Abordagem

O tratamento é orientado pela capacidade do paciente de tolerar quimioterapia intensiva (por exemplo, com base na idade, condição física/capacidade funcional, comorbidades), estratificação de risco (por exemplo, com base em anormalidades genéticas), biologia/subtipo da doença, avaliação da doença residual (mínima) mensurável (DRM) e preferências/objetivos do paciente.

​​​ Os pacientes não elegíveis para quimioterapia intensiva devem ser considerados para terapia de menor intensidade.

A inclusão em um ensaio clínico deve ser considerada para todos os pacientes, sempre que possível, principalmente nos idosos, nos que não toleram quimioterapia, que têm doença desfavorável (por exemplo, aqueles com mutações TP53 ou deleção 17p) ou que têm doença recidivante/refratária.[45][70][71]​​​​

Objetivos do tratamento

Os objetivos iniciais do tratamento são alcançar a remissão completa e reduzir o risco de recidiva. Consulte Critérios para os critérios de resposta ao tratamento.

O objetivo em longo prazo é aumentar a sobrevida livre de doença e a sobrevida global, com o mínimo de efeitos adversos em longo prazo. Para pacientes mais jovens e aptos (<60 anos de idade) tratados com quimioterapia intensiva, o objetivo geral é a cura da doença. Em pacientes idosos, o objetivo geralmente é alcançar uma remissão completa que prolongue a sobrevida e a qualidade de vida; a cura pode ser possível para um subgrupo de pacientes idosos aptos.

Os objetivos do tratamento devem ser discutidos com o paciente no contexto de sua doença, condicionamento físico e preferências, e isso deve informar a tomada de decisões e o planejamento do tratamento ao longo do tratamento.

Manejo da LMA: adequado para quimioterapia intensiva

Os pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) que estejam aptos e sejam capazes de tolerar terapia intensiva devem ser submetidos a tratamento com esquemas de quimioterapia de dose intensa em duas fases principais: indução e consolidação.[27][45]

Terapia de indução intensiva para LMA

O objetivo da terapia de indução é alcançar a remissão completa com DRM baixa ou indetectável.[27][45]

A base quimioterápica padrão para terapia de indução intensiva é a citarabina associada a uma antraciclina, que está associada a uma taxa de remissão completa de 70% a 80% em pacientes <60 anos de idade.[72][73][74][75]​​​​ Em pacientes ≥60 anos de idade, a taxa de remissão completa é menor (60% a 70%).[76][77]​​​​ No entanto, a taxa de remissão completa varia significativamente dependendo da biologia da doença.

Terapias direcionadas podem ser adicionadas a esquemas intensivos de quimioterapia para pacientes com certos subtipos de LMA, marcadores biológicos ou anormalidades genéticas.[27][45]

A abordagem de tratamento recomendada para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva é baseada nos grupos de risco de estratificação do European LeukemiaNet (ELN). A estratificação de risco do ELN é baseada em anormalidades genéticas; outros fatores de risco incluem LMA relacionada à terapia (LMAt) ou síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielomonocítica crônica (LMC) antecedente.[45] Consulte Critérios para estratificação de risco da European LeukemiaNet por anormalidades genéticas.

Os seguintes esquemas são recomendados para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva que apresentam doença de risco favorável de acordo com anormalidades citogenéticas (ou seja, LMA com RUNX1::RUNX1T1 ou CBFB::MYH11 associado ao fator de ligação ao núcleo [CBF]):[45]

  • Citarabina por 7 dias associada a uma antraciclina (por exemplo, daunorrubicina ou idarrubicina) por 3 dias (padrão 7+3 [daunorrubicina ou idarrubicina])

  • Citarabina por 7 dias associada a mitoxantrona por 3 dias (padrão 7+3 [mitoxantrona]), para pacientes com idade ≥60 anos de idade:

  • Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina) associado a gentuzumabe ozogamicina (um anticorpo monoclonal anti-CD33 conjugado com o agente citotóxico caliqueamicina), para LMA positiva para CD33

  • Fludarabina associada a citarabina, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), idarrubicina (ou seja, FLAG-IDA) e gentuzumabe ozogamicina, para LMA positiva para CD33 (usar com cautela em pacientes com >60 anos de idade)

Os seguintes esquemas são recomendados para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva que apresentam doença de risco favorável de acordo com mutações genéticas (ou seja, mutação em NPM1 sem FLT3-ITD; ou mutação em CEBPA com domínio zíper de leucina básica [bZIP]) na estrutura) ou doença de risco intermediário:[45]

  • Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina)

  • Padrão 7+3 (mitoxantrona), para pacientes com idade ≥60 anos

  • FLAG-IDA (usar com cautela em pacientes >60 anos de idade)

  • Cladribina associada a citarabina, G-CSF e mitoxantrona (CLAG-M)

  • Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina) associado a gentuzumabe ozogamicina, para LMA positiva para CD33

  • FLAG-IDA associado a gentuzumabe ozogamicina, para LMA positiva para CD33 (usar com cautela em pacientes >60 anos de idade)

  • Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina) associado a midostaurina (um inibidor de tirosina quinase), para LMA com mutação FLT3-ITD ou FLT3-TKD

  • Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina) associado a quizartinibe (um inibidor de tirosina quinase disponível nos EUA apenas por meio de um programa restrito de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos [REMS]), apenas para LMA com mutação FLT3-ITD

Os seguintes esquemas são recomendados para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva que têm LMA relacionada à terapia (LMAt), diferente de LMA-CBF, SMD/LMC antecedente ou alterações citogenéticas consistentes com SMD (anteriormente classificadas como LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia [LMA-MRC]):[45]

  • Daunorrubicina/citarabina lipossomal (uma combinação de dose fixa de daunorrubicina associada a citarabina encapsulada em lipossomas), preferencial para pacientes com ≥60 anos de idade

  • Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina), preferencial para pacientes <60 anos de idade

  • Um agente hipometilante (decitabina ou azacitidina) associado a venetoclax (um inibidor de BCL2)

Um ensaio clínico (preferencial) ou os seguintes esquemas são recomendados para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva que tenham doença de alto risco/risco adverso sem mutação TP53 ou deleção 17p:[45]

  • Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina)

  • Daunorrubicina/citarabina lipossomal

  • FLAG-IDA (usar com cautela em pacientes >60 anos de idade)

  • Um agente hipometilante (decitabina ou azacitidina) associado a venetoclax (uma terapia de menor intensidade)

  • CLAG-M

Um ensaio clínico é recomendado para pacientes com mutação TP53 ou deleção 17p, pois esses pacientes respondem mal à quimioterapia de indução padrão e têm um prognóstico especialmente desfavorável.[45][78]​ Se um ensaio clínico não estiver disponível, é preferível uma terapia menos intensiva (por exemplo, decitabina associada a venetoclax).[45][79]​

Pacientes que alcançam remissão completa com terapia de indução devem prosseguir para terapia de consolidação. Aqueles que não alcançam a remissão completa após a terapia de indução são considerados portadores de doença refratária.

Terapia de consolidação para LMA

O objetivo da terapia de consolidação é manter a remissão completa e reduzir o risco de recidiva após a terapia de indução intensiva.

A terapia de consolidação é orientada pelos fatores de risco para recidiva (por exemplo, anormalidades genéticas, contagem leucocitária à apresentação, DRM).

Os esquemas de consolidação geralmente consistem em até 4 ciclos de citarabina em dose intermediária ou alta (IDAC ou HiDAC) isolada ou em combinação com outros medicamentos quimioterápicos (por exemplo, idarrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona) e/ou terapia direcionada (por exemplo, gentuzumabe ozogamicina, midostaurina ou quizartinibe) se a terapia direcionada foi usada durante a terapia de indução intensiva.[27][45]

Pacientes que receberam daunorrubicina/citarabina lipossomal para terapia de indução intensiva (por exemplo, aqueles com LMAt [diferente de LMA com fator de ligação ao núcleo]) também podem receber este esquema para terapia de consolidação.[45][80][81][82]

Pacientes com doença de alto risco/risco adverso (de acordo com anormalidades genéticas) que receberam o esquema FLAG-IDA ou um agente hipometilante (decitabina ou azacitidina) associado a esquema de venetoclax para terapia de indução podem receber esses esquemas para terapia de consolidação.[27][45]

O transplante alogênico de células-tronco (TCT) pode ser considerado para terapia de consolidação em certos pacientes (veja abaixo).

Avaliação da doença residual (mínima) mensurável (DRM) na LMA

A avaliação da DRM (por exemplo, usando ensaios de reação em cadeia da polimerase ou citometria de fluxo) deve ser realizada durante e após o tratamento para avaliar a resposta ao tratamento (isto é, a presença de células leucêmicas no sangue periférico e/ou medula óssea).[27][83]​​ A DRM também deve ser avaliada no momento e após o TCT alogênico.[45]

A avaliação da DRM pode informar o prognóstico e o planejamento do tratamento quando combinada com a avaliação da resposta ao tratamento baseada na morfologia padrão. Células leucêmicas podem persistir em pacientes que atingem remissão morfológica completa após o tratamento; portanto, a avaliação da DRM pode determinar um estado de remissão mais profundo e melhorar o prognóstico e a estratificação do risco.

A European LeukemiaNet publicou recomendações para avaliar a DRM (incluindo frequência e momento) em pacientes com LMA.​​​​​​[27][83]

Transplante de células-tronco (TCT) para LMA

Pacientes com doença de risco intermediário e particularmente aqueles com doença de risco desfavorável/adverso (incluindo aqueles com LMAt [diferente de LMA-CBF], SMD/LMC antecedente ou alterações citogenéticas consistentes com SMD) podem ser considerados para TCT alogênico (com condicionamento de intensidade reduzida para pacientes idosos) na primeira remissão completa (ou seja, em vez de quimioterapia de consolidação) se estiverem aptos e forem capazes de tolerar o TCT, e se um doador adequado estiver disponível.[27][45]​​[84][85]​​​​​​

Pacientes com doença de risco favorável podem ser considerados para TCT alogênico na primeira remissão completa se não conseguirem concluir a terapia de consolidação ou se tiverem DRM persistente e um doador adequado estiver disponível.[27][45]

O TCT autólogo não é comumente realizado, mas pode ser uma alternativa ao TCT alogênico em pacientes selecionados (por exemplo, aqueles com doença de risco intermediário que são negativos para DRM) se um doador não estiver disponível.[27][70]​​​[86][87]​​​

Terapia de manutenção para LMA

A terapia de manutenção pode ser considerada após quimioterapia de indução/consolidação ou TCT alogênico em pacientes com certos subtipos de LMA, mutações genéticas e características de alto risco.

LMA não associada a CBF: terapia de manutenção pós-quimioterapia de indução

Pacientes com LMA não associada a CBF que estejam em remissão completa após quimioterapia de indução intensiva podem ser considerados para terapia de manutenção com azacitidina oral (até progressão ou toxicidade inaceitável) se nenhuma terapia de consolidação ou alguma terapia de consolidação tiver sido concluída e nenhum TCT alogênico estiver planejado.[45][88] A terapia de manutenção oral com azacitidina não deve substituir a terapia de consolidação.

LMA com mutação em FLT3: terapia de manutenção pós-quimioterapia de consolidação

Os pacientes com LMA com mutação FLT3 que receberam anteriormente midostaurina ou quizartinibe (em combinação com quimioterapia padrão de indução e consolidação) podem continuar esses agentes como monoterapia após a quimioterapia de consolidação, se nenhum TCT alogênico for planejado.[45][89][90][91]

LMA com mutação FLT3: terapia de manutenção pós-TCT alogênico

Vários inibidores de tirosina quinase orais podem ser considerados para terapia de manutenção em pacientes com LMA com mutação FLT3 que estão em remissão completa após TCT alogênico. Eles incluem:[45][90][91]​​​​[92][93][94]​​​​​

  • Gilteritinibe (com mutação FLT3-ITD ou mutação FLT3-TKD)

  • Sorafenibe (somente com mutação FLT3-ITD)

  • Midostaurina (com mutação FLT3-ITD ou mutação FLT3-TKD)

  • Quizartinibe (apenas com mutação FLT3-ITD)

O gilteritinibe é o preferencial para terapia de manutenção pós-TCT alogênico em pacientes com LMA com mutação FLT3-ITD que eram positivos para DMR na primeira remissão completa antes do transplante.[45]

LMA com características de alto risco: terapia de manutenção pós-TCT alogênico

Pacientes com LMA com características de alto risco (por exemplo, anormalidades genéticas de risco desfavorável/adverso, LMA secundária) que estão em remissão completa pós-TCT alogênico podem ser considerados para terapia de manutenção com decitabina em baixa dose associada a G-CSF.[45][95]

Manejo da LMA: não adequado para quimioterapia intensiva

A terapia de baixa intensidade deve ser considerada para os pacientes recém-diagnosticados que não estiverem aptos para quimioterapia intensiva (por exemplo, devido a idade, fragilidade, comorbidades).

​Os seguintes esquemas de menor intensidade são recomendados para pacientes com LMA e mutação IDH1 que não são elegíveis para terapia de indução intensiva:[45]

  • Azacitidina associada a venetoclax

  • Azacitidina associada a ivosidenibe (um inibidor de IDH1)

  • Decitabina associada a venetoclax

  • Monoterapia com ivosidenibe

Os seguintes esquemas de menor intensidade são recomendados para pacientes com LMA sem mutação IDH1 que não são elegíveis para terapia de indução intensiva:[45]

  • Azacitidina associada a venetoclax

  • Decitabina associada a venetoclax

  • Cladribina associada a citarabina em baixa dose (LDAC) e venetoclax

Outros esquemas de menor intensidade que podem ser considerados para pacientes com LMA não elegíveis para terapia de indução intensiva incluem:[45]

  • LDAC associado a venetoclax, para aqueles com exposição prévia à azacitidina ou decitabina

  • LDAC associado a glasdegibe (um inibidor da via Hedgehog)

  • Gilteritinibe com ou sem azacitidina, para LMA com mutação FLT3-ITD ou FLT3-TKD

  • Enasidenibe (um inibidor de IDH2) com ou sem azacitidina, para LMA com mutação de IDH2

  • Gentuzumabe ozogamicina, para LMA positiva para CD33

As decisões relacionadas à prescrição de outros esquemas de menor intensidade serão informadas pelo status da mutação IDH1.

Terapias direcionadas podem estar associadas a complicações graves. A síndrome da lise tumoral (SLT) é uma emergência oncológica raramente relatada em pacientes com LMA tratados com venetoclax.[96] A síndrome de diferenciação foi relatada em pacientes tratados com ivosidenibe, enasidenibe e gilteritinibe, o que pode ser de risco de vida se não for tratado.[97][98][99][100]​​ Consulte a seção "Cuidados de suporte para LMA e LPA" (abaixo) para obter orientações sobre como lidar com essas complicações.

Os pacientes que respondem a esquemas de menor intensidade podem continuar esses esquemas até a progressão da doença ou intolerância.[27][45][71]

O TCT alogênico pode ser uma opção em pacientes selecionados que respondem à terapia de menor intensidade.[45] Se elegível e um doador adequado estiver disponível, os pacientes devem ser submetidos a TCT alogênico (com condicionamento de intensidade reduzida) na primeira remissão.[45][70]

LMA refratária ou recidivada

Pacientes com doença recidivada ou refratária têm um prognóstico desfavorável.[101]

Não existe um esquema de resgate padrão para a doença refratária ou recidivante. Se possível, deve-se oferecer aos pacientes a opção de participar de um protocolo clínico.

Na recidiva, todos os pacientes devem passar por uma reavaliação molecular para identificar os alvos (genes acionáveis) da terapia de resgate, que podem ter surgido desde o diagnóstico (devido a evolução clonal) ou que não tiverem sido detectados ao diagnóstico.[27][45]

A idade, as anormalidades genéticas, a duração da primeira remissão e uma história de TCT prévio são preditores importantes da resposta à terapia de resgate.[102][103][104]

LMA recidivada ou refratária: adequada para quimioterapia de resgate intensiva

A recidiva após a primeira remissão completa ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes que receberam terapia de indução intensiva, geralmente no primeiro ano após o tratamento.[105]​ Aproximadamente 40% a 60% dos pacientes com recidiva alcançam uma segunda remissão completa com quimioterapia de resgate intensiva (por exemplo, IDAC ou HiDAC com ou sem antraciclina ou mitoxantrona), embora a duração da remissão seja geralmente limitada.[102][105]​​[106]​

Pacientes que alcançam uma segunda remissão completa com terapia de resgate intensiva devem ser considerados para TCT alogênico (se elegíveis e um doador adequado estiver disponível) para reduzir o risco de recidiva.[45][74]​​[101]

LMA recidivada ou refratária: não adequada para quimioterapia de resgate intensiva

Os pacientes inelegíveis para quimioterapia de resgate intensiva podem ser considerados para terapia de resgate de menor intensidade, que deve ser seguida por TCT alogênico (se elegível e um doador adequado estiver disponível) ou mantida até a progressão da doença ou intolerância. As opções incluem:[45]

  • Venetoclax associado a um agente hipometilante (azacitidina ou decitabina) ou LDAC

  • Gilteritinibe para LMA com mutação FLT3-ITD ou FLT3-TKD

  • Ivosidenibe para LMA com mutação IDH1. Na Europa, o ivosidenibe não está aprovado para uso em pacientes com LMA recidivante ou refratária

  • Olutasidenibe (um inibidor de IDH1) para LMA com mutação IDH1.​​ O olutasidenibe tem sido associado à síndrome de diferenciação

  • Enasidenibe para LMA com mutação IDH2.

  • Gentuzumabe ozogamicina para LMA positiva para CD33 (uso off-label na Europa)

  • Revumenibe (um inibidor oral de menin) para LMA com rearranjo em KMT2A

Os pacientes que não conseguem tolerar a terapia de resgate intensiva ou de menor intensividade ou que recusam tratamento adicional devem receber os melhores cuidados de suporte possível e/ou cuidados paliativos.[45]

A terapia de reindução (com quimioterapia) pode ser considerada para pacientes com recidiva após remissão longa (isto é, ≥12 meses) após quimioterapia intensiva.[45][70]​​​

Tratamento da leucemia promielocítica aguda (LPA)

A LPA é um subtipo de LMA (caracterizada pela presença do gene de fusão PML::RARA) que requer tratamento urgente para prevenir a morte muito precoce causada por coagulopatia.[45][70][107]​​​ O tratamento deve começar assim que houver suspeita de LPA (ou seja, antes da confirmação por testagem genética).

Os pacientes com LPA são tratados em três fases de tratamento: indução, consolidação e manutenção.

O tratamento é baseado no fato dos pacientes serem de não alto risco (definido como contagem leucocitária ≤10 × 10⁹/L [≤10,000/microlitro] à apresentação) ou de alto risco (definido como contagem leucocitária >10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro] à apresentação).[45][70][107]

Quando o esquema e o protocolo de tratamento tiverem sido decididos, deve-se aderir a eles em sua totalidade, desde a indução até a consolidação e a manutenção (salvo complicação importante ou resposta inadequada).[45]

Terapia de indução para a LPA

Os esquemas de indução para LPA de não alto risco incluem:[45][107]

  • Ácido all-trans-retinoico (ATRA; também conhecido como tretinoína) associado a trióxido de arsênio (tratamento padrão)

  • ATRA associado a idarrubicina ou gentuzumabe ozogamicina; considerado apenas se o trióxido de arsênio não estiver disponível ou for contraindicado

Os esquemas de indução para a LPA de alto risco incluem:[45][107]

  • ATRA associado a trióxido de arsênio e idarrubicina

  • ATRA associado a trióxido de arsênio e gentuzumabe ozogamicina (dose única)

  • ATRA associado a quimioterapia baseada em antraciclina (por exemplo, idarrubicina; ou daunorrubicina associada a citarabina)

O ATRA e o trióxido de arsênio podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não tratada prontamente. O trióxido de arsênio também pode prolongar o intervalo QT e causar anormalidades eletrolíticas. Consulte a seção "Cuidados de suporte para LMA e LPA" (abaixo) para obter orientações sobre como lidar com essas complicações.

A terapia de indução deve ser mantida até que a remissão completa seja alcançada, após o que a terapia de consolidação deve ser administrada.[45][107] A remissão completa após a terapia de indução baseada em ATRA é alcançada na maioria (>90%) dos pacientes.[108]

Terapia de consolidação para a LPA

Os esquemas de consolidação para a LPA são geralmente semelhantes aos esquemas de indução (por exemplo, ATRA associado a trióxido de arsênio [para LPA de não alto risco]; ATRA associado a trióxido de arsênio e quimioterapia [para LPA de alto risco]).[45][107]

Terapia de manutenção para a LPA

A terapia de manutenção pode ser considerada para pacientes com LPA de alto risco que alcançam remissão molecular após terapia de consolidação, mas não é necessária para pacientes de baixo risco.[70][107]

Os esquemas de manutenção para LPA variam dependendo do protocolo de tratamento, mas geralmente consistem em ATRA associado a mercaptopurina e metotrexato por 1 a 2 anos.[109][110][111]​

Com um rigoroso monitoramento da DRM após a consolidação, o papel da terapia de manutenção agora é questionável.[108][112][113]​​​​​ Em alguns países, como o Reino Unido, a terapia de manutenção para a LPA não é mais utilizada.

Avaliação da doença residual (mínima) mensurável (DRM) na LPA

A avaliação da DRM (teste de reação em cadeia da polimerase para detectar a transcrição da fusão PML::RARA) deve ser realizada após a terapia de consolidação para avaliar a resposta ao tratamento (ou seja, remissão molecular) e orientar o tratamento subsequente.[70][107]

Os pacientes com LPA de alto risco devem ser submetidos a monitoramento da DRM em longo prazo (por exemplo, a cada 3 meses durante 2 anos após o tratamento) devido ao aumento do risco de recidiva.[45][70][107]​​ O monitoramento da DRM em longo prazo não é necessária para pacientes de risco não alto em remissão molecular após a terapia de consolidação.

LPA refratária ou recidivada

Os pacientes com LPA recidivada ou refratária devem ser considerados para terapia de resgate para alcançar a remissão molecular (ou seja, negatividade da DRM).

A terapia de resgate para LPA recidivada deve ser baseada no tratamento anterior e se a recidiva ocorre de forma precoce ou tardia (as definições variam, mas a maioria das recidivas ocorre em <2 anos).[45][70][107]​​

Os pacientes que apresentam recidiva precoce após o tratamento com ATRA associado a trióxido de arsênio podem ser tratados com ATRA associado a quimioterapia, ou com gentuzumabe ozogamicina como agente único.[45][107]​​ Os pacientes que apresentam recidiva precoce após o tratamento com ATRA associado a quimioterapia (sem trióxido de arsênio) podem ser tratados com esquemas contendo trióxido de arsênio (por exemplo, ATRA associado a trióxido de arsênio).[45][107]​​​ O retratamento com o esquema prévio pode ser considerado se a recidiva ocorrer tardiamente.

Os pacientes com doença recidivada ou refratária devem ser encaminhados para um centro de transplante. Um TCT autólogo deve ser providenciado se a remissão e a negatividade da DRM forem alcançadas após a terapia de resgate.[45][107]​ Um TCT alogênico deve ser realizado se não houver remissão (isto é, doença refratária) ou se houver DRM detectável após terapia de resgate.[45][107]​

Os pacientes não elegíveis para TCT podem continuar com a terapia de resgate ou ser incluídos em um ensaio clínico (se disponível).

Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) na LMA e na LPA

Exames de imagem do SNC e uma punção lombar diagnóstica devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[27][45]

Se a doença do SNC for confirmada na punção lombar diagnóstica, citarabina intratecal ou metotrexato intratecal (ou uma combinação desses medicamentos) devem ser administrados duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja limpo e, depois disso, semanalmente por mais 4 a 6 semanas.[45]

Envolvimento oculto do SNC na primeira remissão

Uma punção lombar de rastreamento (em pacientes sem sinais e sintomas neurológicos) deve ser considerada para detectar envolvimento oculto do SNC na primeira remissão antes da primeira terapia de consolidação intensiva em pacientes de alto risco para doença do SNC (por exemplo, pacientes com LMA com mutação FLT3; pacientes com LPA de alto risco).[45]

Se a doença oculta do SNC for confirmada na punção lombar de rastreamento, citarabina intratecal ou metotrexato intratecal (ou uma combinação desses medicamentos) deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano não apresente doença.[45]​ De forma alternativa, se o paciente for receber terapia de consolidação contendo doses de citarabina que podem atravessar a barreira hematoencefálica (ou seja, ≥2 g/metro quadrado de área de superfície corporal), a eliminação da doença do SNC deve ser documentada na punção lombar após o primeiro ciclo de consolidação.[45]

Cuidados de suporte para LMA e LPA

Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.

Os pacientes com LMA que não são elegíveis para terapia intensiva ou de baixa intensidade ou que a rejeitam devem receber os melhores cuidados de suporte.[45]​

Anormalidades eletrolíticas

  • A correção de anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento (particularmente para pacientes tratados com venetoclax e aqueles com LPA tratados com trióxido de arsênio).

  • Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).

Síndrome da lise tumoral (SLT)

  • Uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou elevação da lactato desidrogenase sérica, que pode ocorrer após o tratamento (incluindo quimioterapia e agentes direcionados, por exemplo, venetoclax). A SLT espontânea é rara; a contagem elevada de leucócitos (carga tumoral) é um fator de risco.

  • A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, lesão renal aguda e morte, se não for tratada.​ A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. Consulte Síndrome da lise tumoral.

  • A SLT associada ao venetoclax pode ocorrer 6 a 8 horas após a primeira dose em pacientes com LMA.[96] A avaliação do risco de SLT deve ser realizada antes da administração de venetoclax, e​ as orientações sobre profilaxia de SLT, monitoramento laboratorial, ajuste da dose e interações medicamentosas devem ser rigorosamente seguidas durante o tratamento com venetoclax.[45][96]

síndrome de diferenciação

  • Os tratamentos para LMA (por exemplo, ivosidenibe, enasidenibe, olutasidenibe, gilteritinibe) e LPA (por exemplo, ATRA, trióxido de arsênio) podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não for tratada imediatamente.[97][98][99][100]​​[114][115]​​​

  • Síndrome de diferenciação foi relatada aos 10 dias, e em até 5 meses, após o início do enasidenibe.

  • A síndrome de diferenciação é caracterizada por febre, retenção de líquidos, dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, derrame pulmonar ou pericárdico e uma contagem leucocitária elevada (>10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro]). Os pacientes devem ser monitorados quanto à hipóxia, infiltrados pulmonares e derrame pleural. Pacientes com síndrome de diferenciação devem ser prontamente tratados com dexametasona.[107]​ Em casos graves, o tratamento que causa a síndrome de diferenciação pode ser temporariamente descontinuado até que os sintomas se resolvam.[107]

Hiperleucocitose

  • Geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável.

  • Em pacientes com LMA com hiperleucocitose, a hidroxiureia é recomendada para leucorredução.[27][45] Reduza a contagem leucocitária para <25 × 10⁹/L (<25,000/microlitro) antes de iniciar o tratamento (particularmente se forem utilizados agentes hipometilantes e venetoclax).[27][45]​​​​

  • Em pacientes com LPA com doença de baixo risco, a hidroxiureia deve ser considerada para controlar a leucocitose durante o tratamento com ATRA e trióxido de arsênio (particularmente se ocorrer síndrome de diferenciação).[45][107]

  • A leucaférese urgente pode ser considerada nos pacientes com LMA sintomáticos e com contagem leucocitária muito elevada; no entanto, ela não é recomendada nos pacientes com LPA porque a leucaférese pode agravar a coagulopatia.[27][45][70][107]

Anemia e trombocitopenia

  • Transfusões de eritrócitos e plaquetas podem ser necessárias dependendo dos sintomas e das contagens sanguíneas.[116] Durante a fase aguda da LPA, os pacientes estão em risco particular de coagulopatia significativa.

  • A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%.

  • As plaquetas devem ser transfundidas quando a contagem plaquetária for <10 × 10⁹/L (<10,000/microlitro) ou com qualquer sinal de sangramento.[27][45]​​ A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em pacientes com LPA ou em indivíduos com sangramento significativo.[45][107][117]​​

  • O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com LPA e naqueles com sangramento significativo.[45][107]

Infecções e neutropenia febril

  • Durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[118] Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[118]

  • Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.

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