Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

alto risco de complicação ou morte: apresentação inicial

1ª linha – antibioticoterapia empírica em pacientes hospitalizados

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AGUDA
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alto risco de complicação ou morte: apresentação inicial
1ª linha – 

antibioticoterapia empírica em pacientes hospitalizados

A maioria das diretrizes recomenda a administração da primeira dose de antibióticos empíricos o mais rápido possível (até 60 minutos após a apresentação) para um paciente com neutropenia e febre (independentemente da situação de risco e do local de tratamento pretendido, internação ou ambulatorial).[3][20][44]​​​ Obtenha hemoculturas antes da administração de antibióticos empíricos para aumentar a probabilidade de detecção de patógenos. Essas medidas permitem que uma avaliação inicial (anamnese, exame físico, investigações laboratoriais) e uma avaliação de risco sejam realizadas sem atrasos indevidos na terapia.

Várias ferramentas de avaliação de risco validadas (por exemplo, sistema Talcott; escore da Multinational Association of Supportive Care in Cancer [MASCC]; e escore do Índice Clínico de Neutropenia Febril Estável [CISNE]) estão disponíveis para ajudar a estratificar o risco de pacientes que apresentam neutropenia febril. Consulte a seção Critérios.

Embora essas ferramentas possam ajudar a informar decisões sobre o local ideal de atendimento para um paciente específico (ou seja, paciente hospitalizado ou ambulatorial), elas não substituem a tomada de decisões clínicas.

Normalmente, os pacientes são tratados com base em seu alto ou baixo risco de complicações ou morte. Os pacientes de alto risco incluem aqueles que tiverem qualquer um dos seguintes fatores: grupos I a III do sistema de Talcott, ou escore de risco da MASCC <21, ou CISNE ≥3; paciente hospitalizado no momento do início da febre; comorbidades significativas ou clinicamente instável; transplante alogênico de células hematopoéticas; neutropenia grave prolongada prevista (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ≤100 células/microlitro e duração ≥7 dias); insuficiência hepática ou renal; câncer não controlado ou progressivo; pneumonia ou outra infecção complexa; uso de certos tratamentos imunes e/ou direcionados (por exemplo, inibidores de fosfatidilinositol-3 quinase [PI3K]); mucosite grave (grau 3 a 4).[4][75]​

Os pacientes de alto risco devem ser tratados com antibióticos empíricos de amplo espectro e hospitalizados para tratamento adicional.[4][75]

A escolha do esquema de antibioticoterapia deve basear-se na cobertura dos patógenos mais prováveis e nos padrões locais de suscetibilidade (de acordo com os algoritmos da instituição de cuidados de saúde local e diretrizes), bem como fatores específicos para cada paciente (por exemplo, história prévia de infecção resistente a antibióticos e história de alergia).

A monoterapia com antibiótico empírico com um betalactâmico (por exemplo, cefepima, piperacilina/tazobactam, imipeném/cilastatina ou meropeném) normalmente é recomendada para pacientes hospitalizados com neutropenia febril.[4][20][75]​​​​ Uma revisão Cochrane relatou um risco mais baixo de mortalidade, eventos adversos e superinfecções fúngicas nos pacientes com neutropenia febril tratados com monoterapia com betalactâmicos, em comparação com betalactâmicos associados a um aminoglicosídeo.[93]

Em situações em que há probabilidade de influência de bactérias anaeróbias, seria adequado o uso da monoterapia com piperacilina/tazobactam como opção de primeira linha, ou combinação de metronidazol com cefepima, ou o uso de um carbapeném (meropeném ou imipeném/cilastatina).[3]

A monoterapia com piperacilina/tazobactam é uma opção razoável em locais em que a resistência (por exemplo, organismos produtores de beta-lactamase de espectro estendido [BLEE]) não é prevalente, com base nas suscetibilidades bacterianas institucionais locais.[4] A piperacilina/tazobactam demonstrou não inferioridade à cefepima e à ceftazidima em ensaios clínicos randomizados.[94][95][96]​ Verificou-se que a infusão prolongada de piperacilina/tazobactam está associada a desfechos de tratamento superiores em comparação com a infusão em bolus em pacientes de alto risco.[97]

Imipeném/cilastatina ou meropeném podem ser preferíveis se os organismos produtores de BLEE forem prevalentes (com base nas suscetibilidades bacterianas institucionais locais).[4][117]​​

A combinação de um antibiótico betalactâmico com um aminoglicosídeo (por exemplo, tobramicina) pode ser considerada (embora não seja recomendada rotineiramente) se houver suspeita de resistência a antibióticos, com descontinuação precoce do aminoglicosídeo, se as culturas não revelarem evidências de um organismo resistente ao medicamento.​[4][75]

A combinação de um antibiótico betalactâmico com um aminoglicosídeo (tobramicina ou amicacina, mas não gentamicina) pode ser preferível nos pacientes com sepse por Pseudomonas aeruginosa, enquanto se aguardam os dados de suscetibilidade, dada a natureza frequentemente multirresistente desse organismo.[20][99]

Em instituições com grande prevalência de bacilos Gram-negativos resistentes a múltiplos medicamentos, a combinação de piperacilina/tazobactam com tigeciclina pode ser uma opção.[96] Um ensaio clínico randomizado constatou que essa combinação é segura, bem tolerada e mais eficaz (medida pela resolução da febre sem alterações nos antibióticos) que a monoterapia com piperacilina/tazobactam em pacientes com neutropenia febril e neoplasias hematológicas de alto risco.[96] A mortalidade foi similar para terapia combinada e monoterapia.

A antibioticoterapia empírica normalmente é mantida até a recuperação de neutrófilos (isto é, ANC >500 células/microlitro e acima).[3][4]

Após iniciar os antibióticos empíricos, o tempo mediano de resposta clínica é de 5-7 dias.

Os antibióticos não devem ser alterados empiricamente diante de febre persistente nos primeiros 3-5 dias, desde que o paciente esteja clinicamente estável.[108]

Para pacientes clinicamente estáveis com neutropenia persistente que apresentam defervescência (isto é, afebris por pelo menos 48 horas) tratados com antibióticos parenterais empíricos de amplo espectro, com hemocultura negativa e fonte de infecção não identificada, considerar: a redução (por exemplo, para profilaxia oral com fluoroquinolona) ou descontinuação do antibiótico (se o uso de profilaxia com antibiótico não for o protocolo padrão).[4]

As evidências que dão suporte à descontinuação precoce da antibioticoterapia em pacientes com neutropenia febril estão aumentando, inclusive em pacientes de alto risco.[109][110][111][112][113][114][115]

Para os pacientes com infecção documentada, a duração e a redução da antibioticoterapia devem ser individualizadas com base na recuperação de neutrófilos, velocidade de defervescência, patógeno específico e local da infecção, e doença subjacente.[4] A duração do tratamento é normalmente de 5 a 14 dias para infecções bacterianas da pele/tecidos moles, seios da face e pulmões, e de 7 a 14 dias para a maioria das infecções bacterianas da corrente sanguínea.[4]

A remoção do cateter é recomendada no contexto de infecção da corrente sanguínea por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium jeikeium, Candida (ou outras leveduras), Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia, organismos Bacillus, fungos, micobactérias não tuberculosas, Enterococcus resistente à vancomicina (ERV) ou outros organismos multirresistentes.[4][20]​​​​​

Os cateteres também devem ser removidos em pacientes com sepse e suspeita de fonte no acesso; naqueles com bacteremia persistente apesar da antibioticoterapia eficaz; e naqueles com infecção no túnel ou via de acesso.[4][20]​

Pacientes com febre persistente, apesar da recuperação dos neutrófilos, podem continuar a terapia empírica e obter uma avaliação diagnóstica adicional.[20]

Opções primárias

cefepima: 2 g por via intravenosa a cada 8 horas

ou

piperacilina/tazobactam: 4.5 g por via intravenosa a cada 6 horas

Mais

ou

imipeném/cilastatina: 500 mg por via intravenosa a cada 6 horas

Mais

ou

meropeném: 1 g por via intravenosa a cada 8 horas

ou

cefepima: 2 g por via intravenosa a cada 8 horas

e

metronidazol: 15 mg/kg por via intravenosa inicialmente como dose de ataque, seguidos por 7.5 mg/kg por via intravenosa a cada 6 horas, máximo de 4 g/dia

Opções secundárias

cefepima: 2 g por via intravenosa a cada 8 horas

ou

piperacilina/tazobactam: 4.5 g por via intravenosa a cada 6 horas

Mais

ou

imipeném/cilastatina: 500 mg por via intravenosa a cada 6 horas

Mais

ou

meropeném: 1 g por via intravenosa a cada 8 horas

--E--

tobramicina: 5-7 mg/kg por via intravenosa a cada 24 horas

Mais

ou

amicacina: 15-20 mg/kg por via intravenosa a cada 24 horas

Mais

ou

piperacilina/tazobactam: 4.5 g por via intravenosa a cada 6 horas

Mais

e

tigeciclina: 100 mg por via intravenosa inicialmente como uma dose de ataque, seguidos por 50 mg a cada 12 horas

Considerar – cobertura empírica Gram-positiva de espectro estendido

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alto risco de complicação ou morte: apresentação inicial
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com alto risco de infecção Gram-positiva grave (por exemplo, MRSA)
Considerar – 

cobertura empírica Gram-positiva de espectro estendido

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O uso de vancomicina empírica (ou de outros agentes Gram-positivos estendidos, por exemplo, linezolida, tedizolida ou daptomicina) não costuma ser recomendado para os pacientes com neutropenia febril, mas pode ser considerado em situações específicas em que o risco de infecção Gram-positiva grave (por exemplo, MRSA) é alto, incluindo suspeita de infecção relacionada com cateter, infecção de pele/de tecidos moles, pneumonia ou instabilidade hemodinâmica.[3][4][20][75]​[100]

A presença de um cateter venoso central isolado em paciente com neutropenia febril não é uma indicação para vancomicina empírica. Não é aconselhável adicionar vancomicina à monoterapia empírica de primeira linha em um paciente persistentemente febril.[100][101]

O uso criterioso de vancomicina é justificado pela crescente prevalência de organismos Gram-positivos resistentes a antibióticos (por exemplo, enterococcus resistente à vancomicina) e pela potencial nefrotoxicidade associada com esse agente.[102][103]

A linezolida, a tedizolida ou a daptomicina podem ser usadas como alternativas nos pacientes intolerantes à vancomicina, e devem ser consideradas para pacientes com sepse e colonização ou infecção prévia conhecidas com Enterococcus resistente à vancomicina.[104]

A daptomicina não deve ser utilizada em pacientes com pneumonia, uma vez que é inativada por surfactante pulmonar.

O uso de vancomicina empírica (ou outros antibióticos GRam-positivos) deve ser reavaliado após 2-3 dias de tratamento, e descontinuado se um patógeno Gram-positivo não for identificado na hemocultura.[4]

Opções primárias

vancomicina: 20-35 mg por via intravenosa inicialmente como dose de ataque, seguidos por 15-20 mg/kg a cada 8-12 horas

Mais

Opções secundárias

linezolida: 600 mg por via intravenosa a cada 12 horas

ou

fosfato de tedizolida: 200 mg por via intravenosa a cada 24 horas

ou

daptomicina: 6 mg/kg por via intravenosa a cada 24 horas

Considerar – fator estimulador de colônias (CSF)

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alto risco de complicação ou morte: apresentação inicial
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com alto risco de complicações associadas à infecção, ou com fatores prognósticos preditivos de desfechos clínicos desfavoráveis
Considerar – 

fator estimulador de colônias (CSF)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O uso de CSF (isto é, fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF] ou fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos [GM-CSF]) para tratar pacientes com neutropenia febril é controverso.

Dados limitados sugerem um benefício em relação ao momento da recuperação de neutrófilos, duração da antibioticoterapia e tempo de hospitalização, mas nenhum benefício em relação à mortalidade geral.[45][116] Como tal, o uso de CSFs empíricos (disponíveis como formulações de G-CSF de curta ação [por exemplo, filgrastim] ou formulações de G-CSF de ação prolongada [por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim, efbemalenograstim alfa], ou como GM-CSF [por exemplo, sargramostim]) para tratar pacientes com neutropenia febril normalmente não é recomendado.[57]

No entanto, pode-se considerar o CSFs nos pacientes de alto risco com pneumonia, disfunção de múltiplos órgãos (síndrome da sepse), infecção fúngica invasiva ou doença primária não controlada; ou nos pacientes com febre persistente (>10 dias), que apresentarem neutropenia profunda (contagem absoluta de neutrófilos <100 células/microlitro), com idade >65 anos, que encontravam-se hospitalizados no momento do desenvolvimento da febre ou que tiverem tido um episódio prévio de neutropenia febril.[45][57]

Nos pacientes que tiverem recebido G-CSF profilático, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network recomendam a continuação do tratamento com G-CSF, a menos que um G-CSF de ação prolongada tenha sido usado na profilaxia.[45]

Opções primárias

filgrastim: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

pegfilgrastim: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

eflapegrastim (G-CSF): consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

efbemalenograstim alfa (G-CSF): consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

sargramostim: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

baixo risco de complicação ou morte: apresentação inicial

1ª linha – antibioticoterapia empírica em pacientes ambulatoriais

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baixo risco de complicação ou morte: apresentação inicial
1ª linha – 

antibioticoterapia empírica em pacientes ambulatoriais

A maioria das diretrizes recomenda a administração da primeira dose de antibióticos empíricos o mais rápido possível (até 60 minutos após a apresentação) para um paciente com neutropenia e febre (independentemente da situação de risco e do local de tratamento pretendido, internação ou ambulatorial).[3][20][44]​​ Obtenha hemoculturas antes da administração de antibióticos empíricos para aumentar a probabilidade de detecção de patógenos. Essas medidas permitem que uma avaliação inicial (anamnese, exame físico, investigações laboratoriais) e uma avaliação de risco sejam realizadas sem atrasos indevidos na terapia.

Várias ferramentas de avaliação de risco validadas (por exemplo, sistema Talcott; escore da Multinational Association of Supportive Care in Cancer [MASCC]; e escore do Índice Clínico de Neutropenia Febril Estável [CISNE]) estão disponíveis para ajudar a estratificar o risco de pacientes que apresentam neutropenia febril. Consulte a seção Critérios.

Embora essas ferramentas possam ajudar a informar decisões sobre o local ideal de atendimento para um paciente específico (ou seja, paciente hospitalizado ou ambulatorial), elas não substituem a tomada de decisões clínicas.

Normalmente, os pacientes são tratados com base em seu alto ou baixo risco de complicações ou morte.

Pacientes de baixo risco incluem aqueles sem fatores de alto risco e a maioria dos seguintes: grupo IV do sistema Talcott ou escore MASCC ≥21; ou escore CISNE 0*; estado ambulatorial no momento do início da febre; nenhuma doença comórbida aguda associada, indicando independentemente tratamento hospitalar ou observação estrita; curta duração prevista de neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ≤100 células/microlitro por <7 dias); boa capacidade funcional (capacidade funcional do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG PS] de 0-1); sem insuficiência hepática ou renal.[4][75]​[89]

*As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network consideram CISNE <3 como baixo risco na avaliação de risco inicial de pacientes com neutropenia febril.

Os pacientes considerados de baixo risco podem ser submetidos a tratamento ambulatorial.[4][75]​​ Os pacientes requerem uma avaliação detalhada e observação estrita por ≥4 horas antes de serem considerados para o tratamento ambulatorial.[75]

Pacientes de baixo risco que podem ser elegíveis para tratamento ambulatorial incluem aqueles com: sinais vitais estáveis; resultados laboratoriais não críticos; assistência social adequada e arranjos de terapia domiciliar (incluindo acesso a um telefone e instalações de emergência e residir a menos de 1 hora de um centro médico); e capacidade de cumprir e tolerar a antibioticoterapia oral.[4][75]

Várias metanálises descobriram que o tratamento ambulatorial é uma alternativa segura e eficaz ao tratamento de pacientes hospitalizados para pacientes de baixo risco, sem diferença no fracasso do tratamento ou na taxa de mortalidade.[90][91][92] No entanto, em uma metanálise, ANC <100 células/microlitro foi identificado como potencial preditor de fracasso do tratamento ambulatorial.[91]

Pacientes de baixo risco elegíveis para o tratamento ambulatorial podem receber terapia oral com uma fluoroquinolona (por exemplo, ciprofloxacino, levofloxacino) associada a amoxicilina/ácido clavulânico (ou clindamicina se o paciente for alérgico à penicilina) se a profilaxia com fluoroquinolona não tiver sido usada antes do início da febre e desde que o paciente não tenha história de infecção ou colonização com organismo resistente à fluoroquinolona.[75][105]​ A monoterapia com uma fluoroquinolona também pode ser considerada nesses pacientes.[106][107]

Os antibióticos fluoroquinolonas sistêmicos podem causar eventos adversos graves, incapacitantes e potencialmente duradouros ou irreversíveis. Isso inclui, mas não está limitado a: tendinopatia/ruptura de tendão; neuropatia periférica; artropatia/artralgia; aneurisma e dissecção da aorta; regurgitação da valva cardíaca; disglicemia; e efeitos sobre o sistema nervoso central, incluindo convulsões, depressão, psicose e pensamentos e comportamento suicidas.[68]​

Aplicam-se restrições de prescrição ao uso das fluoroquinolonas, e essas restrições podem variar entre os países. Em geral, o uso das fluoroquinolonas deve ser restrito apenas às infecções bacterianas graves e com risco à vida. Algumas agências regulatórias também podem recomendar que elas sejam usadas apenas nas situações em que os outros antibióticos comumente recomendados para a infecção forem inadequados (por exemplo, resistência, contraindicações, falha do tratamento, indisponibilidade). Consulte as diretrizes e a fonte de informações de medicamentos locais para obter mais informações sobre adequação, contraindicações e precauções.

Alguns pacientes de baixo risco podem ser tratados com um esquema parenteral ambulatorial, embora não existam ensaios clínicos que respaldem seu uso.

A antibioticoterapia empírica normalmente é mantida até a recuperação de neutrófilos (isto é, ANC >500 células/microlitro e acima).[3][4]

Após iniciar os antibióticos empíricos, o tempo mediano de resposta clínica é de 5-7 dias.

Os antibióticos não devem ser alterados empiricamente diante de febre persistente nos primeiros 3-5 dias, desde que o paciente esteja clinicamente estável.[108]

Pacientes com febre persistente, apesar da recuperação dos neutrófilos, podem continuar a terapia empírica e obter uma avaliação diagnóstica adicional.[20]

A internação e o manejo hospitalar devem ser considerados se qualquer um dos seguintes ocorrer em pacientes de baixo risco submetidos a tratamento ambulatorial: nenhuma defervescência após 2 a 3 dias da terapia antibiótica empírica inicial; recorrência da febre após um período de defervescência; novos sinais ou sintomas de infecção; o uso de terapia oral não for mais possível ou tolerável; mudança no esquema empírico ou um medicamento antimicrobiano adicional se tornar necessário; ou testes microbiológicos identificarem espécies não suscetíveis ao esquema inicial.[75]

Opções primárias

amoxicilina/ácido clavulânico: 875 mg por via oral duas vezes ao dia

Mais

ou

clindamicina: 150-450 mg por via oral quatro vezes ao dia

--E--

ciprofloxacino: 500-750 mg por via oral duas vezes ao dia

ou

levofloxacino: 500-750 mg por via oral uma vez ao dia

ou

ciprofloxacino: 500-750 mg por via oral duas vezes ao dia

ou

levofloxacino: 500-750 mg por via oral uma vez ao dia

CONTÍNUA

febre persistente além de 3-5 dias de tratamento

1ª linha – avaliação para infecções ocultas + antibióticos iniciais continuados

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CONTÍNUA
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febre persistente além de 3-5 dias de tratamento
1ª linha – 

avaliação para infecções ocultas + antibióticos iniciais continuados

Pacientes com febre persistente além dos primeiros 3-5 dias de terapia empírica requerem avaliação adicional (por exemplo, exame de imagem e teste microbiológico) para uma possível infecção fúngica oculta, infecção bacteriana com foco obscuro ou organismos resistentes, ou uma infecção viral.[3]

Caso uma avaliação detalhada para infecção não revele nada diante de febre persistente apesar da terapia empírica adequada, deve-se considerar uma causa não infecciosa para a febre (por exemplo, febre medicamentosa, febre tumoral, tromboembolismo).

Considerar – consideração para tratamento com paciente hospitalizado

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CONTÍNUA
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febre persistente além de 3-5 dias de tratamento
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paciente de baixo risco
Considerar – 

consideração para tratamento com paciente hospitalizado

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes e baixo risco com febre persistente apesar de 2-3 dias de antibioticoterapia empírica ambulatorial devem ser reavaliados, com forte consideração ao tratamento com paciente hospitalizado.[75]

Considerar – terapia antifúngica empírica ativa contra bolor

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CONTÍNUA
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febre persistente além de 3-5 dias de tratamento
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paciente de alto risco
Considerar – 

terapia antifúngica empírica ativa contra bolor

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A adição de terapia empírica antifúngica ativa contra bolor deve ser considerada para os pacientes de alto risco com febre persistente apesar de ≥4 dias de antibioticoterapia empírica.[4]

A escolha e o momento da terapia antifúngica empírica são guiados pelas diretrizes institucionais locais, risco de infecção invasiva por fungos, profilaxia antifúngica ativa anterior (se recebida), gravidade da doença e risco específico de interações medicamentosas ou toxicidade em um paciente individual.

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