Anemia aplásica em adultos

A maioria dos pacientes se apresentam com características clínicas relacionadas a suas citopenias. Não há características patognomônicas e o diagnóstico é estabelecido por hemograma completo para identificar as citopenias seguido por biópsia de medula óssea para estabelecer a causa.[30]Killick SB, Bown N, Cavenagh J, et al; British Society for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016 Jan;172(2):187-207. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13853/full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26568159?tool=bestpractice.com

História e exame físico

Os sinais e sintomas relacionados às citopenias incluem:

• Infecção decorrente de leucopenia

• Fadiga, palidez, dispneia por esforço e taquicardia decorrentes da anemia

• Sangramento ou facilidade para manifestar hematomas decorrentes da trombocitopenia.

Embora a maioria dos casos seja idiopática, deve-se procurar história que sugira a presença de fatores desencadeantes conhecidos. Eles incluem:

• Todas as exposições a medicamentos (incluindo medicamentos de venda livre) ocorridas em um período de 6 meses a 1 mês antes do início dos sintomas. Os agentes causadores conhecidos incluem cloranfenicol e medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Outros medicamentos e exposições com uma fraca associação à anemia aplástica, os quais podem ser coincidentes, incluem a penicilamina, a terapia com ouro e a exposição ao benzeno.[2]Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006 Oct 15;108(8):2509-19. http://bloodjournal.org/content/108/8/2509.full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16778145?tool=bestpractice.com [3]Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med. 2002 Apr 2;136(7):534-46. http://annals.org/article.aspx?articleid=715207 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11926789?tool=bestpractice.com

• Exposição ocupacional a substâncias químicas ou pesticidas associada à AA.

• História recente de icterícia ou hepatite ou outras enfermidades virais.

• História familiar detalhada/estendida de AA, síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielogênica aguda (LMA) e fibrose pulmonar/hepática.

O exame físico deve ser normal, exceto em relação a sequelas de citopenias (palidez, equimoses e qualquer infecção em andamento). A esplenomegalia encontrada no exame físico ou de imagens não é uma característica típica da AA e deve levantar suspeita para outras causas, incluindo malignidade (linfoma, doenças mieloproliferativas), infecções micobacterianas e sepse.

Raramente, podem estar presentes achados clínicos de uma síndrome hereditária. Deve haver suspeita se o paciente apresentar manifestações quando ainda jovem ou se estiverem presentes sinais clínicos específicos associados. Os pacientes com AA congênita manifestam a doença mais comumente na primeira infância, mas algumas vezes a manifestação pode ocorrer em adultos jovens e, ocasionalmente, na faixa dos 30 a 40 anos, e muito raramente após os 50 anos de idade.

A anemia de Fanconi pode ser sugerida pelo seguinte:[4]Tischkowitz MD, Hodgson SV. Fanconi anaemia. J Med Genet. 2003 Jan;40(1):1-10. http://jmg.bmj.com/content/40/1/1.full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12525534?tool=bestpractice.com

• Anormalidades de pigmentação (mais classicamente manchas café-com-leite)

• Defeitos de audição, geralmente perda auditiva condutiva

• Macrocitose

• Anormalidades renais: ureteres duplos, hipoplasia renal, aplasia renal unilateral, rim em ferradura

• Anormalidades genitais masculinas: hipospádias, hipogenitália, criptorquidia e infertilidade

• Anormalidades genitais femininas: órgãos sexuais subdesenvolvidos, anomalias uterinas

• Tumores sólidos que ocorrem em uma idade excepcionalmente precoce

• Baixa estatura.

A disceratose congênita pode ser sugerida pelas seguintes condições:[5]Townsley DM, Dumitriu B, Young NS. Bone marrow failure and the telomeropathies. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2775-83. http://www.bloodjournal.org/content/124/18/2775.long?sso-checked=true http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25237198?tool=bestpractice.com

• Malformações nas unhas, erupção cutânea reticular, queda ou embranquecimento prematuros dos cabelos

• Hiperidrose, epífora

• Leucoplasia oral, extensas cáries ou perdas dentárias

• Estenoses esofágicas

• Anormalidades hepáticas (por exemplo, cirrose, hipertensão portal não cirrótica, doença hepática criptogênica)

• Fibrose pulmonar/fibrose pulmonar familiar

• Osteoporose, necrose avascular óssea.

A síndrome de Shwachman-Diamond pode ser sugerida pelas seguintes condições:[6]Ruggero D, Shimamura A. Marrow failure: a window into ribosome biology. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2784-92. http://www.bloodjournal.org/content/124/18/2784.long?sso-checked=true http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25237201?tool=bestpractice.com

• Insuficiência pancreática exócrina

• Anormalidades hepáticas (testes de função hepática elevados)

• Displasia esquelética.

Os distúrbios relacionados ao GATA2 podem ser sugeridos pelas seguintes condições:[7]Spinner MA, Sanchez LA, Hsu AP, et al. GATA2 deficiency: a protean disorder of hematopoiesis, lymphatics, and immunity. Blood. 2014 Feb 6;123(6):809-21. http://www.bloodjournal.org/content/123/6/809.long?sso-checked=true http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24227816?tool=bestpractice.com [8]Dickinson RE, Milne P, Jardine L, et al. The evolution of cellular deficiency in GATA2 mutation. Blood. 2014 Feb 6;123(6):863-74. http://www.bloodjournal.org/content/123/6/863.long http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24345756?tool=bestpractice.com

• Verrugas persistentes

• Monocitopenia

• Infecções micobacterianas não tuberculosas

• Proteinose alveolar pulmonar

• Linfedema congênito, surdez e síndrome mielodisplásica (SMD; síndrome de Emberger)

• Imunodeficiência (DCML [deficiência de células dendríticas, monócitos, células B e células NK]).

Investigações

Os exames laboratoriais iniciais devem incluir hemograma completo com diferencial manual para definir as pancitopenias e a contagem de reticulócitos, com os seguintes achados sugerindo AA:

• Hemoglobina <100 g/L (<10 g/dL)

• Contagem de plaquetas <50 × 10⁹/L

• Contagem absoluta de neutrófilos <1.5 × 10⁹/L

• Porcentagem de reticulócitos corrigida <1% ou contagem absoluta de reticulócitos <20 × 10⁹/L (<60 × × 10⁹/L usando uma análise automatizada).

Uma vez que as pancitopenias sejam demonstradas em ≥2 linhagens celulares, são necessárias biópsia de medula óssea e análises citogenéticas para estabelecer o diagnóstico e excluir neoplasia maligna. A AA é caracterizada por uma medula hipocelular, que a distingue da maioria das outras causas malignas de pancitopenia (por exemplo, leucemia, linfoma, mieloma, tumor sólido metastático). A ausência de displasia ou fibrose significativas, blastos e anormalidades clonais também ajuda a excluir SMD. Pode ser desafiador distinguir a SMD hipoplásica da AA, mas isso geralmente pode ser feito com uma cuidadosa revisão da biópsia da medula óssea.[31]Barrett J, Saunthararajah Y, Molldrem J. Myelodysplastic syndrome and aplastic anemia: distinct entities or diseases linked by a common pathophysiology? Semin Hematol. 2000 Jan;37(1):15-29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10676908?tool=bestpractice.com

Para a citometria de proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol (GPI) é usado o teste de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).

Todos os pacientes devem ser examinados quanto ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), níveis séricos de vitamina B12 e de folato, já que são diagnósticos diferenciais relativamente comuns. Testes para outros distúrbios associados à pancitopenia podem ser realizados paralelamente à biópsia da medula óssea, se houver sinais ou sintomas diferentes daqueles relacionados às citopenias, ou se a história médica ou os achados físicos levantarem preocupações.

Se houver suspeita de uma síndrome congênita, os testes diagnósticos apropriados incluem:

• Teste de quebras cromossômicas para a anemia de Fanconi

• Sequenciamento genético relevante para outros distúrbios como TERC, TERT, TINF 2, DKC1 (para disceratose congênita), SBDS (para síndrome de Shwachman-Diamond), proteínas ribossomais (para anemia de Diamond-Blackfan) e GATA2 (para distúrbio hereditário relacionado ao GATA2)

• O comprimento dos telômeros pode ser medido para descartar as telomeropatias, embora este teste não esteja rotineiramente disponível em muitos centros.[5]Townsley DM, Dumitriu B, Young NS. Bone marrow failure and the telomeropathies. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2775-83. http://www.bloodjournal.org/content/124/18/2775.long?sso-checked=true http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25237198?tool=bestpractice.com

Painéis de genes da síndrome da insuficiência medular hereditária com sequenciamento de próxima geração estão disponíveis em alguns centros especializados. Eles podem ser usados para identificar telomeropatias, mutações e malignidades.

Exames por imagem

Uma radiografia torácica pode ser solicitada se houver suspeita de malignidade, infecção ou fibrose pulmonar.

Pode ser solicitada uma ultrassonografia abdominal se houver suspeita de malignidade, anemia de Fanconi ou telomeropatia. Esplenomegalia ou linfadenopatia sugerem a possibilidade de malignidade hematológica em vez de AA. Rins anormais ou deslocados podem ser observados na anemia de Fanconi. A cirrose/fibrose hepática pode sugerir telomeropatias.[5]Townsley DM, Dumitriu B, Young NS. Bone marrow failure and the telomeropathies. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2775-83. http://www.bloodjournal.org/content/124/18/2775.long?sso-checked=true http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25237198?tool=bestpractice.com

Uma tomografia computadorizada pode ser solicitada se houver suspeita de telomeropatias ou disceratose congênita. Fibrose pulmonar, cirrose ou hipertensão portal não-cirrótica podem sugerir disqueratose congênita.