Abordagem

As principais modalidades de tratamento para pacientes com AA são:[35]

  • Retirada de qualquer agente etiológico potencial (por exemplo, cloranfenicol, anti-inflamatórios não esteroidais) ou exposição (por exemplo, benzeno)

  • Terapia imunossupressora (TI)

  • Transplante alogênico de células-tronco (TCT)

  • Eltrombopague (um agonista do receptor de trombopoetina oral)

  • Cuidados de suporte com transfusões de sangue (hemácias e plaquetas) e antibióticos/antifúngicos, conforme necessário.

O primeiro e mais importante passo ao tratar um paciente adulto com AA recém-diagnosticada é confirmar se eles adquiriram AA ou uma síndrome de falência medular hereditária.

O tratamento de pacientes com AA adquirida é baseado na gravidade da doença. Na prática, os pacientes são estratificados como portadores de doença não grave, grave ou muito grave. Os critérios para AA grave incluem: celularidade da medula óssea <25% ou celularidade <50% com <30% de células hematopoiéticas residuais; e pelo menos duas das seguintes condições: contagem absoluta de reticulócitos <20 x 10⁹/L (<60 x 10⁹/L usando análise automática); contagem plaquetária <20 x 10⁹/L; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <0.5 x 10⁹/L. Na anemia aplástica grave, a contagem absoluta de neutrófilos é <0.2 × 10⁹/L.[36][37]​ Os pacientes que não atendem aos critérios para AA grave ou muito grave são classificados como tendo AA não grave.

Pacientes com uma síndrome de insuficiência medular hereditária devem ser considerados para transplante de células-tronco (TCT) precoce ou terapia androgênica com danazol.[2][10]

AA não grave adquirida

É importante confirmar um diagnóstico de AA adquirida antes de iniciar o tratamento, pois os pacientes com AA congênita comumente apresentam doença não grave sem nenhum estigma periférico relacionado à falência medular subjacente, e são frequentemente diagnosticados erroneamente como tendo adquirido AA.

Não há qualquer diretriz clara sobre o manejo dos pacientes com AA não grave adquirida (ou seja, eles não atendem aos critérios para AA grave). Os pacientes podem ser monitorados de forma conservadora com hemogramas completos regulares. Para pacientes dependentes de transfusão, o padrão de tratamento é terapia imunossupressora com combinação de globulina antitimocítica (GAT) e um inibidor de calcineurina (preferencialmente ciclosporina).[38][39][40][41][42][43][44] A ciclosporina isolada também é uma opção, mas tem uma menor taxa de resposta e taxa de sobrevida livre de falha em comparação com a terapia combinada com GAT.[38][39]

As reações alérgicas (por exemplo, erupção cutânea, febre, doença do soro) são as principais toxicidades do tratamento com GAT. O risco e a gravidade das reações alérgicas ao GAT podem ser reduzidos com doses elevadas de corticosteroides (por exemplo, metilprednisolona) administrados concomitantemente com o tratamento com GAT, seguidos por um esquema de retirada gradual ao longo de 14 dias.

AA adquirida grave ou muito grave

Para pacientes com AA adquirida nas formas grave e muito grave, a escolha do tratamento depende da idade do paciente e da disponibilidade de um doador de células-tronco compatível aparentado para o TCT.

  • Em geral, os pacientes ≤50 anos de idade com um doador compatível aparentado devem ser tratados inicialmente com TCT. Para pacientes com 40 a 50 anos de idade, deve-se avaliar as comorbidades cuidadosamente para determinar o bom estado para o TCT. O regime de condicionamento típico consiste em altas doses de ciclofosfamida com GAT ou alentuzumabe para pacientes com idade <30 a 35 anos, ou baixas doses de ciclofosfamida e fludarabina com GAT ou alentuzumabe para pacientes idosos. Se necessário, a profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro pode ser instituída com metotrexato combinado com um inibidor da calcineurina (por exemplo, ciclosporina ou tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado se o alentuzumabe for utilizado no regime de condicionamento.

  • Para pacientes com ≤ 50 anos sem doador compatível aparentado, ou aqueles com >50 anos, a terapia imunossupressora na forma de GAT e um inibidor de calcineurina (por exemplo, ciclosporina) é atualmente considerada terapia de primeira linha.[38][39][40][41][42][43][44] A adição de eltrombopague (um agonista oral do receptor da trombopoetina) à GAT e à ciclosporina em pacientes virgens de tratamento com AA grave e muito grave está associada a melhores respostas; um ensaio aberto, multicêntrico, randomizado, de fase 3 comparou o eltrombopague e a imunossupressão padrão (GAT+ ciclosporina) com a imunossupressão padrão isolada (GAT + ciclosporina) para pacientes com AA grave.[45] O eltrombopague mostrou melhorar a taxa, a rapidez e a força da resposta hematológica entre os pacientes virgens de tratamento, sem efeitos tóxicos adicionais. Essa combinação tripla, composta por eltrombopague, GAT e ciclosporina, é aprovada para uso na terapia de primeira linha nos EUA.[46] A ciclosporina isolada ou em combinação com eltrombopague pode ser usada se a GAT não estiver disponível.[47]

  • O TCT de doador compatível e não aparentado pode ser considerado em pacientes sem um doador compatível aparentado que não respondem a um curso de terapia imunossupressora. Atualmente, não é escolhido como terapia de primeira linha em adultos, exceto em circunstâncias especiais (por exemplo, adultos jovens com infecção grave com risco de vida ou recorrente, que não podem esperar por uma resposta ao tratamento imunossupressor, que geralmente leva 3 meses).[35][48][49][50] Vários estudos relatam complicações reduzidas relacionadas ao transplante com TCT de doador compatível não aparentado, levando alguns médicos a considerar o transplante precoce de doador compatível não aparentado para adultos jovens com AA grave ou muito grave.[51][52]

Uso de globulina antitimocítica (GAT)

A GAT está disponível em formulações derivadas de cavalo e derivadas de coelho. Constatou-se que a GAT equina é superior a GAT de coelho para o tratamento de AA.[53][54][55]

A GAT de coelho é mais imunossupressora do que a GAT equina e tem maior probabilidade de levar a infecções. Portanto, deve ser usada apenas em centros com experiência adequada e suporte antimicrobiano profilático adequado.[35]

Nos EUA, a GAT equina é aprovada para AA e é a formulação de preferência (embora a GAT de coelho tenha sido usada off-label). Na Europa e outros países, a disponibilidade de GAT equina é variável. O European Group for Blood and Marrow Transplantation Severe Aplastic Anaemia Working Party ofereceu a seguinte orientação (também é apoiada pela British Society for Haematology):[35][47]

  • A GAT equina é recomendada como terapia imunossupressora de primeira linha para pacientes inelegíveis para TCT de doador compatível aparentado.

  • Se a GAT equina não estiver disponível, é razoável considerar o tratamento com a GAT de coelho, mesmo se as taxas de resposta forem mais baixas, em vez de ausência de tratamento.

AA adquirida recidivante ou refratária

As seguintes opções podem ser consideradas para pacientes que não respondem ou recidivam após tratamento de primeira linha com terapia imunossupressora:

  • TCT

  • Eltrombopague (desde que não tenha sido usado anteriormente como parte da terapia imunossupressora combinada)

  • Tentativa com um novo curso de terapia imunossupressora

  • Considerar tratamento experimental como parte de um ensaio clínico.

Em geral, o TCT deve ser considerado se houver um doador compatível aparentado e se o paciente tiver uma boa capacidade funcional e nenhuma outra contraindicação ao transplante.[56] Um doador compatível não aparentado pode ser considerado se um doador compatível aparentado não existir.[56]

De forma alternativa, os pacientes podem ser tratados com eltrombopague. O eltrombopague é aprovado para uso em pacientes com AA grave adquirida refratária à terapia imunossupressora. Na Europa, também é aprovado para aqueles que são altamente pré-tratados e não são adequados para o TCT. Em um estudo de fase 2 com 43 pacientes com AA refratária, o eltrombopague resultou em uma melhora nas contagens sanguíneas e uma diminuição na necessidade de transfusão em 40% dos pacientes.[57][58] Um estudo retrospectivo relatou altas taxas de resposta com o uso de eltrombopague por 4 meses em pacientes com AA refratária e em pacientes inaptos para terapia de primeira linha com GAT.[59] Embora o eltrombopague seja geralmente bem tolerado, houve relatos de evolução clonal com o desenvolvimento de novas anormalidades citogenéticas em cerca de 19% dos pacientes.[57][58]

Uma segunda tentativa com um novo curso de terapia imunossupressora pode ser realizada, mas a taxa de resposta com um segundo curso após falha de um primeiro curso é de cerca de 35%.[35]

As terapias em investigação em estudos clínicos podem ser consideradas para pacientes não elegíveis ao TCT que não tiveram ciclos bem-sucedidos de terapia imunossupressora ou que são refratários ao tratamento com eltrombopague.

Síndrome de falência medular hereditária

Se for diagnosticada uma síndrome de falência medular hereditária, as opções de tratamento são o TCT alogênico e terapia androgênica (por exemplo, danazol ou oximetolona), uma vez que esses pacientes não responderão à terapia imunossupressora.

O TCT de doador compatível aparentado é considerado terapia de primeira linha. O TCT de doador compatível não aparentado pode ser considerado se um doador compatível aparentado não estiver disponível.

A terapia adrogênica pode ser usada se o TCT não for uma opção. Em geral, dá-se preferência ao danazol em relação à oximetolona, por ter boa eficácia e ser melhor tolerado.[60][61] O danazol é particularmente eficaz em pacientes com uma telomeropatia hereditária (a taxa de resposta é de até 80%).[61] Acredita-se que o danazol se liga a um elemento sensível ao estrogênio do gene TERT, resultando no aumento da expressão da telomerase.

Hepatotoxicidade (por exemplo, disfunção hepática, hepatomas e peliose hepática) e virilização (em mulheres) são complicações associadas com terapia androgênica, embora menos com danazol do que com oximetolona. Os andrógenos devem ser usados com cautela, com monitoramento regular do fígado (por exemplo, função hepática, tomografia computadorizada do fígado/ultrassonografia e alfa-fetoproteína). Os fatores de crescimento hematopoiéticos, fator estimulante de colônias de granulócitos e eritropoietina, podem por vezes melhorar a contagem de neutrófilos e os níveis de hemoglobina.[62]

Cuidados de suporte

Transfusões de eritrócitos e plaquetas podem ser administradas para manter as contagens sanguíneas estáveis e melhorar os sintomas e a qualidade de vida.[35] A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes com AA.[63][64] A doação de hemoderivados por familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.

Pacientes que recebem transfusões regulares de eritrócitos devem ser monitorados quanto à sobrecarga de ferro. O uso da terapia quelante de ferro para controlar a sobrecarga de ferro deve ser individualizado.[35][65] Pacientes com sobrecarga de ferro após um TCT bem-sucedido podem ser submetidos à flebotomia.[35]

O tratamento com antibióticos e agentes antifúngicos é necessário em caso de infecção. As AAs graves e muito graves podem justificar o uso de antibióticos profiláticos e de agentes antifúngicos. A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.

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