: combinação de metotrexato com um inibidor da calcineurina (por exemplo, ciclosporina ou tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado se o alentuzumabe for utilizado no esquema de condicionamento.

Fonte de células-tronco: medula óssea não manipulada; as células-tronco do sangue periférico podem ser uma alternativa à medula óssea se um esquema de condicionamento baseado em alentuzumabe for usado.

Consulte o protocolo local de especialistas para obter as diretrizes de dosagem e esquemas de tratamento.

Considerar – transfusões de hemoderivados

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AGUDA
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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
Considerar – 

transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

3ª linha – transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador compatível não aparentado

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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
3ª linha – 

transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador compatível não aparentado

Um TCT de doador compatível não aparentado pode ser considerado se um doador compatível aparentado não estiver disponível.

Esquema de condicionamento (exemplo): fludarabina associada a ciclofosfamida, globulina antitimocítica e irradiação corporal total (200 cGy); ou fludarabina associada a ciclofosfamida e alentuzumabe.

Profilaxia para doença do enxerto contra o hospedeiro: combinação de metotrexato com um inibidor da calcineurina (por exemplo, ciclosporina ou tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado se o alentuzumabe for utilizado no esquema de condicionamento.

Fonte de células-tronco: medula óssea não manipulada; as células-tronco do sangue periférico podem ser uma alternativa à medula óssea se um esquema de condicionamento baseado em alentuzumabe for usado.

Quando possível, os doadores não aparentados deverão ser testados quanto à compatibilidade no nível dos alelos, utilizando-se a tipagem dos loci da classe do MHC I e MHC II.

Consulte o protocolo local de especialistas para obter as diretrizes de dosagem e esquemas de tratamento.

Considerar – transfusões de hemoderivados

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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
Considerar – 

transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

4ª linha – eltrombopague

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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
4ª linha – 

eltrombopague

O eltrombopague, um agonista do receptor de trombopoetina oral, pode ser considerado para pacientes com anemia aplásica (AA) grave adquirida se um doador compatível aparentado ou não aparentado não estiver disponível e o paciente for refratário à terapia imunossupressora, desde que não tenha sido usado anteriormente como parte da terapia imunossupressora combinada.[74] Na Europa, o eltrombopague também pode ser considerado em pacientes com AA grave adquirida, que são altamente pré-tratados e inaptos para o tratamento com células-tronco.

Em um estudo de fase 2 com 43 pacientes com AA refratária, o eltrombopague resultou em uma melhora nas contagens sanguíneas e uma diminuição na necessidade de transfusão em 40% dos pacientes.[74][75] Um estudo retrospectivo relatou altas taxas de resposta com o uso de eltrombopague por mais de 4 meses em pacientes com AA refratária e em pacientes inaptos para terapia de primeira linha com globulina antitimócito (GAT).[76] Embora o eltrombopague seja geralmente bem tolerado, houve relatos de evolução clonal com o desenvolvimento de novas anormalidades citogenéticas em cerca de 19% dos pacientes.[74][75]

Opções primárias

eltrombopague: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – transfusões de hemoderivados

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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
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transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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doença adquirida grave/muito grave
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idade ≥40 anos
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

síndrome de falência medular hereditária

1ª linha – transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador compatível aparentado

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síndrome de falência medular hereditária
1ª linha – 

transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador compatível aparentado

O TCT alogênico de doador compatível aparentado é considerado terapia de primeira linha em pacientes com uma síndrome de falência medular hereditária. Esses pacientes não responderão à terapia imunossupressora.

O condicionamento típico consiste de baixa dose de ciclofosfamida associada a fludarabina e globulina antitimocítica ou alentuzumabe.

A irradiação corporal total em baixas doses ainda é, às vezes, considerada como condicionante nesses pacientes; no entanto, deve ser evitada, se possível, para minimizar o risco de malignidades.

Profilaxia para doença do enxerto contra o hospedeiro: combinação de metotrexato com um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado se o alentuzumabe for utilizado no esquema de condicionamento.

Fonte de célula-tronco: geralmente medula óssea não manipulada, mas a medula óssea depletada de células T ou o sangue do cordão umbilical também podem ser usados. As células-tronco do sangue periférico podem ser uma alternativa à medula óssea se um esquema de condicionamento baseado em alentuzumabe for usado.

Consulte o protocolo local de especialistas para obter as diretrizes de dosagem e esquemas de tratamento.

Considerar – transfusões de hemoderivados

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síndrome de falência medular hereditária
Considerar – 

transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica (AA).[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Os fatores de crescimento hematopoéticos, fator estimulador de colônias de granulócitos e eritropoetina, são amplamente ineficazes na melhora da contagem de neutrófilos e dos níveis de hemoglobina.[1] ​​O uso prolongado de fatores de crescimento não é recomendado.

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

2ª linha – transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador compatível não aparentado

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síndrome de falência medular hereditária
2ª linha – 

transplante alogênico de células-tronco (TCT) com doador compatível não aparentado

O TCT alogênico de doador compatível não aparentado pode ser considerado se um doador compatível aparentado não estiver disponível.

O condicionamento típico consiste de baixa dose de ciclofosfamida associada a fludarabina e globulina antitimocítica ou alentuzumabe.

A irradiação corporal total em baixas doses ainda é, às vezes, considerada como condicionante nesses pacientes; no entanto, deve ser evitada, se possível, para minimizar o risco de malignidades.

Profilaxia para doença do enxerto contra o hospedeiro: combinação de metotrexato com um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado se o alentuzumabe for utilizado no esquema de condicionamento.

Fonte de célula-tronco: geralmente medula óssea não manipulada, mas a medula óssea depletada de células T ou o sangue do cordão umbilical também podem ser usados. As células-tronco do sangue periférico podem ser uma alternativa à medula óssea se um esquema de condicionamento baseado em alentuzumabe for usado.

Quando possível, os doadores não aparentados deverão ser testados quanto à compatibilidade no nível dos alelos, utilizando-se a tipagem dos loci da classe do MHC I e MHC II.

Consulte o protocolo local de especialistas para obter as diretrizes de dosagem e esquemas de tratamento.

Considerar – transfusões de hemoderivados

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transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Os fatores de crescimento hematopoéticos, fator estimulador de colônias de granulócitos e eritropoetina, são amplamente ineficazes na melhora da contagem de neutrófilos e dos níveis de hemoglobina.[1]​​ O uso prolongado de fatores de crescimento não é recomendado.

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

3ª linha – terapia androgênica

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síndrome de falência medular hereditária
3ª linha – 

terapia androgênica

A terapia com andrógenos pode ser considerada se o transplante alogênico de células-tronco não for uma opção.

Em geral, dá-se preferência ao danazol em relação à oximetolona, por ter boa eficácia e ser melhor tolerado.[79][80] O danazol é particularmente eficaz em pacientes com uma telomeropatia hereditária (a taxa de resposta é de até 80%).[80] Acredita-se que o danazol se liga a um elemento sensível ao estrogênio do gene TERT, resultando no aumento da expressão da telomerase.

Hepatotoxicidade (por exemplo, disfunção hepática, hepatomas e peliose hepática) e virilização (em mulheres) são complicações associadas com terapia androgênica, embora menos com danazol do que com oximetolona.

Os andrógenos devem ser usados com cautela, com monitoramento regular do fígado (por exemplo, função hepática, tomografia computadorizada do fígado/ultrassonografia e alfa-fetoproteína).

Opções primárias

danazol: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções secundárias

oximetolona: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

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transfusões de hemoderivados

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Transfusões de eritrócitos e plaquetas são administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[1]​ A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com anemia aplásica.[81][82]

A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[1]​​[83]​ Os pacientes com sobrecarga de ferro após transplante de células-tronco bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[1]​

Os fatores de crescimento hematopoéticos, fator estimulador de colônias de granulócitos e eritropoetina, são amplamente ineficazes na melhora da contagem de neutrófilos e dos níveis de hemoglobina.[1] ​​O uso prolongado de fatores de crescimento não é recomendado.

Considerar – agentes antibióticos e antifúngicos

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síndrome de falência medular hereditária
Considerar – 

agentes antibióticos e antifúngicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção.[1]​ As anemias aplásicas grave e muito grave podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos.

A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

Os protocolos locais devem ser seguidos.

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