O tratamento é orientado pela capacidade do paciente de tolerar quimioterapia intensiva (por exemplo, com base na idade, condição física/capacidade funcional, comorbidades), estratificação de risco (por exemplo, com base em anormalidades genéticas), biologia/subtipo da doença, avaliação da doença residual (mínima) mensurável (DRM) e preferências/objetivos do paciente.
Os pacientes não elegíveis para quimioterapia intensiva devem ser considerados para terapia de menor intensidade.
A inclusão em um ensaio clínico deve ser considerada para todos os pacientes, sempre que possível, principalmente nos idosos, nos que não toleram quimioterapia, que têm doença desfavorável (por exemplo, aqueles com mutações TP53 ou deleção 17p) ou que têm doença recidivante/refratária.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
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[71]Sekeres MA, Guyatt G, Abel G, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults. Blood Adv. 2020 Aug 11;4(15):3528-49.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32761235?tool=bestpractice.com
Objetivos do tratamento
Os objetivos iniciais do tratamento são alcançar a remissão completa e reduzir o risco de recidiva. Consulte Critérios para os critérios de resposta ao tratamento.
O objetivo em longo prazo é aumentar a sobrevida livre de doença e a sobrevida global, com o mínimo de efeitos adversos em longo prazo. Para pacientes mais jovens e aptos (<60 anos de idade) tratados com quimioterapia intensiva, o objetivo geral é a cura da doença. Em pacientes idosos, o objetivo geralmente é alcançar uma remissão completa que prolongue a sobrevida e a qualidade de vida; a cura pode ser possível para um subgrupo de pacientes idosos aptos.
Os objetivos do tratamento devem ser discutidos com o paciente no contexto de sua doença, condicionamento físico e preferências, e isso deve informar a tomada de decisões e o planejamento do tratamento ao longo do tratamento.
Manejo da LMA: adequado para quimioterapia intensiva
Os pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) que estejam aptos e sejam capazes de tolerar terapia intensiva devem ser submetidos a tratamento com esquemas de quimioterapia de dose intensa em duas fases principais: indução e consolidação.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Terapia de indução intensiva para LMA
O objetivo da terapia de indução é alcançar a remissão completa com DRM baixa ou indetectável.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
A base quimioterápica padrão para terapia de indução intensiva é a citarabina associada a uma antraciclina, que está associada a uma taxa de remissão completa de 70% a 80% em pacientes <60 anos de idade.[72]Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1249-59.
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[73]Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3360-8.
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[74]Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al. A randomized comparison of daunorubicin 90 mg/m2 vs 60 mg/m2 in AML induction: results from the UK NCRI AML17 trial in 1206 patients. Blood. 2015 Jun 18;125(25):3878-85.
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[75]Luskin MR, Lee JW, Fernandez HF, et al. Benefit of high-dose daunorubicin in AML induction extends across cytogenetic and molecular groups. Blood. 2016 Mar 24;127(12):1551-8.
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Em pacientes ≥60 anos de idade, a taxa de remissão completa é menor (60% a 70%).[76]Goldstone AH, Burnett AK, Wheatley K, et al. Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia (AML) in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood. 2001 Sep 1;98(5):1302-11.
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[77]Pollyea DA, Kohrt HE, Medeiros BC. Acute myeloid leukaemia in the elderly: a review. Br J Haematol. 2011 Mar;152(5):524-42.
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No entanto, a taxa de remissão completa varia significativamente dependendo da biologia da doença.
Terapias direcionadas podem ser adicionadas a esquemas intensivos de quimioterapia para pacientes com certos subtipos de LMA, marcadores biológicos ou anormalidades genéticas.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
A abordagem de tratamento recomendada para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva é baseada nos grupos de risco de estratificação do European LeukemiaNet (ELN). A estratificação de risco do ELN é baseada em anormalidades genéticas; outros fatores de risco incluem LMA relacionada à terapia (LMAt) ou síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielomonocítica crônica (LMC) antecedente.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Consulte Critérios para estratificação de risco da European LeukemiaNet por anormalidades genéticas.
Os seguintes esquemas são recomendados para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva que apresentam doença de risco favorável de acordo com anormalidades citogenéticas (ou seja, LMA com RUNX1::RUNX1T1 ou CBFB::MYH11 associado ao fator de ligação ao núcleo [CBF]):[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Citarabina por 7 dias associada a uma antraciclina (por exemplo, daunorrubicina ou idarrubicina) por 3 dias (padrão 7+3 [daunorrubicina ou idarrubicina])
Citarabina por 7 dias associada a mitoxantrona por 3 dias (padrão 7+3 [mitoxantrona]), para pacientes com idade ≥60 anos de idade:
Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina) associado a gentuzumabe ozogamicina (um anticorpo monoclonal anti-CD33 conjugado com o agente citotóxico caliqueamicina), para LMA positiva para CD33
Fludarabina associada a citarabina, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), idarrubicina (ou seja, FLAG-IDA) e gentuzumabe ozogamicina, para LMA positiva para CD33 (usar com cautela em pacientes com >60 anos de idade)
Os seguintes esquemas são recomendados para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva que apresentam doença de risco favorável de acordo com mutações genéticas (ou seja, mutação em NPM1 sem FLT3-ITD; ou mutação em CEBPA com domínio zíper de leucina básica [bZIP]) na estrutura) ou doença de risco intermediário:[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
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Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina)
Padrão 7+3 (mitoxantrona), para pacientes com idade ≥60 anos
FLAG-IDA (usar com cautela em pacientes >60 anos de idade)
Cladribina associada a citarabina, G-CSF e mitoxantrona (CLAG-M)
Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina) associado a gentuzumabe ozogamicina, para LMA positiva para CD33
FLAG-IDA associado a gentuzumabe ozogamicina, para LMA positiva para CD33 (usar com cautela em pacientes >60 anos de idade)
Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina) associado a midostaurina (um inibidor de tirosina quinase), para LMA com mutação FLT3-ITD ou FLT3-TKD
Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina) associado a quizartinibe (um inibidor de tirosina quinase disponível nos EUA apenas por meio de um programa restrito de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos [REMS]), apenas para LMA com mutação FLT3-ITD
Os seguintes esquemas são recomendados para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva que têm LMA relacionada à terapia (LMAt), diferente de LMA-CBF, SMD/LMC antecedente ou alterações citogenéticas consistentes com SMD (anteriormente classificadas como LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia [LMA-MRC]):[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
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Daunorrubicina/citarabina lipossomal (uma combinação de dose fixa de daunorrubicina associada a citarabina encapsulada em lipossomas), preferencial para pacientes com ≥60 anos de idade
Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina), preferencial para pacientes <60 anos de idade
Um agente hipometilante (decitabina ou azacitidina) associado a venetoclax (um inibidor de BCL2)
Um ensaio clínico (preferencial) ou os seguintes esquemas são recomendados para pacientes elegíveis para terapia de indução intensiva que tenham doença de alto risco/risco adverso sem mutação TP53 ou deleção 17p:[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Padrão 7+3 (daunorrubicina ou idarrubicina)
Daunorrubicina/citarabina lipossomal
FLAG-IDA (usar com cautela em pacientes >60 anos de idade)
Um agente hipometilante (decitabina ou azacitidina) associado a venetoclax (uma terapia de menor intensidade)
CLAG-M
Um ensaio clínico é recomendado para pacientes com mutação TP53 ou deleção 17p, pois esses pacientes respondem mal à quimioterapia de indução padrão e têm um prognóstico especialmente desfavorável.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[78]Rücker FG, Schlenk RF, Bullinger L, et al. TP53 alterations in acute myeloid leukemia with complex karyotype correlate with specific copy number alterations, monosomal karyotype, and dismal outcome. Blood. 2012 Mar 1;119(9):2114-21.
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Se um ensaio clínico não estiver disponível, é preferível uma terapia menos intensiva (por exemplo, decitabina associada a venetoclax).[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[79]DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-29.
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Pacientes que alcançam remissão completa com terapia de indução devem prosseguir para terapia de consolidação. Aqueles que não alcançam a remissão completa após a terapia de indução são considerados portadores de doença refratária.
Terapia de consolidação para LMA
O objetivo da terapia de consolidação é manter a remissão completa e reduzir o risco de recidiva após a terapia de indução intensiva.
A terapia de consolidação é orientada pelos fatores de risco para recidiva (por exemplo, anormalidades genéticas, contagem leucocitária à apresentação, DRM).
Os esquemas de consolidação geralmente consistem em até 4 ciclos de citarabina em dose intermediária ou alta (IDAC ou HiDAC) isolada ou em combinação com outros medicamentos quimioterápicos (por exemplo, idarrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona) e/ou terapia direcionada (por exemplo, gentuzumabe ozogamicina, midostaurina ou quizartinibe) se a terapia direcionada foi usada durante a terapia de indução intensiva.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Pacientes que receberam daunorrubicina/citarabina lipossomal para terapia de indução intensiva (por exemplo, aqueles com LMAt [diferente de LMA com fator de ligação ao núcleo]) também podem receber este esquema para terapia de consolidação.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[80]Lancet JE, Cortes JE, Hogge DE, et al. Phase 2 trial of CPX-351, a fixed 5:1 molar ratio of cytarabine/daunorubicin, vs cytarabine/daunorubicin in older adults with untreated AML. Blood. 2014 May 22;123(21):3239-46.
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[81]Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2018 Sep 10;36(26):2684-92.
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[82]Lancet JE, Uy GL, Newell LF, et al. CPX-351 versus 7+3 cytarabine and daunorubicin chemotherapy in older adults with newly diagnosed high-risk or secondary acute myeloid leukaemia: 5-year results of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2021 Jul;8(7):e481-91.
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Pacientes com doença de alto risco/risco adverso (de acordo com anormalidades genéticas) que receberam o esquema FLAG-IDA ou um agente hipometilante (decitabina ou azacitidina) associado a esquema de venetoclax para terapia de indução podem receber esses esquemas para terapia de consolidação.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
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O transplante alogênico de células-tronco (TCT) pode ser considerado para terapia de consolidação em certos pacientes (veja abaixo).
Avaliação da doença residual (mínima) mensurável (DRM) na LMA
A avaliação da DRM (por exemplo, usando ensaios de reação em cadeia da polimerase ou citometria de fluxo) deve ser realizada durante e após o tratamento para avaliar a resposta ao tratamento (isto é, a presença de células leucêmicas no sangue periférico e/ou medula óssea).[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[83]Heuser M, Freeman SD, Ossenkoppele GJ, et al. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2021 Dec 30;138(26):2753-67.
https://www.doi.org/10.1182/blood.2021013626
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34724563?tool=bestpractice.com
A DRM também deve ser avaliada no momento e após o TCT alogênico.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
A avaliação da DRM pode informar o prognóstico e o planejamento do tratamento quando combinada com a avaliação da resposta ao tratamento baseada na morfologia padrão. Células leucêmicas podem persistir em pacientes que atingem remissão morfológica completa após o tratamento; portanto, a avaliação da DRM pode determinar um estado de remissão mais profundo e melhorar o prognóstico e a estratificação do risco.
A European LeukemiaNet publicou recomendações para avaliar a DRM (incluindo frequência e momento) em pacientes com LMA.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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Transplante de células-tronco (TCT) para LMA
Pacientes com doença de risco intermediário e particularmente aqueles com doença de risco desfavorável/adverso (incluindo aqueles com LMAt [diferente de LMA-CBF], SMD/LMC antecedente ou alterações citogenéticas consistentes com SMD) podem ser considerados para TCT alogênico (com condicionamento de intensidade reduzida para pacientes idosos) na primeira remissão completa (ou seja, em vez de quimioterapia de consolidação) se estiverem aptos e forem capazes de tolerar o TCT, e se um doador adequado estiver disponível.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[84]Farag SS, Maharry K, Zhang MJ, et al. Comparison of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation with chemotherapy in patients age 60-70 years with acute myelogenous leukemia in first remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Dec;17(12):1796-803.
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[85]Devine SM, Owzar K, Blum W, et al. Phase II study of allogeneic transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission using a reduced-intensity conditioning regimen: results from cancer and leukemia group B 100103 (alliance for clinical trials in oncology)/blood and marrow transplant clinical trial network 0502. J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4167-75.
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Pacientes com doença de risco favorável podem ser considerados para TCT alogênico na primeira remissão completa se não conseguirem concluir a terapia de consolidação ou se tiverem DRM persistente e um doador adequado estiver disponível.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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O TCT autólogo não é comumente realizado, mas pode ser uma alternativa ao TCT alogênico em pacientes selecionados (por exemplo, aqueles com doença de risco intermediário que são negativos para DRM) se um doador não estiver disponível.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[86]Li Z, Liu Y, Wang Q, et al. Autologous stem cell transplantation is a viable postremission therapy for intermediate-risk acute myeloid leukemia in first complete remission in the absence of a matched identical sibling: a meta-analysis. Acta Haematol. 2019;141(3):164-75.
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[87]Venditti A, Piciocchi A, Candoni A, et al. GIMEMA AML1310 trial of risk-adapted, MRD-directed therapy for young adults with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2019 Sep 19;134(12):935-45.
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Terapia de manutenção para LMA
A terapia de manutenção pode ser considerada após quimioterapia de indução/consolidação ou TCT alogênico em pacientes com certos subtipos de LMA, mutações genéticas e características de alto risco.
LMA não associada a CBF: terapia de manutenção pós-quimioterapia de indução
Pacientes com LMA não associada a CBF que estejam em remissão completa após quimioterapia de indução intensiva podem ser considerados para terapia de manutenção com azacitidina oral (até progressão ou toxicidade inaceitável) se nenhuma terapia de consolidação ou alguma terapia de consolidação tiver sido concluída e nenhum TCT alogênico estiver planejado.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
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[88]Wei AH, Döhner H, Pocock C, et al. Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med. 2020 Dec 24;383(26):2526-37.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33369355?tool=bestpractice.com
A terapia de manutenção oral com azacitidina não deve substituir a terapia de consolidação.
LMA com mutação em FLT3: terapia de manutenção pós-quimioterapia de consolidação
Os pacientes com LMA com mutação FLT3 que receberam anteriormente midostaurina ou quizartinibe (em combinação com quimioterapia padrão de indução e consolidação) podem continuar esses agentes como monoterapia após a quimioterapia de consolidação, se nenhum TCT alogênico for planejado.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
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[89]Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-64.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1614359
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[90]Schlenk RF, Weber D, Fiedler W, et al. Midostaurin added to chemotherapy and continued single-agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD. Blood. 2019 Feb 21;133(8):840-51.
https://ashpublications.org/blood/article/133/8/840/260612/Midostaurin-added-to-chemotherapy-and-continued
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30563875?tool=bestpractice.com
[91]Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 13;401(10388):1571-83.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37116523?tool=bestpractice.com
LMA com mutação FLT3: terapia de manutenção pós-TCT alogênico
Vários inibidores de tirosina quinase orais podem ser considerados para terapia de manutenção em pacientes com LMA com mutação FLT3 que estão em remissão completa após TCT alogênico. Eles incluem:[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[90]Schlenk RF, Weber D, Fiedler W, et al. Midostaurin added to chemotherapy and continued single-agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD. Blood. 2019 Feb 21;133(8):840-51.
https://ashpublications.org/blood/article/133/8/840/260612/Midostaurin-added-to-chemotherapy-and-continued
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30563875?tool=bestpractice.com
[91]Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 13;401(10388):1571-83.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37116523?tool=bestpractice.com
[92]Xuan L, Wang Y, Huang F, et al. Sorafenib maintenance in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Sep;21(9):1201-12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32791048?tool=bestpractice.com
[93]Burchert A, Bug G, Fritz LV, et al. Sorafenib maintenance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia with FLT3-internal tandem duplication mutation (SORMAIN). J Clin Oncol. 2020 Sep 10;38(26):2993-3002.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.19.03345
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32673171?tool=bestpractice.com
[94]Levis MJ, Hamadani M, Logan B, et al. Gilteritinib as post-transplant maintenance for AML with internal tandem duplication mutation of FLT3. J Clin Oncol. 2024 May 20;42(15):1766-75.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02474
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38471061?tool=bestpractice.com
Gilteritinibe (com mutação FLT3-ITD ou mutação FLT3-TKD)
Sorafenibe (somente com mutação FLT3-ITD)
Midostaurina (com mutação FLT3-ITD ou mutação FLT3-TKD)
Quizartinibe (apenas com mutação FLT3-ITD)
O gilteritinibe é o preferencial para terapia de manutenção pós-TCT alogênico em pacientes com LMA com mutação FLT3-ITD que eram positivos para DMR na primeira remissão completa antes do transplante.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
LMA com características de alto risco: terapia de manutenção pós-TCT alogênico
Pacientes com LMA com características de alto risco (por exemplo, anormalidades genéticas de risco desfavorável/adverso, LMA secundária) que estão em remissão completa pós-TCT alogênico podem ser considerados para terapia de manutenção com decitabina em baixa dose associada a G-CSF.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[95]Gao L, Zhang Y, Wang S, et al. Effect of rhG-CSF combined with decitabine prophylaxis on relapse of patients with high-risk MRD-negative AML after HSCT: an open-label, multicenter, randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2020 Dec 20;38(36):4249-59.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.19.03277?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33108244?tool=bestpractice.com
Manejo da LMA: não adequado para quimioterapia intensiva
A terapia de baixa intensidade deve ser considerada para os pacientes recém-diagnosticados que não estiverem aptos para quimioterapia intensiva (por exemplo, devido a idade, fragilidade, comorbidades).
Os seguintes esquemas de menor intensidade são recomendados para pacientes com LMA e mutação IDH1 que não são elegíveis para terapia de indução intensiva:[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Azacitidina associada a venetoclax
Azacitidina associada a ivosidenibe (um inibidor de IDH1)
Decitabina associada a venetoclax
Monoterapia com ivosidenibe
Os seguintes esquemas de menor intensidade são recomendados para pacientes com LMA sem mutação IDH1 que não são elegíveis para terapia de indução intensiva:[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Azacitidina associada a venetoclax
Decitabina associada a venetoclax
Cladribina associada a citarabina em baixa dose (LDAC) e venetoclax
Outros esquemas de menor intensidade que podem ser considerados para pacientes com LMA não elegíveis para terapia de indução intensiva incluem:[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
LDAC associado a venetoclax, para aqueles com exposição prévia à azacitidina ou decitabina
LDAC associado a glasdegibe (um inibidor da via Hedgehog)
Gilteritinibe com ou sem azacitidina, para LMA com mutação FLT3-ITD ou FLT3-TKD
Enasidenibe (um inibidor de IDH2) com ou sem azacitidina, para LMA com mutação de IDH2
Gentuzumabe ozogamicina, para LMA positiva para CD33
As decisões relacionadas à prescrição de outros esquemas de menor intensidade serão informadas pelo status da mutação IDH1.
Terapias direcionadas podem estar associadas a complicações graves. A síndrome da lise tumoral (SLT) é uma emergência oncológica raramente relatada em pacientes com LMA tratados com venetoclax.[96]Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Venetoclax (Venclyxto): updated recommendations on tumour lysis syndrome (TLS). Dec 2021 [internet publication].
https://www.gov.uk/drug-safety-update/venetoclax-venclyxtov-updated-recommendations-on-tumour-lysis-syndrome-tls
A síndrome de diferenciação foi relatada em pacientes tratados com ivosidenibe, enasidenibe e gilteritinibe, o que pode ser de risco de vida se não for tratado.[97]Roboz GJ, DiNardo CD, Stein EM, et al. Ivosidenib induces deep durable remissions in patients with newly diagnosed IDH1-mutant acute myeloid leukemia. Blood. 2020 Feb 13;135(7):463-71.
https://ashpublications.org/blood/article/135/7/463/429665/Ivosidenib-induces-deep-durable-remissions-in
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31841594?tool=bestpractice.com
[98]Montesinos P, Recher C, Vives S, et al. Ivosidenib and azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2022 Apr 21;386(16):1519-31.
https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2117344
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35443108?tool=bestpractice.com
[99]Food and Drug Administration. FDA warns that symptoms of a serious condition affecting the blood cells are not being recognized with the leukemia medicine Idhifa (enasidenib). Nov 2018 [internet publication].
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-symptoms-serious-condition-affecting-blood-cells-are-not-being-recognized-leukemia
[100]McMahon CM, Canaani J, Rea B, et al. Gilteritinib induces differentiation in relapsed and refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2019 May 28;3(10):1581-5.
https://ashpublications.org/bloodadvances/article/3/10/1581/246645/Gilteritinib-induces-differentiation-in-relapsed
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31122910?tool=bestpractice.com
Consulte a seção "Cuidados de suporte para LMA e LPA" (abaixo) para obter orientações sobre como lidar com essas complicações.
Os pacientes que respondem a esquemas de menor intensidade podem continuar esses esquemas até a progressão da doença ou intolerância.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
https://www.doi.org/10.1182/blood.2022016867
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35797463?tool=bestpractice.com
[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[71]Sekeres MA, Guyatt G, Abel G, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults. Blood Adv. 2020 Aug 11;4(15):3528-49.
https://ashpublications.org/bloodadvances/article/4/15/3528/461693/American-Society-of-Hematology-2020-guidelines-for
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32761235?tool=bestpractice.com
O TCT alogênico pode ser uma opção em pacientes selecionados que respondem à terapia de menor intensidade.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Se elegível e um doador adequado estiver disponível, os pacientes devem ser submetidos a TCT alogênico (com condicionamento de intensidade reduzida) na primeira remissão.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36079-8/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171751?tool=bestpractice.com
LMA refratária ou recidivada
Pacientes com doença recidivada ou refratária têm um prognóstico desfavorável.[101]DeWolf S, Tallman MS. How I treat relapsed or refractory AML. Blood. 2020 Aug 27;136(9):1023-32.
https://ashpublications.org/blood/article/136/9/1023/460740/How-I-treat-relapsed-or-refractory-AML
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32518943?tool=bestpractice.com
Não existe um esquema de resgate padrão para a doença refratária ou recidivante. Se possível, deve-se oferecer aos pacientes a opção de participar de um protocolo clínico.
Na recidiva, todos os pacientes devem passar por uma reavaliação molecular para identificar os alvos (genes acionáveis) da terapia de resgate, que podem ter surgido desde o diagnóstico (devido a evolução clonal) ou que não tiverem sido detectados ao diagnóstico.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
https://www.doi.org/10.1182/blood.2022016867
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35797463?tool=bestpractice.com
[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
A idade, as anormalidades genéticas, a duração da primeira remissão e uma história de TCT prévio são preditores importantes da resposta à terapia de resgate.[102]Breems DA, Van Putten WL, Huijgens PC, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1969-78.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2005.06.027
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632409?tool=bestpractice.com
[103]Yanada M, Garcia-Manero G, Borthakur G, et al. Potential cure of acute myeloid leukemia : analysis of 1069 consecutive patients in first complete remission. Cancer. 2007 Dec 15;110(12):2756-60.
https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.23112
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17948909?tool=bestpractice.com
[104]Wattad M, Weber D, Döhner K, et al. Impact of salvage regimens on response and overall survival in acute myeloid leukemia with induction failure. Leukemia. 2017 Jun;31(6):1306-13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28138160?tool=bestpractice.com
LMA recidivada ou refratária: adequada para quimioterapia de resgate intensiva
A recidiva após a primeira remissão completa ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes que receberam terapia de indução intensiva, geralmente no primeiro ano após o tratamento.[105]Megías-Vericat JE, Martínez-Cuadrón D, Sanz MÁ, et al. Salvage regimens using conventional chemotherapy agents for relapsed/refractory adult AML patients: a systematic literature review. Ann Hematol. 2018 Jul;97(7):1115-53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29680875?tool=bestpractice.com
Aproximadamente 40% a 60% dos pacientes com recidiva alcançam uma segunda remissão completa com quimioterapia de resgate intensiva (por exemplo, IDAC ou HiDAC com ou sem antraciclina ou mitoxantrona), embora a duração da remissão seja geralmente limitada.[102]Breems DA, Van Putten WL, Huijgens PC, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1969-78.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2005.06.027
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632409?tool=bestpractice.com
[105]Megías-Vericat JE, Martínez-Cuadrón D, Sanz MÁ, et al. Salvage regimens using conventional chemotherapy agents for relapsed/refractory adult AML patients: a systematic literature review. Ann Hematol. 2018 Jul;97(7):1115-53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29680875?tool=bestpractice.com
[106]Amadori S, Arcese W, Isacchi G, et al. Mitoxantrone, etoposide, and intermediate-dose cytarabine: an effective and tolerable regimen for the treatment of refractory acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 1991 Jul;9(7):1210-4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2045861?tool=bestpractice.com
Pacientes que alcançam uma segunda remissão completa com terapia de resgate intensiva devem ser considerados para TCT alogênico (se elegíveis e um doador adequado estiver disponível) para reduzir o risco de recidiva.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[74]Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al. A randomized comparison of daunorubicin 90 mg/m2 vs 60 mg/m2 in AML induction: results from the UK NCRI AML17 trial in 1206 patients. Blood. 2015 Jun 18;125(25):3878-85.
https://ashpublications.org/blood/article/125/25/3878/34316/A-randomized-comparison-of-daunorubicin-90-mg-m2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25833957?tool=bestpractice.com
[101]DeWolf S, Tallman MS. How I treat relapsed or refractory AML. Blood. 2020 Aug 27;136(9):1023-32.
https://ashpublications.org/blood/article/136/9/1023/460740/How-I-treat-relapsed-or-refractory-AML
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32518943?tool=bestpractice.com
LMA recidivada ou refratária: não adequada para quimioterapia de resgate intensiva
Os pacientes inelegíveis para quimioterapia de resgate intensiva podem ser considerados para terapia de resgate de menor intensidade, que deve ser seguida por TCT alogênico (se elegível e um doador adequado estiver disponível) ou mantida até a progressão da doença ou intolerância. As opções incluem:[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Venetoclax associado a um agente hipometilante (azacitidina ou decitabina) ou LDAC
Gilteritinibe para LMA com mutação FLT3-ITD ou FLT3-TKD
Ivosidenibe para LMA com mutação IDH1. Na Europa, o ivosidenibe não está aprovado para uso em pacientes com LMA recidivante ou refratária
Olutasidenibe (um inibidor de IDH1) para LMA com mutação IDH1. O olutasidenibe tem sido associado à síndrome de diferenciação
Enasidenibe para LMA com mutação IDH2.
Gentuzumabe ozogamicina para LMA positiva para CD33 (uso off-label na Europa)
Revumenibe (um inibidor oral de menin) para LMA com rearranjo em KMT2A
Os pacientes que não conseguem tolerar a terapia de resgate intensiva ou de menor intensividade ou que recusam tratamento adicional devem receber os melhores cuidados de suporte possível e/ou cuidados paliativos.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
A terapia de reindução (com quimioterapia) pode ser considerada para pacientes com recidiva após remissão longa (isto é, ≥12 meses) após quimioterapia intensiva.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36079-8/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171751?tool=bestpractice.com
Tratamento da leucemia promielocítica aguda (LPA)
A LPA é um subtipo de LMA (caracterizada pela presença do gene de fusão PML::RARA) que requer tratamento urgente para prevenir a morte muito precoce causada por coagulopatia.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36079-8/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171751?tool=bestpractice.com
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
O tratamento deve começar assim que houver suspeita de LPA (ou seja, antes da confirmação por testagem genética).
Os pacientes com LPA são tratados em três fases de tratamento: indução, consolidação e manutenção.
O tratamento é baseado no fato dos pacientes serem de não alto risco (definido como contagem leucocitária ≤10 × 10⁹/L [≤10,000/microlitro] à apresentação) ou de alto risco (definido como contagem leucocitária >10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro] à apresentação).[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36079-8/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171751?tool=bestpractice.com
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Quando o esquema e o protocolo de tratamento tiverem sido decididos, deve-se aderir a eles em sua totalidade, desde a indução até a consolidação e a manutenção (salvo complicação importante ou resposta inadequada).[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Terapia de indução para a LPA
Os esquemas de indução para LPA de não alto risco incluem:[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Ácido all-trans-retinoico (ATRA; também conhecido como tretinoína) associado a trióxido de arsênio (tratamento padrão)
ATRA associado a idarrubicina ou gentuzumabe ozogamicina; considerado apenas se o trióxido de arsênio não estiver disponível ou for contraindicado
Os esquemas de indução para a LPA de alto risco incluem:[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
ATRA associado a trióxido de arsênio e idarrubicina
ATRA associado a trióxido de arsênio e gentuzumabe ozogamicina (dose única)
ATRA associado a quimioterapia baseada em antraciclina (por exemplo, idarrubicina; ou daunorrubicina associada a citarabina)
O ATRA e o trióxido de arsênio podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não tratada prontamente. O trióxido de arsênio também pode prolongar o intervalo QT e causar anormalidades eletrolíticas. Consulte a seção "Cuidados de suporte para LMA e LPA" (abaixo) para obter orientações sobre como lidar com essas complicações.
A terapia de indução deve ser mantida até que a remissão completa seja alcançada, após o que a terapia de consolidação deve ser administrada.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
A remissão completa após a terapia de indução baseada em ATRA é alcançada na maioria (>90%) dos pacientes.[108]Yilmaz M, Kantarjian H, Ravandi F. Acute promyelocytic leukemia current treatment algorithms. Blood Cancer J. 2021 Jun 30;11(6):123.
https://www.nature.com/articles/s41408-021-00514-3
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34193815?tool=bestpractice.com
Terapia de consolidação para a LPA
Os esquemas de consolidação para a LPA são geralmente semelhantes aos esquemas de indução (por exemplo, ATRA associado a trióxido de arsênio [para LPA de não alto risco]; ATRA associado a trióxido de arsênio e quimioterapia [para LPA de alto risco]).[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Terapia de manutenção para a LPA
A terapia de manutenção pode ser considerada para pacientes com LPA de alto risco que alcançam remissão molecular após terapia de consolidação, mas não é necessária para pacientes de baixo risco.[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36079-8/fulltext
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[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Os esquemas de manutenção para LPA variam dependendo do protocolo de tratamento, mas geralmente consistem em ATRA associado a mercaptopurina e metotrexato por 1 a 2 anos.[109]Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, et al. All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4). Blood. 2012 Aug 23;120(8):1570-80; quiz 1752.
https://ashpublications.org/blood/article/120/8/1570/30826/All-trans-retinoic-acid-idarubicin-and-IV-arsenic
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22715121?tool=bestpractice.com
[110]Iland HJ, Collins M, Bradstock K, et al. Use of arsenic trioxide in remission induction and consolidation therapy for acute promyelocytic leukaemia in the Australasian Leukaemia and Lymphoma Group (ALLG) APML4 study: a non-randomised phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015 Sep;2(9):e357-66.
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[111]Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood. 1999 Aug 15;94(4):1192-200.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10438706?tool=bestpractice.com
Com um rigoroso monitoramento da DRM após a consolidação, o papel da terapia de manutenção agora é questionável.[108]Yilmaz M, Kantarjian H, Ravandi F. Acute promyelocytic leukemia current treatment algorithms. Blood Cancer J. 2021 Jun 30;11(6):123.
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[112]Avvisati G, Lo-Coco F, Paoloni FP, et al. AIDA 0493 protocol for newly diagnosed acute promyelocyticleukemia: very long-term results and role of maintenance. Blood. 2011 May 5;117(18):4716-25.
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[113]Muchtar E, Vidal L, Ram R, et al. The role of maintenance therapy in acute promyelocytic leukemia in the first complete remission. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;(3):CD009594.
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Em alguns países, como o Reino Unido, a terapia de manutenção para a LPA não é mais utilizada.
Avaliação da doença residual (mínima) mensurável (DRM) na LPA
A avaliação da DRM (teste de reação em cadeia da polimerase para detectar a transcrição da fusão PML::RARA) deve ser realizada após a terapia de consolidação para avaliar a resposta ao tratamento (ou seja, remissão molecular) e orientar o tratamento subsequente.[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
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[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Os pacientes com LPA de alto risco devem ser submetidos a monitoramento da DRM em longo prazo (por exemplo, a cada 3 meses durante 2 anos após o tratamento) devido ao aumento do risco de recidiva.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
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[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
O monitoramento da DRM em longo prazo não é necessária para pacientes de risco não alto em remissão molecular após a terapia de consolidação.
LPA refratária ou recidivada
Os pacientes com LPA recidivada ou refratária devem ser considerados para terapia de resgate para alcançar a remissão molecular (ou seja, negatividade da DRM).
A terapia de resgate para LPA recidivada deve ser baseada no tratamento anterior e se a recidiva ocorre de forma precoce ou tardia (as definições variam, mas a maioria das recidivas ocorre em <2 anos).[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36079-8/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171751?tool=bestpractice.com
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Os pacientes que apresentam recidiva precoce após o tratamento com ATRA associado a trióxido de arsênio podem ser tratados com ATRA associado a quimioterapia, ou com gentuzumabe ozogamicina como agente único.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Os pacientes que apresentam recidiva precoce após o tratamento com ATRA associado a quimioterapia (sem trióxido de arsênio) podem ser tratados com esquemas contendo trióxido de arsênio (por exemplo, ATRA associado a trióxido de arsênio).[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
O retratamento com o esquema prévio pode ser considerado se a recidiva ocorrer tardiamente.
Os pacientes com doença recidivada ou refratária devem ser encaminhados para um centro de transplante. Um TCT autólogo deve ser providenciado se a remissão e a negatividade da DRM forem alcançadas após a terapia de resgate.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Um TCT alogênico deve ser realizado se não houver remissão (isto é, doença refratária) ou se houver DRM detectável após terapia de resgate.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Os pacientes não elegíveis para TCT podem continuar com a terapia de resgate ou ser incluídos em um ensaio clínico (se disponível).
Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) na LMA e na LPA
Exames de imagem do SNC e uma punção lombar diagnóstica devem ser realizados nos pacientes com sinais e sintomas neurológicos sugestivos de envolvimento do SNC.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
https://www.doi.org/10.1182/blood.2022016867
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35797463?tool=bestpractice.com
[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Se a doença do SNC for confirmada na punção lombar diagnóstica, citarabina intratecal ou metotrexato intratecal (ou uma combinação desses medicamentos) devem ser administrados duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano esteja limpo e, depois disso, semanalmente por mais 4 a 6 semanas.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Envolvimento oculto do SNC na primeira remissão
Uma punção lombar de rastreamento (em pacientes sem sinais e sintomas neurológicos) deve ser considerada para detectar envolvimento oculto do SNC na primeira remissão antes da primeira terapia de consolidação intensiva em pacientes de alto risco para doença do SNC (por exemplo, pacientes com LMA com mutação FLT3; pacientes com LPA de alto risco).[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Se a doença oculta do SNC for confirmada na punção lombar de rastreamento, citarabina intratecal ou metotrexato intratecal (ou uma combinação desses medicamentos) deve ser administrado duas vezes por semana até que o líquido cefalorraquidiano não apresente doença.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
De forma alternativa, se o paciente for receber terapia de consolidação contendo doses de citarabina que podem atravessar a barreira hematoencefálica (ou seja, ≥2 g/metro quadrado de área de superfície corporal), a eliminação da doença do SNC deve ser documentada na punção lombar após o primeiro ciclo de consolidação.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Cuidados de suporte para LMA e LPA
Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.
Os pacientes com LMA que não são elegíveis para terapia intensiva ou de baixa intensidade ou que a rejeitam devem receber os melhores cuidados de suporte.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Anormalidades eletrolíticas
A correção de anormalidades eletrolíticas é importante antes e durante o tratamento (particularmente para pacientes tratados com venetoclax e aqueles com LPA tratados com trióxido de arsênio).
Deve-se iniciar a hidratação dos pacientes (por exemplo, fluidoterapia intravenosa).
Síndrome da lise tumoral (SLT)
Uma emergência oncológica. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou elevação da lactato desidrogenase sérica, que pode ocorrer após o tratamento (incluindo quimioterapia e agentes direcionados, por exemplo, venetoclax). A SLT espontânea é rara; a contagem elevada de leucócitos (carga tumoral) é um fator de risco.
A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, lesão renal aguda e morte, se não for tratada. A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. Consulte Síndrome da lise tumoral.
A SLT associada ao venetoclax pode ocorrer 6 a 8 horas após a primeira dose em pacientes com LMA.[96]Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Venetoclax (Venclyxto): updated recommendations on tumour lysis syndrome (TLS). Dec 2021 [internet publication].
https://www.gov.uk/drug-safety-update/venetoclax-venclyxtov-updated-recommendations-on-tumour-lysis-syndrome-tls
A avaliação do risco de SLT deve ser realizada antes da administração de venetoclax, e as orientações sobre profilaxia de SLT, monitoramento laboratorial, ajuste da dose e interações medicamentosas devem ser rigorosamente seguidas durante o tratamento com venetoclax.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[96]Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Venetoclax (Venclyxto): updated recommendations on tumour lysis syndrome (TLS). Dec 2021 [internet publication].
https://www.gov.uk/drug-safety-update/venetoclax-venclyxtov-updated-recommendations-on-tumour-lysis-syndrome-tls
síndrome de diferenciação
Os tratamentos para LMA (por exemplo, ivosidenibe, enasidenibe, olutasidenibe, gilteritinibe) e LPA (por exemplo, ATRA, trióxido de arsênio) podem causar síndrome de diferenciação, que pode ser de risco de vida se não for tratada imediatamente.[97]Roboz GJ, DiNardo CD, Stein EM, et al. Ivosidenib induces deep durable remissions in patients with newly diagnosed IDH1-mutant acute myeloid leukemia. Blood. 2020 Feb 13;135(7):463-71.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31841594?tool=bestpractice.com
[98]Montesinos P, Recher C, Vives S, et al. Ivosidenib and azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2022 Apr 21;386(16):1519-31.
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[99]Food and Drug Administration. FDA warns that symptoms of a serious condition affecting the blood cells are not being recognized with the leukemia medicine Idhifa (enasidenib). Nov 2018 [internet publication].
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-symptoms-serious-condition-affecting-blood-cells-are-not-being-recognized-leukemia
[100]McMahon CM, Canaani J, Rea B, et al. Gilteritinib induces differentiation in relapsed and refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2019 May 28;3(10):1581-5.
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[114]de Botton S, Fenaux P, Yee KWL, et al. Olutasidenib (FT-2102) induces durable complete remissions in patients with relapsed or refractory IDH1-mutated AML. Blood Adv. 2023 Feb 1:bloodadvances.202200941.
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[115]Norsworthy KJ, Mulkey F, Scott EC, et al. Differentiation syndrome with ivosidenib and enasidenib treatment in patients with relapsed or refractory IDH-mutated AML: a U.S. Food and Drug Administration systematic analysis. Clin Cancer Res. 2020 Aug 15;26(16):4280-8.
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/16/4280.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32393603?tool=bestpractice.com
Síndrome de diferenciação foi relatada aos 10 dias, e em até 5 meses, após o início do enasidenibe.
A síndrome de diferenciação é caracterizada por febre, retenção de líquidos, dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, derrame pulmonar ou pericárdico e uma contagem leucocitária elevada (>10 × 10⁹/L [>10,000/microlitro]). Os pacientes devem ser monitorados quanto à hipóxia, infiltrados pulmonares e derrame pleural. Pacientes com síndrome de diferenciação devem ser prontamente tratados com dexametasona.[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
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Em casos graves, o tratamento que causa a síndrome de diferenciação pode ser temporariamente descontinuado até que os sintomas se resolvam.[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
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Hiperleucocitose
Geralmente é definida como uma contagem leucocitária >100 × 10⁹/L (>100,000/microlitro) e é considerada um fator prognóstico desfavorável.
Em pacientes com LMA com hiperleucocitose, a hidroxiureia é recomendada para leucorredução.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
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Reduza a contagem leucocitária para <25 × 10⁹/L (<25,000/microlitro) antes de iniciar o tratamento (particularmente se forem utilizados agentes hipometilantes e venetoclax).[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35797463?tool=bestpractice.com
[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Em pacientes com LPA com doença de baixo risco, a hidroxiureia deve ser considerada para controlar a leucocitose durante o tratamento com ATRA e trióxido de arsênio (particularmente se ocorrer síndrome de diferenciação).[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
A leucaférese urgente pode ser considerada nos pacientes com LMA sintomáticos e com contagem leucocitária muito elevada; no entanto, ela não é recomendada nos pacientes com LPA porque a leucaférese pode agravar a coagulopatia.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
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[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
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[70]Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
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Anemia e trombocitopenia
Transfusões de eritrócitos e plaquetas podem ser necessárias dependendo dos sintomas e das contagens sanguíneas.[116]Stanworth SJ, Estcourt LJ, Powter G, et al; TOPPS Investigators. A no-prophylaxis platelet-transfusion strategy for hematologic cancers. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1771-80.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1212772#t=article
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23656642?tool=bestpractice.com
Durante a fase aguda da LPA, os pacientes estão em risco particular de coagulopatia significativa.
A transfusão de eritrócitos concentrados é recomendada para manter o hematócrito >25%.
As plaquetas devem ser transfundidas quando a contagem plaquetária for <10 × 10⁹/L (<10,000/microlitro) ou com qualquer sinal de sangramento.[27]Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77.
https://www.doi.org/10.1182/blood.2022016867
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[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
A contagem plaquetária deve ser mantida >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro) em pacientes com LPA ou em indivíduos com sangramento significativo.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
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[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
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[117]Odetola O, Tallman MS. How to avoid early mortality in acute promyelocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023 Dec 8;2023(1):248-53.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10727112
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38066899?tool=bestpractice.com
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os níveis de fibrinogênio devem ser normalizados por infusões de plasma fresco congelado e crioprecipitado nos pacientes com LPA e naqueles com sangramento significativo.[45]National Cancer Comprehensive Network. NCCN guidelines in oncology: acute myeloid leukemia [internet publication].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
[107]Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019 Apr 11;133(15):1630-43.
https://ashpublications.org/blood/article/133/15/1630/273295/Management-of-acute-promyelocytic-leukemia-updated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30803991?tool=bestpractice.com
Infecções e neutropenia febril
Durante a doença aguda e a quimioterapia, todos os pacientes devem receber profilaxia antibiótica (por exemplo, uma fluoroquinolona) para reduzir o risco de infecção e de neutropenia febril.[118]Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis for adult patients with cancer-related immunosuppression: ASCO and IDSA clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018 Oct 20;36(30):3043-54.
https://www.doi.org/10.1200/JCO.18.00374
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30179565?tool=bestpractice.com
Os pacientes também devem receber profilaxia antifúngica com um agente antifúngico ativo contra infecções invasivas (por exemplo, posaconazol).[118]Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis for adult patients with cancer-related immunosuppression: ASCO and IDSA clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018 Oct 20;36(30):3043-54.
https://www.doi.org/10.1200/JCO.18.00374
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30179565?tool=bestpractice.com
Pacientes que apresentarem uma doença febril precisam ser investigados e tratados adequadamente e imediatamente com antibióticos ou agentes anti-infecciosos. Consulte Neutropenia febril.