Abordagem

O câncer de mama metastático (CMM) é incurável, mas tratável. Os objetivos potenciais da terapia são maximizar a sobrevida global e livre de progressão, reduzir os sintomas relacionados ao tumor, melhorar/manter a capacidade funcional, preservar ou melhorar a qualidade de vida e minimizar a toxicidade.[3]

A escolha do tratamento ideal para pacientes com CMM é complexa e altamente individualizada, e deve envolver uma equipe multidisciplinar experiente.[26] As necessidades e objetivos de cada paciente devem informar as decisões e o planejamento do tratamento.

A terapia sistêmica (isto é, terapia hormonal, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada) é a abordagem padrão para o manejo do CMM.

Devem-se oferecer cuidados de suporte a todas as pacientes, incluindo intervenções psicossociais e relacionadas aos sintomas.[26] A inclusão em ensaios clínicos deve ser fortemente considerada em qualquer estágio durante o tratamento.

As recomendações de diretrizes para o tratamento do CMM podem variar de acordo com o país. As recomendações do National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido podem ser diferentes das apresentadas aqui. O tratamento do câncer de mama metastático (CMM) em homens não é especificamente coberto neste tópico.

Seleção da terapia

Vários fatores afetam a seleção da terapia.[26][27][56][57][58][64]​​​​​[65][66][67][68][69]

  • Capacidade funcional: fornece informações sobre a capacidade do paciente de tolerar o tratamento (por exemplo, quimioterapia). As escalas de Karnofsky e Zubrod são comumente usadas. ECOG Performance Status Scale Opens in new window​​ Na crescente população de oncologia geriátrica, o uso da avaliação geriátrica abrangente é fortemente recomendado para se decidir sobre as modalidades de tratamento e as metas de cuidados de maneira antecipada.

  • Status para receptores hormonais (estrogênio e progesterona) e status para o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2): a discordância de receptores entre o tumor primário e o sítio metastático pode ser considerável (10% a 30% no status para receptor estrogênico e 20% a 50% para o receptor de progesterona).​ Na presença de discordância, é preferível tratar de acordo com o status para receptores da lesão metastática, se apoiado pelo cenário clínico e pelos objetivos de tratamento da paciente.

  • Status para genes de suscetibilidade a câncer de mama: BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN, STK11 e TP53.

  • Status para biomarcadores adicionais: mutação em PIK3CA; expressão de PD-L1; mutação em ESR1; dMMR/IMS (deficiência no reparo de erro de pareamento/instabilidade de microssatélite); TMB (carga mutacional tumoral); fusões do gene NTRK; fusões em RET; antígeno de câncer 15-3 (CA 15-3); antígeno de câncer 27.29 (CA 27.29); antígeno carcinoembriogênico (CEA).

  • Sítio e número de metástases.

  • Idade.

  • Status quanto a menopausa.

  • Doenças comórbidas.

  • Resposta a terapias anteriores e toxicidades.

  • Necessidade de controle rápido dos sintomas/da doença.

  • Fatores psicológicos.

  • Preferências da paciente.

Momento e agressividade da terapia

As decisões sobre a calendarização e a agressividade do tratamento são influenciadas pelo sítio das metástases e pela agressividade da doença.[70]

Geralmente, onde as metástases estão confinadas aos ossos e tecidos moles, a evolução é mais indolente e a sobrevida é mais longa.[2] Pacientes com metástases viscerais geralmente apresentam doença mais agressiva e menor sobrevida. O termo "crise visceral" é definido como disfunção grave de órgãos conforme avaliada por sinais e sintomas, exames laboratoriais e rápida progressão da doença.[64] A crise visceral não é a simples existência de metástase visceral, mas implica grave comprometimento visceral que leva a uma indicação clínica para uma terapia mais rapidamente eficaz, como a quimioterapia, principalmente porque uma outra opção de tratamento na progressão provavelmente não será possível.[64] Por exemplo, a crise visceral hepática inclui o aumento rápido da bilirrubina >1.5 vezes o limite superior do normal, na ausência de síndrome de Gilbert, ou obstrução do trato biliar; a crise visceral pulmonar inclui o aumento rápido da dispneia em repouso, não aliviada por drenagem do derrame pleural (se presente).[64][71]

Os seguintes fatores também podem indicar doença agressiva:[14][71]​​

  • Um curto intervalo (<2 anos) livre de doença

  • Tumor negativo para receptor estrogênico (RE) e negativo para receptor de progesterona (RP)

  • Doença negativa para o RE, negativa para o RP e negativa para HER2 (doença triplo negativa)

  • Mutações na linha germinativa do BRCA1 ou BRCA2 (particularmente na doença triplo negativa)

  • Ausência de resposta ao tratamento anterior

  • Presença de envolvimento do sistema nervoso central

  • Múltiplos locais de doença

  • Doença positiva para HER2

CMM positivo para receptores hormonais, negativo para HER2

A terapia endócrina é a terapia inicial de escolha para a maioria dos pacientes com CMM negativo para HER2 e positivo para receptores hormonais (RE e/ou RP), com metástases para a pele, linfonodos ou ossos.[26][27][72][73]​​​ Desde que as metástases não evoluam para crises viscerais ou haja uma rápida progressão clínica que exija controle imediato dos sintomas e/ou da doença, as terapias sequenciais de base endócrina oferecem facilidade de tratamento com efeitos adversos mínimos.[72]

A sequência ideal da terapia endócrina em pacientes com CMM negativo para HER2 e positivo para receptores hormonais não está clara. O tipo de terapia endócrina oferecida às pacientes dependerá de fatores que incluem status quanto a menopausa, exposição prévia a terapias endócrinas e preferências da paciente.[72]

A terapia endócrina no cenário metastático deve ser mantida até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.[72]

Mulheres menopausadas com CMM negativo para HER2 e positivo para receptores hormonais

Opção de primeira linha:[26][27][72]

  • Um inibidor da aromatase não esteroide (anastrozol ou letrozol) como agente único ou em combinação com um inibidor da quinase dependente de ciclina 4/6 (CDK4/6) (por exemplo, ribociclibe, abemaciclibe ou palbociclibe)

A combinação de um inibidor da aromatase não esteroide com um inibidor de CDK4/6 melhora a sobrevida livre de progressão em comparação com um inibidor da aromatase não esteroide isolado em mulheres menopausadas com CMM positivo para receptor hormonal e negativo para HER2.[74][75][76][77] Foi demonstrada uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global quando um inibidor da aromatase não esteroidal é combinado com ribociclibe.[78]

Os inibidores de CDK4/6 estão associados a uma incidência significativa de neutropenia (60%), mas a neutropenia febril é menos comum (incidência <2%).[74][75][79][80]​​​​ A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu um alerta de que os inibidores CDK4/6 ribociclibe, abemaciclibe e palbociclibe podem causar doença pulmonar intersticial rara mas grave, com risco à vida ou fatal, e pneumonite.[81] Os pacientes devem ser orientados a relatar qualquer sintoma respiratório novo ou agravado, e devem ser adequadamente monitorados para sinais pulmonares ou indicativos dessas condições (por exemplo, hipóxia, tosse, dispneia ou infiltrados intersticiais às radiografias).

Se ocorrer progressão da doença após terapia endócrina associada a um inibidor de CDK4/6, não está claro se manter a terapia com inibidor de CDK4/6 com linhas subsequentes de terapia endócrina é benéfico; estudos estão em andamento.[82][83][84][85][86]

Opções alternativas de primeira linha:[26]​​[27][72][80]

  • Fulvestranto (um degradador seletivo do receptor estrogênico) como agente único ou em combinação com ribociclibe

  • Tamoxifeno (um modulador seletivo de receptores estrogênicos)

No cenário metastático, o uso de primeira linha de fulvestranto é superior ao anastrozol, e o uso de primeira linha de fulvestranto associado a ribociclibe é superior ao fulvestranto associado a placebo.[87][88][89][90][91]​​​​ O uso de primeira linha do tamoxifeno no cenário metastático é menos efetivo que dos inibidores de aromatase na melhora da sobrevida livre de progressão em mulheres no pós-menopausa.[72][92][93][94]

CMM com resistência endócrina

As mulheres com progressão da doença durante a terapia endócrina no cenário adjuvante ou metastático, ou logo após a conclusão da terapia endócrina adjuvante (isto é, <2 anos), são consideradas como tendo CMM com resistência endócrina.

As opções de tratamento no cenário de resistência endócrina incluem:[27][58][72][73][95]​​​​​[96]​​​​​[97]​[98]

  • Everolimo associado a exemestano

  • Fulvestranto associado a um inibidor de CDK4/6 (por exemplo, palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe)

  • Fulvestranto associado a alpelisibe (em pacientes com mutações de PIK3CA)

  • Fulvestranto associado a palbociclibe e inavolisibe (nos pacientes com mutações de PIK3CA)

  • Fulvestranto associado a capivasertibe (em pacientes com alterações em PIK3CA/AKT1/PTEN)

  • Elacestrant (em pacientes com mutações ESR1)

  • Monoterapia com exemestano

  • Agente progestacional (por exemplo, megestrol)

  • Quimioterapia

  • Olaparibe ou talazoparibe (em pacientes com mutações na linha germinativa de BRCA1 ou BRCA2)

  • Trastuzumabe deruxtecana (em pacientes com status de "HER2 baixo")

  • Sacituzumabe govitecano

  • Monoterapia com abemaciclibe (caso um inibidor da CDK4/6 não tenha sido usado anteriormente)

  • Outros agentes direcionados (dependendo do status de biomarcadores)

Exemestano (um inibidor da aromatase esteroidal) associado a everolimo (um inibidor seletivo de mTOR, uma proteína quinase necessária para a proliferação de células tumorais da mama induzida por estrogênio) melhoram a sobrevida livre de progressão em comparação com o exemestano isolado em mulheres menopausadas com CMM com resistência endócrina.[99][100][101]

A terapia combinada com fulvestranto associado a um inibidor de CDK4/6 após a progressão da doença com terapia endócrina melhora a sobrevida livre de progressão, em comparação com o fulvestranto isolado, em mulheres menopausadas com CMM com resistência endócrina.[72][88][102][103][104][105]​​ Melhora significativa na sobrevida global foi demonstrada com fulvestranto associado a ribociclibe ou abemaciclibe (mas não a palbociclibe) neste cenário, em comparação com o fulvestranto isoladamente.[89][90][106][107]

Fulvestranto associado a alpelisibe (um inibidor de fosfatidilinositol-3 quinase [PI3K] alfa específico) melhora a sobrevida livre de progressão, em comparação com fulvestranto isolado em mulheres menopausadas com CMM negativo para HER2, positivo para receptores hormonais e com mutação em PIK3CA e que receberam terapia endócrina prévia.[108] Não foi demonstrada melhora significativa na sobrevida global.[109]

O fulvestranto associado a palbociclibe e inavolisibe (um inibidor de PI3K alfa específico) melhora consideravelmente a sobrevida livre de progressão, em comparação com o fulvestranto associado a palbociclibe em mulheres menopausadas com CMM negativo para HER2, positivo para receptores hormonais e com mutação em PIK3CA e que apresentaram progressão durante ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina.[110]

O fulvestranto associado ao capivasertibe (um inibidor de serina/treonina quinase AKT) melhora significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com o fulvestranto isoladamente em pacientes com CMM positivo para receptor hormonal e negativo para HER2 com uma ou mais alterações em PIK3CA/AKT1/PTEN, que progrediram durante ou após terapia com inibidor da aromatase com ou sem inibidor de CDK4/6.[111]

Elacestrant (um degradador seletivo do receptor estrogênico oral) melhora significativamente a sobrevida livre de progressão em pacientes com CMM positivo para receptor hormonal e negativo para HER2 que evoluíram após uma ou duas linhas de terapia endócrina anterior, em comparação com o tratamento padrão usado em pacientes em um cenário de resistência endócrina (incluindo fulvestranto, anastrozol ou letrozol).[58][112]​​​​​ Foi relatada melhora significativa na sobrevida livre de progressão no subgrupo de pacientes com tumores com mutação em ESR1, mas não naquelas sem tumores com mutação em ESR1.

O exemestano como agente único foi utilizado após a falha do tamoxifeno em mulheres menopausadas com CMM.[113]

Se ainda for considerada a terapia endócrina, um agente progestacional, como o megestrol, poderá ser usado. Os progestogênios não são utilizados mais cedo por causa dos efeitos adversos. O megestrol pode ser eficaz na estimulação do apetite em mulheres com câncer de mama metastático (CMM) que têm anorexia.[114]

As respostas tendem a ser mais curtas com cada terapia subsequente, até a quimioterapia se tornar inevitável. Após três linhas de terapia endócrina, a probabilidade de resposta a futuras manipulações endocrinológicas é baixa. A quimioterapia poderá ser usada neste estágio ou em qualquer estágio do tratamento se houver crise visceral em decorrência de doença metastática ou agravamento da carga tumoral. Recomenda-se a quimioterapia com agentes únicos sequenciais. A quimioterapia combinada pode ser considerada se uma paciente tiver doença com risco à vida, crise visceral, progressão clínica rápida ou necessidade de controle rápido dos sintomas e/ou da doença.[26][27][95]​​​​​

Pacientes com mutação das linhas germinativas em BRCA1 ou BRCA2 que não apresentam mais resposta à terapia endócrina podem ser considerados para o tratamento com um inibidor da poli(adenosina difosfato [ADP]-ribose) polimerase (PARP) (olaparibe ou talazoparibe) em vez de quimioterapia.[27][115][116]

As pacientes com CMM positivo para receptor hormonal e "HER2 baixo" podem ser consideradas para tratamento com trastuzumabe deruxtecana (um conjugado anticorpo-medicamento monoclonal que combina trastuzumabe com um inibidor da topoisomerase I) se tiverem resistência endócrina e tiverem recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia no cenário metastático.[96][117]​​​​ O status de "HER2-baixo" é definida como coloração imuno-histoquímica para HER2 1+ ou 2+ e hibridização in situ negativa.[54][96]​​

Pacientes com CMM positivo para receptor hormonal e negativo para HER2 que apresentam resistência endócrina e que receberam pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático podem ser considerados para tratamento com sacituzumabe govitecana (um conjugado anticorpo-medicamento que combina um anticorpo monoclonal direcionado a Trop-2 com um inibidor da topoisomerase).[97][118]​​

O abemaciclibe, como agente único, pode ser considerado se houver progressão da doença após terapia endócrina e quimioterapia (caso um inibidor da CDK4/6 não tenha sido usado anteriormente).[119]

Outros agentes direcionados podem ser considerados para as pacientes com CMM com certos biomarcadores (independentemente do status para receptor hormonal e HER2) que tiverem progredido após o tratamento e/ou não tiverem tratamentos satisfatórios alternativos.[26][27][57]

Esses agentes incluem:[27][120][121][122][123][124][125][126]​​​​[127]

  • Entrectinibe, larotrectinibe ou repotrectinibe (inibidores do receptor de tirosina quinase) para os pacientes com tumores positivos para fusão em NTRK

  • Pembrolizumabe (um inibidor do checkpoint imunológico direcionado ao PD-1) para pacientes com tumores dMMR/IMS alto (dMMR/IMS-A) ou tumores TMB alta (≥10 mutações/megabase)

  • Dostarlimabe (um inibidor do checkpoint imunológico direcionado ao PD-1) para pacientes com tumores dMMR

  • Selpercatinibe (um inibidor da quinase RET) para as pacientes com tumores positivos para fusão em RET.

Mulheres pré-menopausa com CMM negativo para HER2 e positivo para receptores hormonais

Opção de primeira linha:[27]

  • Tamoxifeno e/ou ablação ovariana

O tamoxifeno deve ser mantido até a progressão da doença. A ablação ovariana é cirúrgica (ooforectomia) ou clínica (por exemplo, com um agonista do hormônio liberador de gonadotrofina, como a gosserrelina).[128][129]​ Não está claro se uma abordagem é superior à outra (ou seja, tamoxifeno vs ablação ovariana), portanto, a facilidade de administração, a preferência do paciente e a tolerabilidade são considerações importantes.[130][131]

Uma vez que o estado de menopausa é atingido após uma ablação ovariana, as opções de tratamento subsequentes são as mesmas para mulheres menopausadas com CMM positivo para receptores hormonais e negativo para HER2.

CMM positiva para HER2: terapias específicas

A terapia direcionada ao HER2 (por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe) é recomendada para as pacientes com CMM positivo para HER2, a menos que haja fatores complicadores individuais (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva ou fração de ejeção ventricular baixa).[26][27]​​​[132]

Se houver progressão, as linhas posteriores de terapias devem incorporar o uso continuado da terapia direcionada para o HER2 (por exemplo, trastuzumabe deruxtecana, trastuzumabe-entansina, lapatinibe ou trastuzumabe com diferentes opções de quimioterapia).

A terapia direcionada para HER2 deve ser continuada até a progressão ou toxicidade inaceitável como base da terapia neste grupo.

O CMM positivo para HER2 (incluindo doença positiva para receptores hormonais e doença negativa para receptores hormonais)

Opção de primeira linha:[26][27]

  • Pertuzumabe associado a trastuzumabe e um taxano (por exemplo, docetaxel, paclitaxel)

O pertuzumabe associado a trastuzumabe e docetaxel melhoram significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global, em comparação com placebo associado a trastuzumabe e docetaxel, quando usado como tratamento de primeira linha para o CMM positivo para HER2.[133][134][135]​ Pertuzumabe associado a trastuzumabe e docetaxel pode ser prescrito independentemente do estado do receptor hormonal.[132]​ O uso do pertuzumabe está associado a uma incidência significativa de erupção cutânea e diarreia.[136]

Está disponível uma formulação de dose fixa de pertuzumabe associado a trastuzumabe para injeção subcutânea, que pode oferecer uma dosagem mais prática para os pacientes.[137]

As opções de primeira linha para mulheres intolerantes à quimioterapia, ou que tenham uma capacidade funcional baixa, variam, a depender do status de receptores hormonais. Eles incluem:

  • Monoterapia com trastuzumabe para CMM positivo para HER2 e negativo para receptores hormonais

  • Trastuzumabe associado a terapia endócrina para CMM positivo para HER2 e positivo para receptores hormonais[132]​

    • Nas mulheres menopausadas, isso seria trastuzumabe associado a um inibidor da aromatase

    • Em mulheres no pré-menopausa, isso seria tamoxifeno e/ou ablação ovariana associada a trastuzumabe, e então terapia endócrina sequencial subsequente associada ao trastuzumabe

Nas mulheres com CMM positivo para HER2 e positivo para receptores hormonais, o trastuzumabe em combinação com um inibidor da aromatase melhora a sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta global, em comparação com o inibidor da aromatase isoladamente.[138]​

Opções de segunda linha:[26][27]

  • Trastuzumabe deruxtecan

  • Tucatinibe associado a trastuzumabe e capecitabina (caso os pacientes apresentem metástases cerebrais ativas)

O trastuzumabe deruxtecana é o tratamento de segunda linha de escolha após progressão com terapia de primeira linha à base de trastuzumabe.[26][27][132]​​​​ O trastuzumabe deruxtecana melhora significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com trastuzumabe-entansina (um conjugado anticorpo-medicamento que combina trastuzumabe com o agente inibidor de microtúbulos, DM1) em pacientes com CMM positivo para HER2 que receberam anteriormente trastuzumabe associado a um taxano.[139][140]​​ Um monitoramento rigoroso para a toxicidade pulmonar é necessário com o uso de trastuzumabe deruxtecana.[141]

Tucatinibe (um inibidor de tirosina quinase direcionado ao HER2) associado a trastuzumabe e capecitabina é a opção de segunda linha se as pacientes apresentarem metástases cerebrais ativas após a progressão com terapia de primeira linha baseada em trastuzumabe.[26][27][142]​​ O tucatinibe associado a trastuzumabe e capecitabina melhora a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global, em comparação com placebo associado a trastuzumabe e capecitabina em pacientes com CMM positivo para HER2 tratado previamente, inclusive aqueles com metástases cerebrais.[143][144]

A sequência ideal para o tratamento de terceira linha e acima não está clara; portanto, as decisões relativas ao tratamento devem ser individualizadas (por exemplo, com base em tratamentos prévios, comorbidades do paciente, carga da doença, perfil de toxicidade do tratamento).[26][27][132]​​

Os seguintes tratamentos podem ser considerados após progressão adicional (ou seja, terceira linha e além), se não tiverem sido usados anteriormente:[26][27][132]​​​

  • Trastuzumabe deruxtecan

  • Tucatinibe associado a trastuzumabe e capecitabina (caso os pacientes apresentem metástases cerebrais ativas)

  • Trastuzumabe-entansina

  • Lapatinibe associado a capecitabina

  • Margetuximabe associado a quimioterapia

  • Neratinibe associado a capecitabina

  • Trastuzumabe associado a quimioterapia

  • Trastuzumabe associado a lapatinibe

  • Monoterapia com trastuzumabe

  • Terapia endócrina isolada (em pacientes altamente selecionadas com CMM positivo para receptor hormonal e positivo para HER2)

  • Outros agentes direcionados (dependendo do status para biomarcadores); por exemplo, entrectinibe, larotrectinibe ou repotrectinibe (para tumores positivos para fusão em NTRK), pembrolizumabe (para tumores dMMR/IMS-A ou TMB-alta), dostarlimabe (para tumores dMMR) e selpercatinibe (para tumores positivos para fusão em RET)

O trastuzumabe deruxtecana ou o tucatinibe associado a trastuzumabe e capecitabina (se as pacientes tiverem metástases cerebrais ativas) podem ser usados como tratamento de terceira linha se não tiverem sido usados anteriormente.

O trastuzumabe-entansina pode ser considerado após o tratamento de segunda linha com trastuzumabe deruxtecana, ou se o trastuzumabe deruxtecana for inadequado.[26][139]​​​​[140]​

Lapatinibe (um inibidor de tirosina quinase de HER2) associado a capecitabina está aprovado para uso em pacientes com CMM positivo para HER2 que receberam dois ou mais tratamentos prévios direcionados a HER2 em contexto metastático.[145]

Margetuximabe (um anticorpo monoclonal anti-HER2) associado a quimioterapia está aprovado nos EUA para uso em pacientes com CMM positivo para HER2 que receberam dois ou mais tratamentos direcionados a HER2, dos quais pelo menos um foi em contexto metastático.[146] Margetuximabe não está aprovado na Europa.

Neratinibe (um inibidor de tirosina quinase pan-HER irreversível) associado a capecitabina está aprovado nos EUA para uso em pacientes com CMM positivo para HER2 que receberam dois ou mais tratamentos prévios direcionados a HER2 em contexto metastático.[147] Neratinibe não está aprovado para essa indicação na Europa.

O trastuzumabe pode ser continuado além da progressão, geralmente em combinação com diferentes esquemas de quimioterapia (por exemplo, uso de trastuzumabe associado a vinorelbina após a progressão com trastuzumabe associado a um taxano).[148][149] O trastuzumabe é eficaz com antraciclinas ou taxanos, melhorando a taxa de resposta e a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isoladamente.[150][151] No entanto, a combinação de uma antraciclina com trastuzumabe não é recomendada, pois leva a uma maior toxicidade cardíaca.

Trastuzumabe associado a lapatinibe é uma opção livre de quimioterapia que pode ser considerada para pacientes que não podem ser submetidos à quimioterapia.[152][153]

A terapia endócrina isolada pode ser uma opção para pacientes altamente selecionadas com CMM positivo para HER2 e positivo para receptores hormonais, como aquelas que não podem ser submetidas a quimioterapia e a terapias direcionadas ao HER2, ou que apresentam pouca carga da doença ou um intervalo livre de doença longo.[132]​

CMM negativo para receptores hormonais e negativo para HER2 (triplo negativo)

Pacientes com CMM triplo negativo devem realizar teste de biomarcadores para PD-L1 e mutações da linha germinativa de BRCA.[26][27][57]​​[95]​​​​​[154] Testes para outros biomarcadores (por exemplo, dMMR/IMS​; TMB; fusões em NTRK; fusões em RET) também devem ser considerados.

Opção de primeira linha para pacientes com CMM triplo negativo, negativo para PD-L1, sem mutações da linha germinativa de BRCA:[26][27][95]​​​

  • Quimioterapia

O esquema de quimioterapia oferecido depende do quadro clínico do paciente, dos locais da doença e da terapia anterior. Recomenda-se quimioterapia com agente único sequencial. A quimioterapia combinada pode ser considerada em certas circunstâncias (por exemplo, doença com risco de vida, crise visceral, rápida progressão clínica ou necessidade de rápido controle dos sintomas e/ou da doença).[95]

O tratamento inicial é geralmente uma antraciclina ou um taxano, sendo a decisão baseada na exposição terapêutica prévia.[26]​ Uma classe diferente de quimioterapia (por exemplo, antimetabólitos, inibidores de microtúbulos não-taxânicos) deve ser considerada para os pacientes com exposição prévia a esses agentes.

Opções de primeira linha para pacientes com CMM triplo negativo, negativo para PD-L1, com mutações da linha germinativa de BRCA:[26][27][95]​​​

  • Olaparibe ou talazoparibe

  • Quimioterapia (agente derivado de platina)

Os inibidores de PARP olaparibe e talazoparibe melhoram significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com a quimioterapia (capecitabina, vinorelbina, eribulina ou gencitabina) em pacientes com CMM negativo para HER2 e mutações das linhas germinativas de BRCA, particularmente entre pacientes com doença triplo negativa.[115][116]​ Não foi demonstrada melhora significativa na sobrevida global.[155][156]

O agente derivado da platina carboplatina melhora consideravelmente a taxa de resposta e a sobrevida livre de progressão, em comparação com o docetaxel, em pacientes com CMM triplo negativo e mutações nas linhas germinativas em BRCA.[157]

Opções de primeira linha para pacientes com CMM triplo negativo positivos para PD-L1:[26][27][95]​​​​

  • Atezolizumabe associado a nanopartícula de paclitaxel ligada à albumina.

  • Pembrolizumabe associado a quimioterapia

Atezolizumabe (um inibidor de checkpoint imunológico direcionado a PD-L1) associado a nanopartícula de paclitaxel ligada à albumina está aprovado na UE e em outros países (exceto nos EUA; a aprovação foi suspensa para essa indicação em 2021) para o tratamento de primeira linha em adultos com CMM triplo negativo, positivo para PD-L1, localmente avançado ou metastático, irressecável, cujos tumores têm expressão de PD-L1 ≥1% e que não receberam quimioterapia prévia para doença metastática.

Em um estudo de fase 3 em pacientes com CMM triplo negativo não tratado, o atezolizumabe associado a nanopartícula de paclitaxel ligada à albumina melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com placebo associado a nanopartícula de paclitaxel ligada à albumina, em pacientes positivos para PD-L1.[158]

Atezolizumabe associado a paclitaxel (a formulação não ligada a proteínas) não está aprovado para uso em casos de câncer de mama.[159][160][161] Em um estudo de fase 3, atezolizumabe associado a paclitaxel não melhorou a sobrevida livre de progressão, comparado com placebo associado a paclitaxel em pacientes positivos para PD-L1.[159] Nanopartícula de paclitaxel ligada à albumina não pode ser substituída por paclitaxel.[160][161]

O pembrolizumabe associado a quimioterapia está aprovado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de mama triplamente negativo, localmente recorrente, inoperável ou metastático, que forem positivas para PD-L1 (escore positivo combinado [EPC] ≥10), conforme determinado por um teste diagnóstico complementar. O pembrolizumabe associado a quimioterapia (paclitaxel ligado a nanopartículas de albumina [nab-paclitaxel], paclitaxel ou gencitabina associada a carboplatina) melhora a sobrevida livre de progressão em comparação com placebo associado a quimioterapia em pacientes com CMM triplamente negativo positivo para PD-L1 (EPC ≥10).[162]

Opções de tratamento de segunda linha para pacientes com CMM triplo negativo:[26][27][95]​​

  • Quimioterapia

  • Sacituzumabe govitecano

Pacientes com CMM triplo negativo que evoluem após tratamento de primeira linha podem ser considerados para tratamento de segunda linha com quimioterapia ou sacituzumabe govitecana.[163] Caso a quimioterapia tenha sido usada como tratamento de primeira linha, deve-se considerar um esquema diferente de quimioterapia para o tratamento de segunda linha.

Opções de tratamento de terceira linha (e além) para pacientes com CMM triplamente negativos:[26][27]

  • Quimioterapia (ou seja, um esquema diferente daqueles já utilizados)

  • Outros agentes direcionados (dependendo do status para biomarcadores), por exemplo: entrectinibe ou larotrectinibe (para tumores com fusão em NTRK positiva), pembrolizumabe (para tumores dMMR/IMS-A ou TMB-alta), dostarlimabe (para tumores dMMR) e selpercatinibe (para tumores positivos para fusão em RET)

Considerações sobre a quimioterapia

A menos que a paciente tenha doença que representa risco de vida, crise visceral, progressão clínica rápida ou necessidade de controle rápido dos sintomas e/ou da doença, a quimioterapia com agente único sequencial é preferível, permitindo a dosagem máxima dos medicamentos com risco reduzido de toxicidades sobrepostas que podem ocorrer com a quimioterapia combinada.[26][27][95]​​

A escolha do agente quimioterápico é ditada principalmente pela resposta prévia, pelo perfil de toxicidade dos medicamentos (por exemplo, evitar o paclitaxel, com sua neurotoxicidade conhecida, nas pacientes com neuropatia preexistente), pela tolerabilidade da paciente e pela carga tumoral. A maioria das pacientes receberá vários agentes ao longo do tempo, e isso deve ser considerado na seleção dos agentes subsequentes. A adição de terapia endócrina à quimioterapia no CMM com receptor hormonal positivo é geralmente evitada devido à falta de benefício demonstrável.[72]​ Se não houver resposta aos vários esquemas quimioterápicos e a capacidade funcional estiver em declínio, é importante considerar cuidados de suporte e/ou paliativos.

Esquemas de quimioterapia com agente único

As antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina) e os taxanos (por exemplo, docetaxel, paclitaxel) têm a maior atividade de agente único e são os agentes de escolha, desde que a paciente não tenha sido previamente tratada com esses agentes.[27][164]​ Outras formulações desses agentes (por exemplo, doxorrubicina lipossomal peguilada e paclitaxel ligado a nanopartículas de albumina [nab-paclitaxel]) são amplamente utilizadas como monoterapias para CMM devido ao seu melhor perfil de toxicidade.[165][166]

Os seguintes esquemas de quimioterapia com agente único também podem ser usados a depender de fatores da paciente (e conforme indicados):[26][27][95]

  • Capecitabina ou gencitabina (antimetabólitos)

  • Vinorelbina ou eribulina (inibidores de microtúbulos)

  • Ixabepilona (análogo da epotilona B)

  • Ciclofosfamida (agente alquilante)

Esquemas de quimioterapia combinada

Pacientes com doença que representa risco de vida, crise visceral, progressão clínica rápida ou necessidade de controle rápido de sintomas e/ou doenças, podem ser considerados para quimioterapia combinada para maximizar a probabilidade de resposta do tumor.[26][95]​​​​​ A quimioterapia combinada tem uma taxa de resposta mais alta que a monoterapia, embora o resgate com um segundo agente único forneça uma sobrevida global equivalente à quimioterapia combinada.[3]

O padrão atual de tratamento para quimioterapia combinada é a doxorrubicina associado a ciclofosfamida (AC). Em geral, é seguido por um taxano (paclitaxel ou docetaxel).

Dependendo de fatores da paciente, as outras combinações incluem:

  • Doxorrubicina associada a paclitaxel ou docetaxel (AT ou AD)

  • Capecitabina associada a docetaxel (XT)

  • Gencitabina associada a docetaxel (GT)

  • Docetaxel associado a ciclofosfamida (TC)

  • Ciclofosfamida associada a doxorrubicina e fluoruracila (CAF)

  • Fluoruracila associada a doxorrubicina e ciclofosfamida (FAC)

Para as pacientes idosas, ou para aquelas em que o risco de doença cardíaca por doxorrubicina é preocupante, a CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila) é muitas vezes escolhida. Para pacientes que progridem após a terapia com uma antraciclina ou um taxano, um esquema combinado usando ixabepilona associada a capecitabina pode ser considerado.[167] A escolha depende da preferência do médico, equilibrando efetividade e toxicidade, e necessidade de terapia subsequente.

A maioria desses medicamentos é administrada por via intravenosa, necessitando de dispositivos de acesso venoso na maior parte das mulheres.[168]

Cuidados de suporte

Todas as pacientes com CMM devem receber cuidados de suporte que incluem terapia para as metástases ósseas e a destruição óssea (por exemplo, bifosfonato ou denosumabe; radioterapia paliativa), e suporte de equipe multidisciplinar com controle dos sintomas.[169][170][171]

A FDA está investigando o risco de hipocalcemia grave em pacientes submetidos a diálise que recebem denosumabe (Prolia® 60 mg/mL aprovado para o tratamento para aumentar a massa muscular em mulheres com alto risco de fratura que recebem terapia com inibidor da aromatase adjuvante para câncer de mama).[172] Resultados provisórios de dois estudos de segurança do denosumabe sugerem um aumento no risco de hipocalcemia em pacientes com doença renal avançada, com desfechos graves (hospitalização e morte) nos pacientes em diálise. Enquanto a investigação continua, os profissionais da saúde devem: considerar o risco de hipocalcemia com o denosumabe nos pacientes em diálise; fornecer a suplementação adequada de cálcio e vitamina D e o monitoramento frequente do cálcio no sangue; e relatar efeitos adversos. A FDA não emitiu um alerta em relação à marca de denosumabe aprovada especificamente para a prevenção de eventos adversos relacionados ao esqueleto nas neoplasias malignas (Xgeva® 120 mg/1.7 mL).

A cirurgia paliativa da mama é considerada principalmente em pacientes cuja expectativa de vida é medida em meses ou anos (não em dias ou semanas) e se houver probabilidade de melhora dos sintomas e da qualidade de vida. Geralmente, é realizada em pacientes com doença limitada em que a cirurgia tornará a paciente clinicamente livre da doença ou naquelas em que a doença localizada é de difícil manejo tanto pela paciente quanto pelo médico.[173] Demonstrou-se que a cirurgia de mama em pacientes com CMM "de novo" melhora a progressão locorregional, mas não a sobrevida global ou a qualidade de vida.[174] A cirurgia de mama no CMM deve ser considerada caso a caso.

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