Etiologia
A doença de lesão mínima (DLM) é responsável pela maioria dos casos de síndrome nefrótica (SN) idiopática em crianças, particularmente para as formas sensíveis a corticosteroide.[1] A etiologia da maioria dos casos de SN sensível a corticosteroide é considerada multifatorial, provavelmente com genes de suscetibilidade.[10] Na SN resistente a corticosteroide, foram identificadas anormalidades em genes associados a podócitos em aproximadamente 30% dos pacientes.[10] Embora geralmente seja idiopática, a doença de lesão mínima (DLM) pode ser secundária a determinadas condições, como linfoma de Hodgkin, leucemia e, raramente, infecção por hepatite B ou C.[1]
Fisiopatologia
Embora a patogênese exata da DLM não seja conhecida, a fisiopatologia da SN é indiretamente responsável pelos mecanismos que estão por trás da DLM.[10]
Na SN, um aumento na permeabilidade glomerular às proteínas é o principal processo patológico que resulta na proteinúria intensa. A permeabilidade glomerular na SN é alterada por fatores circulantes ou devido a mutações nas proteínas dos podócitos ou do diafragma da fenda.[11] Embora a patogênese exata da SN primária não seja clara, as evidências sugerem que a disfunção do sistema imunológico desempenha um papel importante no desenvolvimento.[12] A observação de que uma doença viral (com exceção do sarampo) pode preceder a manifestação inicial ou, em muitos casos, uma recidiva em pacientes previamente diagnosticados com síndrome nefrótica e a associação da SN a distúrbios imunológicos primários como linfoma e leucemia apoiam a hipótese de desregulação sistêmica de células T.[12] Por outro lado, observou-se que o sarampo suprime a imunidade celular e, ao fazê-lo, induz a remissão de SN.[13] Um papel das células B na SN idiopática é suportado pelo potencial terapêutico de rituximabe, um anticorpo monoclonal direcionado a células que suportam CD20, no tratamento da SN na infância e na vida adulta.[14] A descoberta de que anticorpos circulantes contra nefrina estão presentes em um subgrupo de pacientes com DLM dão suporte adicional à etiologia autoimune em alguns pacientes.[15]
Em estudos genéticos, a SN sensível a corticosteroide (SNSC) em crianças está consideravelmente associada com polimorfismos na região do antígeno leucocitário humano de classe II em várias populações.[14] Não há um único gene causador conhecido para SNSC; no entanto, NPHS1, que codifica a nefrina, é um gene de suscetibilidade.[14] As mutações em NPHS1 sabidamente causam síndrome nefrótica congênita do tipo finlandês, uma SN miogênica rara, que é resistente a corticosteroide, e variantes do NPHS1 estão associadas à suscetibilidade a SNSC.[16] Mutações em gene único KANK 1 ou 2, EXT 1, FOXP3 foram relatadas em casos com SNSC ou DLM na histologia.[17] Outros genes identificados incluem MAGI2, TNS2, DLC1, CDK20, ITSN1 e ITSN2.[17]
Na DLM, nenhuma alteração estrutural é observada na unidade de filtração à microscopia óptica. No entanto, com a microscopia eletrônica observa-se obliteração dos processos podais das células epiteliais (podócitos).[18]
Uma revisão de dados de biópsia renal ao longo de um período de 10 anos provenientes de um único centro aponta para variações regionais e étnicas nas doenças glomerulares com influência genética ou ambiental na patogênese.[19]
Classificação
Síndrome nefrótica: terminologia
Não existe nenhuma classificação específica para DLM, mas, por ser a forma mais comum de SN em crianças, a classificação de SN é considerada importante.
Após o início da SN, as crianças são tratadas com uma dose padrão de corticosteroide. A resposta a esse esquema de dosagem padrão e o número de recidivas nos 12 meses subsequentes permite a classificação:[3]
SN sensível a corticosteroide (SNSC): remissão completa após 4 semanas de corticosteroide em dose padrão
SN resistente a corticosteroide: ausência de remissão completa após 4 semanas de corticosteroide em dose padrão
SN recidivante infrequente: <2 recidivas por 6 meses até 6 meses após o início da doença ou <4 recidivas por 12 meses em qualquer período de 12 meses subsequente
SN recidivante frequente: ≥2 recidivas por 6 meses até 6 meses após o início da doença ou ≥4 recidivas por 12 meses em qualquer período de 12 meses subsequente
Síndrome nefrótica: patogênese[4][5]
Primária (idiopática): a lesão glomerular patológica é limitada aos rins. Esse grupo é dividido em pessoas que têm sedimento benigno na urina e nenhuma inflamação glomerular na biópsia e pessoas com sedimento ativo na urina e inflamação glomerular na biópsia renal:
Condições primárias com sedimento urinário benigno
DLM
Glomeruloesclerose segmentar focal (GESF)
Nefropatia membranosa
Condições primárias com inflamação glomerular e sedimento urinário ativo
Glomerulonefrite membranoproliferativa
Nefropatia por imunoglobulina A (IgA)
Secundária: associada a doenças sistêmicas ou secundária a outro processo que causa lesão glomerular.
Condições secundárias com sedimento urinário benigno
Malignidade (nefropatia membranosa)
Doença falciforme (GESF)
Cicatrização renal ou hipoplasia (GESF)
Condições secundárias com inflamação glomerular e sedimento urinário ativo
Lúpus eritematoso sistêmico (nefropatia membranosa mais comum)
Glomerulonefrite pós-infecciosa
Condições secundárias associadas a uma vasculite
Púrpura de Henoch-Schönlein
Granulomatose com poliangiite
Poliangiite microscópica
Causas secundárias associadas a infecções
Hepatite B, C
Infecção por HIV-1
Vírus Epstein-Barr e parvovírus B19
Causas secundárias associadas a medicamentos
Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais
Heroína
Alfainterferona
Lítio
Pamidronato (um bifosfato)
Causas secundárias associadas a doença maligna
Linfoma (DLM)
Leucemia
Genética: grupo de doenças hereditárias que têm defeitos do complexo proteico do diafragma da fenda dentro da membrana basal e, portanto, estão associadas à SN:
SN congênita do tipo finlandês
GESF
Síndrome de Denys-Drash (esclerose mesangial difusa).
Outros:
Adaptação à redução de néfrons com hiperfiltração glomerular
Oligomeganefronia
Obesidade.
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