Etiologia
A anemia aplásica (AA) adquirida é, na maioria das vezes, um distúrbio idiopático. No entanto, ocasionalmente resulta da exposição medicamentosa (por exemplo, cloranfenicol, anti-inflamatórios não esteroidais).[2] Outros medicamentos e exposições com uma fraca associação à AA, os quais podem ser coincidentes, incluem a penicilamina, a terapia com ouro, benzeno e dipirona.[3][4] Geralmente, o tempo decorrido entre a exposição e a manifestação da doença é de várias semanas a meses.[3]
A AA também pode ocorrer após um episódio de hepatite (embora não ocasionada pelos vírus comuns da hepatite A-E) ou outras enfermidades virais.[26] Outras condições associadas ao desenvolvimento da AA adquirida são a hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), a gestação e, mais raramente, a fasciite eosinofílica, a doença celíaca e o lúpus eritematoso sistêmico (LES).
A HPN é um distúrbio de célula-tronco adquirido raro caracterizado por hemólise intravascular e trombofilia decorrentes da ausência de proteínas ancoradas pelo glicosilfosfatidilinositol à superfície da membrana das células sanguíneas.
A HPN e a AA são estreitamente relacionadas. Os pacientes com HPN podem desenvolver AA, e os pacientes com AA frequentemente são portadores de clones HPN, mesmo que não tenham manifestações clínicas de HPN. Uma hipótese para esta relação é que as células HPN escapam de alguma forma do ataque autoimune observado na AA e, portanto, podem crescer de forma desproporcional em relação a células não-HPN.[27]
Síndromes de falência medular hereditárias
As síndromes de falência medular hereditária, como o próprio nome indica, são doenças congênitas. Elas incluem a anemia de Fanconi, a disceratose congênita, a síndrome de Shwachman-Diamond e a deficiência de GATA2.
A anemia de Fanconi é a síndrome da medula óssea hereditária mais comum. Geralmente, ela é autossômica recessiva, mas também pode ser ligada ao cromossomo X. Mutações em pelo menos 22 genes foram identificadas, e elas codificam proteínas que estão envolvidas no reparo de ligações cruzadas entre fitas de DNA na via da anemia de Fanconi.[28]
Disceratose congênita (DC): a DC ligada ao cromossomo X clássica é caracterizada pela tríade de anormalidade das unhas, erupção cutânea reticulada e leucoplasia. Foram observados padrões hereditários autossômicos dominantes e recessivos. Os defeitos genéticos resultam em telômeros encurtados ou anormais. Os telômeros mantêm a estabilidade cromossômica e a medula óssea é altamente dependente da preservação telomérica para dar suporte à sua alta taxa de proliferação celular. A perda de telômeros, combinada com fatores ambientais e outros fatores genéticos, leva à falência da medula óssea.[29]
A síndrome de Shwachman-Diamond é uma doença autossômica recessiva rara que produz disfunção pancreática exócrina, neutropenia (que pode ser intermitente), anemia aplásica, síndrome mielodisplásica/leucemia mielogênica aguda (frequentemente com anormalidades do cromossomo 7) e anomalias esqueléticas. Cerca de 90% dos pacientes abrigam mutações em um gene conhecido como gene SBDS, mas a relação das mutações com a falência da medula óssea não é totalmente compreendida.[30]
GATA2 é um importante fator de transcrição de dedos de zinco envolvido na hematopoiese. As mutações das linhas germinativas de GATA2 (levando à deficiente de GATA2) foram descritas e vinculadas a um amplo espectro de fenótipos clínicos, incluindo citopenias, síndromes mielodisplásicas, leucemias agudas, infecções (bacteriana, micobacteriana, viral), imunodeficiência, linfedema e proteinose alveolar pulmonar.[10][11][31] Mutações heterozigotas de GATA2 foram identificadas em aproximadamente 10% dos pacientes com neutropenia congênita e AA.
Fisiopatologia
Geralmente, a AA adquirida é uma ocorrência idiopática. Na maioria dos casos, acredita-se que a patogênese seja um ataque autoimune mediado por células T CD4 direcionado ao sistema hematopoiético. Em alguns casos, a doença reflete lesão tóxica direta às células-tronco hematopoiéticas. Na AA, acredita-se que a deficiência e a disfunção das células T reguladoras e o aumento das células T auxiliares CD4 (ou seja, células Th17, Th1 e Th2) contribuem para a supressão comprometida das células T CD8 citotóxicas oligoclonais. Isso cria um ambiente pró-inflamatório que resulta na apoptose de células-tronco hematopoiéticas.[32][33][34][35][36][37]
A AA congênita tem uma fisiopatologia distinta. Na anemia de Fanconi, o defeito subjacente reside nos mecanismos de reparo de danos causados ao ácido desoxirribonucleico (DNA); no caso de outras síndromes hereditárias de falência medular, as anormalidades na manutenção da telomerase e da função ribossômica parecem ser a causa da doença.[8][9][20][21][22][23][38][39] As mutações heterozigotas de GATA2, um importante fator de transcrição hematopoiético, também são vinculadas à AA.[10][11][31]
Classificação
Subtipos de anemia aplásica (AA)
Idiopática (a mais comum)
Secundária
Exposição a medicamentos ou toxinas (forte associação com cloranfenicol e anti-inflamatórios não esteroidais; fraca associação com penicilamina, terapia com ouro, benzeno e dipirona)
Viral; em particular após a hepatite (embora não ocasionada pelos vírus comuns da hepatite A-E)
Gestação
Hemoglobinúria paroxística noturna
Fasciite eosinofílica, lúpus eritematoso sistêmico, doença celíaca, síndrome de Sjögren, timoma.
Síndromes hereditárias de falência medular
Anemia de Fanconi
Disceratose congênita
Síndrome de Shwachman-Diamond
Deficiência de GATA2.
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal