Abordagem
A deficiência de arginina-vasopressina (AVP-D; antes conhecida como diabetes insípido central) e a resistência à arginina-vasopressina (AVP-R; antes conhecida como diabetes insípido nefrogênico) são distúrbios da homeostase da água caracterizados pela excreção de volumes anormalmente grandes de urina hipotônica.[1][3][5] A abordagem do diagnóstico requer a confirmação de poliúria significativa (em oposição à polaciúria com débito total diário normal de urina), eliminação da polidipsia primária (ingestão excessiva de água) como causa subjacente da poliúria e, em seguida, o estabelecimento de se o paciente tem AVP-D (síntese defeituosa ou liberação de AVP do eixo hipotálamo-hipófise) ou AVP-R (insensibilidade renal ou resistência à AVP).[1][3][5]
Uma vez confirmada a AVP-D ou AVP-R, a análise clínica e as investigações podem ser direcionadas para identificar a causa subjacente.
História
Malformações congênitas e causas hereditárias de AVP-D e AVP-R geralmente se apresentam no primeiro ano de vida com deficit de crescimento, poliúria e vômito.[40][53]
Pacientes com condições neurocirúrgicas (por exemplo, lesão cerebral traumática, hemorragia subaracnoide, cirurgia transesfenoidal) podem desenvolver AVP-D (geralmente transitório) nos primeiros dias do evento.[3]
Pacientes com AVP-D não traumática geralmente apresentam sintomas que se desenvolveram ao longo de semanas ou meses. A mesma história natural é geralmente observada na AVP-R, embora os pacientes com formas hereditárias apresentem sintomas de longa duração desde tenra idade.
Sintomas manifestos
Geralmente, os pacientes apresentam poliúria, polidipsia e sede de gravidade e duração variáveis. Um débito urinário de 24 horas de >3 litros (ou >50 mL/kg/dia) requer investigação.[3]
A poliúria na AVP-D e AVP-R geralmente requer micção a cada hora durante o dia e a noite, e a noctúria significativa é uma característica de apresentação comum.[10] As crianças podem ter urinar na cama.[25]
A depleção grave de volume é incomum, pois o aumento da ingestão estimulada pela sede geralmente é grande o suficiente para equilibrar o aumento da perda de água renal. Se a sede diminuir (por exemplo, devido à patologia primária [adipsia], nível de consciência reduzido) ou o acesso à água livre for limitado (por exemplo, indisponibilidade, incapacidade, doença intercorrente), o paciente pode ficar desidratado e desenvolver hipernatremia.[54]
História médica para avaliar as condições associadas com AVP-D ou AVP-R
É importante considerar uma história de lesão cerebral traumática ou doença hipofisária, incluindo qualquer neurocirurgia recente ou anterior. Com exceção de craniofaringioma, germinoma, doença granulomatosa ou metástases de tumores distantes, é incomum que a AVP-D se apresente no período pré-operatório em pacientes com doença hipofisária.[25] Portanto, a presença de AVP-D no momento do diagnóstico levanta suspeitas de uma dessas condições e torna a doença adenomatosa da hipófise um diagnóstico improvável.[1]
AVP-D pode se desenvolver como uma complicação de hemorragia subaracnoide, meningite ou encefalite.
As doenças sistêmicas que envolvem o pedúnculo hipofisário podem causar AVP-D. Elas incluem histiocitose das células de Langerhans, sarcoidose e tuberculose.[1][17][20]
Uma história de outras doenças autoimunes, como tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus do tipo 1 ou lúpus eritematoso sistêmico, deve levantar suspeitas de um processo autoimune envolvendo o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal produtor de AVP-D.[3][28]
Hipercalcemia, hipocalemia, doença renal crônica, sarcoidose renal e amiloidose renal são causas reconhecidas de AVP-R.[5][10]
História familiar
A história familiar pode ajudar a identificar pacientes com causas genéticas de AVP-D ou AVP-R.
AVP-D pode ocorrer em pacientes com mutações genéticas de AVP-neurofisina, hereditárias em um padrão autossômico dominante. Também pode ser um componente da síndrome de Wolfram (também chamada de síndrome DIDMOAD [diabetes insípido, diabetes mellitus, atrofia óptica e surdez]), um distúrbio neurodegenerativo autossômico recessivo progressivo.[39][41]
AVP-R pode ocorrer em pacientes com mutações na via do receptor AVP.[5][10] A maioria (90%) dos casos hereditários são mutações em AVPR2, que têm um padrão de herança ligada ao cromossomo X e, consequentemente, a maioria dos pacientes é do sexo masculino.[10] Mutações no gene AQP2 (10% dos casos) geralmente têm herança autossômica recessiva, embora algumas mutações causem doença autossômica dominante.[10]
História de medicamentos
Exame físico
Depleção de volume ou hipernatremia graves são incomuns, pois a resposta de sede geralmente é forte o suficiente para amenizar isso. No entanto, em pacientes com acesso livre à água comprometido (por exemplo, em crianças e idosos, comprometimento cognitivo ou físico, adipsia [perda da percepção da sede devido a danos nos osmorreceptores hipotalâmicos anteriores, frequentemente causados pela mesma lesão responsável pela deficiência de AVP]), o exame pode mostrar:
Sinais de depleção de volume: membranas mucosas secas, turgor cutâneo reduzido, taquicardia e hipotensão postural.
Evidência de hipernatremia: os sintomas e sinais são inespecíficos. As manifestações do sistema nervoso central (SNC) incluem irritabilidade, inquietação, letargia, espasmos musculares, espasticidade e hiper-reflexia. Se a hipernatremia for grave, delirium, convulsões e coma poderão estar presentes.[55]
Exame do sistema nervoso central (SNC)
Defeitos no campo visual podem indicar uma massa hipofisária prévia ou contemporânea.[3]
Deficits motores focais podem estar presentes devido a patologia intracraniana prévia (por exemplo, tumor, hemorragia subaracnoide, meningite ou encefalite).
A insuficiência visual com atrofia óptica e surdez neurossensorial pode sugerir a síndrome de Wolfram.[41]
Lesões cutâneas
As lesões cutâneas (por exemplo, erupção cutânea ou eritema nodoso) podem sugerir histiocitose das células de Langerhans ou sarcoidose sistêmicas.
Disfunção da adeno-hipófise associada à AVP-D
Nos casos em que as massas selares ou para-selares levem à AVP-D, evidências de hipopituitarismo estão frequentemente presentes.
Nos adultos, as manifestações clínicas do hipopituitarismo incluem disfunção erétil, distúrbios menstruais e fadiga.[56] Nas crianças, o crescimento e o desenvolvimento são afetados.[24][25]
A AVP-D pode ser mascarada pela deficiência coexistente de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), o que leva à insuficiência adrenal secundária e à redução da produção de cortisol. O cortisol desempenha um papel crucial na eliminação da água livre, suprimindo a secreção de AVP e promovendo a excreção renal de água. Na ausência de cortisol adequado, a retenção de água pode mascarar a poliúria típica observada na AVP-D. Consequentemente, a AVP-D pode tornar-se clinicamente aparente apenas após a reposição de glicocorticoides restaurar os níveis normais de cortisol e revelar a deficiência subjacente de AVP.[3]
Para obter mais informações sobre hipopituitarismo, consulte Hipopituitarismo.
Investigações iniciais
Os exames laboratoriais iniciais em todos os pacientes com suspeita de AVP-D ou AVP-R são eletrólitos séricos (incluindo sódio, potássio e cálcio), glicose (para descartar o diabetes mellitus como causa da poliúria), medição (ou cálculo) da osmolalidade urinária e sérica e confirmação da poliúria com coleta de urina de 24 horas.
Deve-se reconhecer que o diabetes mellitus pode coexistir com AVP-D ou AVP-R.
A osmolalidade sérica predita pode ser calculada com base em sódio, potássio e glicose séricos e no nitrogênio ureico no sangue. [ Estimador de osmolalidade (sérica) Opens in new window ]
A definição clínica de poliúria varia na literatura. Foi definida como débito urinário superior a 50 mL/kg de peso corporal por dia em adultos, ou, de forma mais arbitrária, como >3 L/dia.[3] Esses diferentes limiares destacam a ausência de um consenso unificado entre as sociedades de endocrinologia sobre os critérios de diagnóstico para AVP-D e AVP-R. Na prática, se um adulto apresentar um volume urinário diário inferior a 2.5 litros, geralmente não são necessários exames endócrinos adicionais, embora o encaminhamento a um urologista possa ser apropriado.[3]
Uma osmolalidade urinária reduzida, <300 mmol/kg (<300 mOsm/kg), juntamente com alta osmolalidade sérica, >290 mmol/kg (>290 mOsm/kg), ou sódio sérico elevado sugerem fortemente AVP-D ou AVP-R. A capacidade de concentrar urina >600 mmol/kg (>600 mOsmol/kg) torna improvável a AVP-D ou AVP-R.
Os pacientes com AVP-D ou AVP-R frequentemente apresentam níveis plasmáticos de sódio no limite superior da faixa normal. Em contrapartida, indivíduos com polidipsia primária geralmente apresentam níveis baixos ou normais-baixos de sódio plasmático e baixa osmolalidade plasmática devido à ingestão excessiva de líquidos, o que suprime a secreção de AVP e causa poliúria. Portanto, é provável que pacientes com hiponatremia no contexto de poliúria hipotônica tenham polidipsia primária em vez de AVP-D ou AVP-R.
Testes de privação de água e de estimulação de AVP (desmopressina)
O teste de privação de água tem sido historicamente o método padrão de confirmação de um diagnóstico de AVP-D e AVP-R, confirmando a incapacidade de concentrar a urina adequadamente durante a desidratação supervisionada. Um segundo componente deste teste, envolvendo estimulação de AVP (com o análogo sintético da AVP desmopressina [também conhecida como DDAVP]), é usado apenas nos pacientes com incapacidade confirmada de concentrar a urina adequadamente na desidratação, para distinguir entre AVP-D e AVP-R.
Vários pontos devem ser considerados antes de realizar os testes de estímulo de privação de água e com AVP.
O teste de privação de água deve ser realizado somente em uma unidade que tenha experiência em realizar e interpretar o teste.
Se o sódio sérico for elevado e a osmolalidade urinária for <300 mmol/kg (<300 mOsm/kg), o teste de privação de água não será necessário e não deve ser realizado. Nesse caso, os pacientes devem ser tratados com desmopressina e a resposta (débito urinário, sódio sérico, osmolalidade urinária) anotada.
O exame não deve ser realizado nos pacientes com insuficiência renal, diabetes mellitus não controlado, ou se houver deficiência não corrigida do hormônio adrenal ou tireoidiano coexistente.
Os pacientes são privados de todos os líquidos por 8 horas ou até atingirem uma perda de 3% do peso corporal.
Um monitoramento cuidadoso do balanço hídrico é essencial. O paciente deve ser observado durante todo o teste.
Osmolalidade sérica, volume urinário e osmolalidade urinária são medidos de hora em hora. O teste só pode ser interpretado no contexto de alcançar uma osmolalidade plasmática elevada.
A falha em concentrar a urina adequadamente (indicando AVP-D ou AVP-R) é confirmada por uma osmolalidade final da urina <300 mmol/kg (<300 mOsm/kg) com a osmolalidade plasmática correspondente >290 mmol/kg (>290 mOsm/kg). Esse limiar é importante na determinação da progressão para a segunda fase do teste: estimulação de análogo de AVP (desmopressina) para diferenciar entre AVP-D e AVP-R.
Nesta segunda fase, os pacientes recebem desmopressina por via subcutânea. As osmolalidades sérica e urinária e o volume urinário são medidos de hora em hora ao longo das 4 horas seguintes.
Em pacientes com AVP-D, os rins respondem à desmopressina com uma redução no débito urinário e um aumento na osmolalidade urinária para >750 mmol/kg (>750 mOsm/kg).
Nos pacientes com AVP-R, há uma ausência de resposta à desmopressina, com nenhuma ou pouca redução no débito urinário e pouco ou nenhum aumento na osmolaridade da urina.
Na avaliação da função hipofisária após neurocirurgia, a segunda etapa - administração de desmopressina - é desnecessária, pois o objetivo da privação de água é simplesmente estabelecer a presença ou ausência de AVP-D.[3]
O teste de privação de água apresenta diversas limitações: a aceitabilidade pelo paciente é baixa (o teste é desagradável para pacientes com polidipsia primária); o protocolo exige muitos recursos (requerendo um dia de internação hospitalar, com supervisão cuidadosa por equipe experiente para evitar a ingestão oculta de líquidos em casos de polidipsia primária); e a sensibilidade e especificidade são limitadas pela alta prevalência de defeitos parciais de concentração, o que significa que muitos resultados do teste são inconclusivos. A poliúria crônica decorrente de polidipsia primária de longa data também pode diminuir a capacidade máxima de concentração renal, reduzindo o gradiente de concentração medular intrarrenal.[3] A precisão diagnóstica para o teste de privação de água é de cerca de 70% a 75% para todos os estados poliúricos, com precisão similar na diferenciação entre AVP-D e polidipsia primária.[57][58] Além disso, o teste de privação de água pode ser perigoso em pacientes com AVP-D completa, pois eles correm o risco de desenvolver desidratação hipernatrêmica.[3] Os pacientes devem estar bem hidratados antes do exame e, caso haja suspeita de adipsia, a osmolalidade plasmática deve ser medida com urgência para descartar desidratação preexistente.[3] O peso corporal basal deve ser registrado e monitorado a cada 2 horas; uma perda de 5% ou mais em relação ao estado basal indica desidratação significativa.[3] Nesses casos, os eletrólitos séricos devem ser verificados com urgência e o teste deve ser interrompido imediatamente para iniciar a reidratação.[3]
Teste estimulado por solução salina hipertônica e medição da copeptina
O teste de privação de água é um teste indireto do eixo AVP, usando a capacidade de concentração renal como substituto funcional para medir a AVP. Uma abordagem mais desejável e moderna para a confirmação bioquímica da ausência relativa ou absoluta da AVP é a medição direta da AVP durante o estresse osmolar padronizado.[3] No entanto, a medição direta da AVP é limitada pela sua curta meia-vida de circulação e pela disponibilidade restrita de imunoensaios confiáveis.
Uma abordagem alternativa é usar a copeptina como substituto da AVP.[3] A copeptina é o fragmento c-terminal do maior precursor da AVP sintetizado dentro dos neurônios magnocelulares dos núcleos supraóptico e paraventricular. É clivado do precursor como uma das etapas finais do processamento pós-tradução dentro dos grânulos secretores nos terminais nervosos na hipófise posterior. A copeptina é liberada em quantidades equimolares à AVP.[3] É importante ressaltar que é muito mais estável e muito mais fácil de desenvolver como uma medida direta sustentável do eixo AVP.[3]
Na AVP-R, a resposta renal prejudicada à AVP leva a níveis compensatórios elevados de AVP (e copeptina).
Por outro lado, os níveis basais de copeptina permanecem baixos na AVP-D (devido à produção deficiente de AVP), bem como na polidipsia primária (porque a ingestão excessiva de água suprime a secreção de AVP, diminuindo o estímulo osmolar).
Um nível de copeptina basal (sem privação de água ou estimulação por solução salina hipertônica) >21.4 pmol/L diferencia de forma confiável a AVP-R tanto da polidipsia primária quanto da AVP-D, com 100% de sensibilidade e especificidade.[59]
Durante a estimulação hiperosmolar, na qual uma infusão de cloreto de sódio a 3% é usada para elevar artificialmente a osmolalidade plasmática, um nível de copeptina superior a 4.9 pmol/L pode diferenciar a polidipsia primária da AVP-D com 96% de precisão diagnóstica.[58] Os pacientes com AVP-D não conseguem apresentar uma resposta adequada de AVP/copeptina, portanto a copeptina permanece abaixo do limiar.
Devido aos potenciais efeitos colaterais, como sede intensa, náuseas e cefaleia, o teste de estimulação com solução salina hipertônica deve ser realizado sob supervisão rigorosa em um ambiente especializado.[60] A medição da copeptina estimulada por arginina pode ser uma alternativa mais segura, mas apresenta menor precisão diagnóstica (74% vs. 96%).[60]
Investigações subsequentes para estabelecer a causa
Exames de imagem craniana (ressonância nuclear magnética [RNM] da hipófise)
Deve ser solicitada em todos os pacientes com AVP-D. A RNM é a modalidade preferencial de diagnóstico por imagem. Geralmente, a hipófise posterior aparece como um ponto brilhante nas sequências ponderadas em T1. A intensidade desse "ponto brilhante" em T1 reflete a quantidade de AVP armazenada nos grânulos de neurossecreção. A perda do ponto brilhante é o achado clássico de RNM na AVP-D, indicando depleção ou ausência de AVP armazenada.[3] Embora esse achado apresente alta sensibilidade, sua especificidade é limitada.[3] O sinal luminoso também pode estar ausente em indivíduos saudáveis, particularmente em idosos, devido a um declínio relacionado à idade no armazenamento de AVP, e em um pequeno número de pessoas mais jovens.[3] Além disso, até 40% dos pacientes com polidipsia primária podem não apresentar o ponto brilhante, possivelmente devido à síntese suprimida de AVP causada pela hipo-osmolalidade crônica.[3] Por outro lado, estudos modernos de imagem mostram que até 20% dos pacientes com AVP-D completa confirmada e 40% com AVP-D parcial ainda podem apresentar o ponto brilhante, provavelmente devido a grânulos residuais de AVP ou oxitocina.[3] Assim, embora a ausência do ponto brilhante seja uma pista diagnóstica útil, ela deve sempre ser interpretada em conjunto com os achados clínicos e bioquímicos.[3]
As evidências de aumento da hipófise, incluindo aumento da espessura do pedúnculo hipofisário ou presença de uma massa hipofisária, pode sugerir a patologia subjacente da AVP-D (por exemplo, o espessamento do pedúnculo hipofisário pode sugerir uma causa autoimune, enquanto uma massa hipofisária deve levantar a possibilidade de craniofaringioma, doença granulomatosa ou outras condições inflamatórias).[3][4][24][61]
Os craniofaringiomas são tipicamente suprasselares e apresentam um aspecto heterogêneo na RNM; também podem apresentar calcificação, melhor visualizada em exames complementares de tomografia computadorizada (TC).[3] Em contrapartida, os cistos da fenda de Rathke (um importante diagnóstico diferencial) geralmente se restringem à sela túrcica, são predominantemente císticos e raramente calcificam ou apresentam realce.[3] A presença de componentes sólidos e císticos, particularmente com realce da porção sólida e da parede do cisto, é mais sugestiva de craniofaringioma.[3]
Os germinomas podem envolver a hipófise posterior, mas afetam mais comumente o infundíbulo ou a região suprasselar, apresentando-se iso ou hiperintensos nas sequências de RNM ponderadas em T1 e T2.[3] É importante ressaltar que exames de RNM precoces podem parecer normais, principalmente nos estágios iniciais.[3]
Os gliomas hipofisários, uma causa rara de AVP-D, manifestam-se na RNM como hipointensos em imagens ponderadas em T1 e acentuadamente hiperintensos em imagens ponderadas em T2.[3]
Metástases no pedúnculo hipofisário, geralmente originárias da mama ou dos ossos, podem ser visíveis em exames de RNM. Os pacientes geralmente têm história conhecida de neoplasia maligna em outra parte do corpo.[3]
Em pacientes com forte suspeita clínica de tumor, tuberculose ou sarcoidose, devem ser solicitados exames de imagem transversal adicionais (por exemplo, TC de tórax ou abdome).[3]
Recomenda-se a repetição das imagens aos 6 meses e em 12 a 18 meses naqueles com imagens iniciais normais, pois as lesões da hipófise podem não se manifestar nos exames iniciais.
Teste genético
AVP-D: uma história familiar sugerindo AVP-D familiar deve induzir à consideração de estudos genéticos de AVP-neurofisina. Esses estudos podem ser usados preditivamente em uma família com AVP-D familiar autossômico dominante.[39] Características mais amplas da síndrome de Wolfram devem induzir à consideração de estudos do gene WFSI.[41]
AVP-R: essa condição pode ocorrer em pacientes com mutações de perda de função na via de sinalização da AVP.[5][10] A mutação mais comum é uma mutação de perda de função no receptor AVPV2, hereditária em um padrão recessivo ligado ao cromossomo X. AVP-R também pode ser causada por mutações de perda de função nos genes dos canais de água da aquaporina-2.[39]
Marcadores tumorais para germinoma
Deve-se suspeitar de germinoma em crianças e adolescentes (idade máxima de incidência de 10 a 24 anos) que apresentem AVP-D e espessamento do pedúnculo hipofisário.[4][18]
Nessa população, a alfafetoproteína e a gonadotrofina coriônica humana beta no soro e no líquido cefalorraquidiano podem servir como marcadores para tumores de células germinativas e, em alguns casos, podem indicar o diagnóstico de germinoma antes do aparecimento de alterações na RNM. No entanto, devido à sua baixa sensibilidade e à possibilidade de resultados negativos em germinomas puros, todos os pacientes com AVP-D e espessamento do pedúnculo hipofisário necessitam de exames de neuroimagem regulares para monitorar a progressão ou o surgimento da doença, independentemente dos resultados dos marcadores tumorais.[3]
Teste da função da adeno-hipófise para hipopituitarismo associado
A AVP-D é comumente encontrada no contexto de hipopituitarismo mais amplo, e o teste da função hipofisária deve ser considerado em todos aqueles que apresentam AVP-D.[54] Os deficits da adeno-hipófise são mais prováveis nos casos com causa estrutural para a AVP-D.[56]
A avaliação inclui a medição dos hormônios hipofisários (hormônio do crescimento, prolactina, hormônio adrenocorticotrófico, hormônio estimulante da tireoide, hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante) e dos hormônios de seus órgãos-alvo (fator de crescimento semelhante à insulina-1, cortisol, tiroxina livre, testosterona livre e total, estradiol).
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