Abordagem

Em todos os pacientes suscetíveis com suspeita de mucormicose, o início imediato da terapia antifúngica adequada e o desbridamento cirúrgico são essenciais para um desfecho satisfatório nessa doença rapidamente fatal.[4]​ Nas circunstâncias adequadas, a função imune deve ser reconstituída, se possível, para melhorar o desfecho. Isso pode exigir recuperação de neutropenia, diminuição gradativa dos corticosteroides ou reversão da acidose. Os dados disponíveis sugerem que atrasar o início do tratamento em 6 dias ou mais após o diagnóstico resulta no dobro de mortalidade 12 semanas após o diagnóstico.[54]

Cirurgia

A cirurgia é essencial para remover o tecido necrótico e conter a disseminação da infecção. A necrose resulta de trombose vascular, que impede a passagem adequada dos agentes antifúngicos.[3]​ A cirurgia exerce um papel vital em todas as formas de mucormicose, sempre que for possível realizá-la; no entanto, alguns pacientes podem estar muito enfermos para se submeterem a uma cirurgia.[12] Em pacientes com mucormicose rino-órbito-cerebral, o desbridamento cirúrgico extensivo frequentemente requer a remoção dos seios paranasais junto com a doença do nariz e da órbita, caso estejam comprometidos.[55] Em pacientes com doença cutânea isolada causada por queimadura ou em pacientes com trauma, o desbridamento cirúrgico agressivo para remover todo o tecido necrótico é essencial.

Terapia de indução antifúngica

A terapia antifúngica é recomendada em associação com a cirurgia, ou como tratamento de primeira linha em pacientes que não podem ser submetidos à cirurgia.

Anfotericina B é recomendada como tratamento de primeira linha.[12] A anfotericina B pertence à classe de antifúngicos polienos e é a terapia mais efetiva contra os agentes da mucormicose. Formulações lipossomais e lipídicas são preferíveis à formulação de desoxicolato, pois minimizam a disfunção renal, as reações à infusão e a toxicidade. A anfotericina desoxicolato é eficaz, mas deve ser evitada; seu uso é limitado pela toxicidade substancial das doses e da duração do tratamento necessário para mucormicose. Ela só deverá ser usada quando não houver nenhuma outra opção de tratamento antifúngico disponível.[12] Relatou-se que o tratamento com anfotericina B lipossomal resulta em uma melhor taxa de sobrevida em pacientes com câncer, comparado à anfotericina B desoxicolato (67% versus 39%).[56] A anfotericina B lipossomal também parece ser mais eficaz na doença rinocerebral.[56] A anfotericina B lipossomal é mais eficaz que a formulação lipídica no tratamento da doença do sistema nervoso central, o que faz com que seja o agente de primeira linha na mucormicose do sistema nervoso central, sendo a formulação lipídica o agente de segunda linha.[56]

O posaconazol ou o isavuconazol são antifúngicos azólicos e podem ser usados por via intravenosa como tratamento de segunda linha. São os tratamentos de escolha em pacientes com comprometimento renal preexistente, pois a anfotericina B pode causar nefrotoxicidade, mesmo em formulações lipídicas ou lipossomais.[12]

O isavuconazol está aprovado em alguns países para o tratamento da mucormicose invasiva. Ele apresenta menos potencial nefrotóxico que outros azóis intravenosos.[57] Não é necessário monitoramento terapêutico dos medicamentos.

Há relatos de infecção súbita com Rhizopus oryzae em pacientes submetidos à profilaxia com posaconazol.[58] Posaconazol requer cerca de 1 semana para atingir o estado estável de concentração sérica e, por isso, não deve ser a terapia inicial para um paciente com mucormicose. Considere o monitoramento terapêutico dos níveis sanguíneos de posaconazol nos seguintes casos:

  • Não houver resposta clínica

  • Em pacientes pediátricos

  • Se houver mucosite, má absorção ou incapacidade de tolerar refeições com alto teor de gordura

  • Com um organismo resistente

  • Houver infecção em locais de difícil alcance da medicação

  • Não há prescrição concomitante com inibidores da bomba de prótons, anticonvulsivantes, antagonistas H2 ou agentes de motilidade gástrica.

Os níveis de vale podem ser medidos após 5-7 dias do início da terapia com a meta de >1 mg/L.[1]​ Em um estudo de pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro após transplante de células-tronco hematopoéticas, os pacientes que desenvolveram infecções fúngicas invasivas (IFIs) apresentaram níveis medianos e picos de nível de posaconazol de 0.611 micrograma/mL e 0.635 micrograma/mL, respectivamente, enquanto pacientes sem IFIs apresentaram níveis medianos e picos de nível de 0.922 micrograma/mL e 1.36 micrograma/mL, respectivamente.[58][59]

A anfotericina B está associada a nefrotoxicidade, hipocalemia, anemia e reações adversas relacionadas à infusão. Os antifúngicos azólicos são hepatotóxicos (monitore a função hepática durante a terapia) e apresentam uma série de possíveis interações medicamentosas. Dados em gestantes com mucormicose não estão amplamente disponíveis.

Os esquemas apresentados neste tópico dependem da localização geográfica, pois nem todos os tratamentos recomendados têm aprovação regulamentar em todas as regiões nem estão disponíveis para uso em todos os ambientes clínicos.[12]

Terapia antifúngica de manutenção

O tratamento adicional depende da resposta clínica inicial e da toxicidade apresentada pelo paciente com os esquemas de tratamento iniciais.

Quando o paciente estiver estável ou apresentar resposta parcial, dê continuidade ao esquema terapêutico de primeira linha ou mude para um esquema oral adequado.[12]​ O isavuconazol ou o posaconazol oral são as opções preferidas para a redução gradual do tratamento.[12]

A duração da terapia depende da resposta clínica e da resolução de qualquer defeito imunológico; geralmente, são necessárias semanas a meses de terapia. Consulte um especialista em doenças infecciosas para obter mais orientações sobre quando fazer a transição para a terapia oral ou reduzir gradualmente ou interromper a terapia.[12]

Terapia antifúngica: fracasso no tratamento

A terapia antifúngica de resgate é recomendada em pacientes que não obtiveram sucesso com o tratamento (ou seja, em decorrência de mucormicose refratária ou toxicidade/intolerância aos esquemas de primeira linha). A escolha do medicamento para a terapia de resgate depende do medicamento utilizado inicialmente. Como apenas duas classes de medicamentos são recomendadas para a mucormicose, a terapia de resgate geralmente envolve a troca por outra classe de medicamentos.[12]

A terapia de resgate com isavuconazol ou posaconazol pode ser considerada em pacientes que não respondem ao tratamento inicial com anfotericina B ou apresentam toxicidade a esse tratamento. A anfotericina B lipossomal e o complexo lipídico de anfotericina B são opções de resgate adequadas para casos de fracasso do tratamento primário com antifúngicos azólicos.[12]

A terapia antifúngica combinada pode ser usada como terapia de resgate (e também como terapia inicial em pacientes imunocomprometidos por causa do prognóstico desfavorável que eles apresentam).[60][61]​​​​ As diretrizes de tratamento recomendam apenas moderadamente a terapia combinada, em grande parte devido à falta de evidências que demonstrem danos, em vez de evidências que indiquem benefícios claros.[12]​ Há possibilidade de aumento do risco de toxicidade. Consulte um especialista em doenças infecciosas para obter mais orientações sobre o uso de terapia combinada.

Manejo específico do problema médico subjacente

Pacientes com diabetes mellitus (doença rino-órbito-cerebral é a mais comum)

  • A reversão da acidose é essencial.

  • O controle glicêmico é encorajado.

Receptores de transplante (órgão sólido/células-tronco) (a doença sinopulmonar é a mais comum)

  • Encoraja-se suspender ou reduzir agentes imunossupressores, como corticosteroides e quimioterapia, sempre que possível.[3]​

  • A administração do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e gamainterferona pode ser benéfico por reverter a neutropenia induzida por terapia.[2]​ Em pacientes hematológicos com mucormicose e neutropenia contínua, o G-CSF tem sido usado como adjuvante da terapia antifúngica em vários pequenos grupos de pacientes.[12]​ Vários relatos de casos sugerem que a gamainterferona gama pode ser um tratamento eficaz, inclusive um caso de mucormicose abdominal sem resposta clínica à terapia convencional que melhorou com nivolumabe e gamainterferona.[62]​ A gamainterferona foi também usada com sucesso em um paciente imunocompetente com mucormicose cutânea invasiva após queimaduras graves, resultando em rápida melhora clínica e recuperação imunológica.[63]​ No entanto, faltam ensaios controlados adequados.[3]​

Pacientes com sobrecarga de ferro

  • Recomenda-se evitar o uso de desferroxamina como quelante de ferro. Alternativas incluem quelantes de ferros adequados com hidroxipiridinona adequados (por exemplo, deferiprona, deferasirox).[64]

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