Abordagem
A maioria dos pacientes se apresentam com características clínicas relacionadas a suas citopenias. Não há características patognomônicas e o diagnóstico é estabelecido por hemograma completo para identificar as citopenias seguido por biópsia de medula óssea para estabelecer a causa.[1]
História e exame físico
Os sinais e sintomas relacionados às citopenias incluem:
Infecção decorrente de leucopenia
Fadiga, palidez, dispneia por esforço e taquicardia decorrentes da anemia
Sangramento ou facilidade para manifestar hematomas decorrentes da trombocitopenia.
Embora a maioria dos casos seja idiopática, deve-se procurar história que sugira a presença de fatores desencadeantes conhecidos. Eles incluem:
Todas as exposições a medicamentos (incluindo medicamentos de venda livre) ocorridas em um período de 6 meses a 1 mês antes do início dos sintomas. Os agentes causadores conhecidos incluem cloranfenicol e medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais.[2] Outros medicamentos e exposições com uma fraca associação à anemia aplásica (AA), os quais podem ser coincidentes, incluem a penicilamina, a terapia com ouro e a exposição ao benzeno.[3][4]
Exposição ocupacional a substâncias químicas ou pesticidas associada à AA.
História recente de icterícia ou hepatite ou outras enfermidades virais.
História familiar detalhada/estendida de AA, síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielogênica aguda e fibrose pulmonar/hepática.
O exame físico deve ser normal, exceto em relação a sequelas de citopenias (palidez, equimoses e qualquer infecção em andamento). A esplenomegalia encontrada no exame físico ou de imagens não é uma característica típica da AA e deve levantar suspeita para outras causas, incluindo malignidade (linfoma, doenças mieloproliferativas), infecções micobacterianas e sepse.
Raramente, podem estar presentes achados clínicos de uma síndrome hereditária. Deve haver suspeita se o paciente apresentar manifestações quando ainda jovem ou se estiverem presentes sinais clínicos específicos associados. Os pacientes com AA congênita manifestam a doença mais comumente na primeira infância, mas algumas vezes a manifestação pode ocorrer em adultos jovens e, ocasionalmente, na faixa dos 30 a 40 anos, e muito raramente após os 50 anos de idade.[25]
Os seguintes sintomas podem sugerir anemia de Fanconi:[7]
Anormalidades de pigmentação (mais classicamente manchas café-com-leite)
Defeitos de audição, geralmente perda auditiva condutiva
Macrocitose
Anormalidades renais: ureteres duplos, hipoplasia renal, aplasia renal unilateral, rim em ferradura
Anormalidades genitais masculinas: hipospádias, hipogenitália, criptorquidia e infertilidade
Anormalidades genitais femininas: órgãos sexuais subdesenvolvidos, anomalias uterinas
Tumores sólidos que ocorrem em uma idade excepcionalmente precoce
Baixa estatura.
Os seguintes podem sugerir disceratose congênita:[8]
Malformações nas unhas, erupção cutânea reticular, queda ou embranquecimento prematuros dos cabelos
Hiperidrose, epífora
Leucoplasia oral, extensas cáries ou perdas dentárias
Estenoses esofágicas
Anormalidades hepáticas (por exemplo, cirrose, hipertensão portal não cirrótica, doença hepática criptogênica)
Fibrose pulmonar/fibrose pulmonar familiar
Osteoporose, necrose avascular óssea.
Os seguintes sintomas podem sugerir Síndrome de Shwachman-Diamond:[9]
Insuficiência pancreática exócrina
Anormalidades hepáticas (testes de função hepática elevados)
Displasia esquelética.
Os seguintes fatores podem sugerir um distúrbio relacionado ao GATA2:[10][11]
Verrugas persistentes
Monocitopenia
Infecções micobacterianas não tuberculosas
Proteinose alveolar pulmonar
Linfedema congênito, surdez e síndrome mielodisplásica (SMD; síndrome de Emberger)
Imunodeficiência (DCML [deficiência de células dendríticas, monócitos, linfoides Be NK])
Perda auditiva.
Investigações
Exames laboratoriais
Os exames laboratoriais iniciais devem incluir hemograma completo com diferencial manual para definir as pancitopenias e a contagem de reticulócitos, com os seguintes achados sugerindo AA:[1]
Hemoglobina <100 g/L (<10 g/dL)
Contagem plaquetária <50 × 10⁹/L (<50 × 10³/microlitro)
Contagem absoluta de neutrófilos <1.5 × 10⁹/L (<1500/microlitro)
Porcentagem de reticulócitos corrigida <1% ou contagem absoluta de reticulócitos <60 x 10⁹/L (<60 × 10³/microlitro; usando uma análise automatizada).
O esfregaço de sangue periférico pode mostrar macrocitose leve e anisopoiquilocitose. A presença de células anormais ou displasia sugere um diagnóstico alternativo.[1]
Todos os pacientes devem ser examinados quanto a vírus, como HIV, níveis séricos de vitamina B12 e de folato, já que são diagnósticos diferenciais relativamente comuns. Exames para outros distúrbios associados à pancitopenia podem ser realizados em paralelo com uma biópsia de medula óssea, se houver sinais ou sintomas que não estejam relacionados às citopenias, ou se a história médica ou os achados físicos levantarem preocupações.
Citometria de fluxo para proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol é usada o exame de hemoglobinúria paroxística noturna. Consulte Hemoglobinúria paroxística noturna.
Biópsia da medula óssea
Uma vez que as pancitopenias sejam demonstradas em ≥2 linhagens celulares, são necessárias biópsia de medula óssea e análises citogenéticas para estabelecer o diagnóstico e excluir neoplasia maligna. A AA é caracterizada por uma medula hipocelular, que a distingue da maioria das outras causas malignas de pancitopenia (por exemplo, leucemia, linfoma, mieloma, tumor sólido metastático). A ausência de displasia ou fibrose significativas, blastos e anormalidades clonais também ajuda a excluir as SMD.[45] Pode ser desafiador distinguir a SMD hipoplásica da AA, mas isso geralmente pode ser feito com uma cuidadosa análise da biópsia da medula óssea.[46][47]
Teste genético
Se houver suspeita de uma síndrome congênita, os testes diagnósticos apropriados incluem:[8][25][48]
Teste de quebras cromossômicas para a anemia de Fanconi
Sequenciamento genético relevante para outros distúrbios, como TERC, TERT, TINF 2, DKC1 (para disceratose congênita), SBDS (para síndrome de Shwachman-Diamond), proteínas ribossômicas (para anemia de Diamond-Blackfan) e mutações das linhas germinativas (por exemplo, GATA2, SAMD9/SAMD9L, DDX41, ERCC6L2)
O comprimento dos telômeros pode ser medido para descartar as telomeropatias, embora este teste não esteja rotineiramente disponível em muitos centros.
Painéis de genes da síndrome da insuficiência medular hereditária com sequenciamento de próxima geração estão disponíveis em alguns centros especializados.
Exames por imagem
Uma radiografia torácica pode ser solicitada se houver suspeita de neoplasia maligna, infecção ou fibrose pulmonar.
Pode ser solicitada uma ultrassonografia abdominal se houver suspeita de neoplasia maligna, anemia de Fanconi ou telomeropatia. Esplenomegalia ou linfadenopatia sugerem a possibilidade de neoplasia hematológica em vez de AA. Rins anormais ou deslocados podem ser observados na anemia de Fanconi. A cirrose/fibrose hepática pode sugerir telomeropatias.[8]
Uma tomografia computadorizada pode ser solicitada se houver suspeita de telomeropatias ou disceratose congênita. Fibrose pulmonar, cirrose ou hipertensão portal não-cirrótica podem sugerir disceratose congênita.
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