Leucemia mieloide aguda

A causa subjacente exata da leucemia mieloide aguda (LMA) é desconhecida. No entanto, vários fatores de risco foram identificados.

Exposição a radiação, benzeno ou agentes alquilantes

Anormalidades citogenéticas que envolvem os cromossomos 5 e 7 estão associadas à exposição à radiação, a benzeno e a agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalana, mecloretamina).[7][8] A LMA causada por agentes alquilantes geralmente ocorre após um período de latência de 5-10 anos.[7][8][9][10][11]

Tratamento com inibidores da topoisomerase II

Anormalidades citogenéticas que envolvem o cromossomo 11q23 (gene KMT2A) estão associadas ao tratamento com inibidores da topoisomerase II (por exemplo, etoposídeo, teniposídeo e antraciclinas, como a doxorrubicina). As outras anormalidades citogenéticas associadas a esses agentes incluem a reorganização cromossômica, como a t(15;17)(q22;q12), que resulta em leucemia promielocítica aguda (LPA, um subtipo da LMA) e t(8;21). A LMA causada por inibidores da topoisomerase II geralmente ocorre após um período de latência de 1-5 anos.[7][8][11][12]

Distúrbios hematológicos prévios

A incidência de LMA é maior em pacientes com distúrbios hematológicos prévios, incluindo: anemia aplásica (particularmente na presença de monossomia do cromossomo 7); hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome mielodisplásica (SMD), leucemia mieloide crônica, leucemia mielomonocítica crônica, neoplasias mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose primária).[13][14][15][16][17]

Doenças genéticas herdadas

Incluindo síndrome de Bloom, síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia, telangiectasia, síndrome de Kostmann, síndrome de Li-Fraumeni, neurofibromatose e síndromes de falência medular, (por exemplo, anemia de Fanconi, disceratose congênita, síndrome de Shwachman-Diamond, neutropenia congênita grave e anemia de Diamond-Blackfan).[1][2][18][19][20][21][22][23][24]

Anomalias cromossômicas constitucionais

A síndrome de Down (trissomia do 21), a síndrome de Klinefelter (XXY) e a síndrome de Patau (trissomia do 13) estão associadas a aumento do risco de LMA.[25][26][27] Nos pacientes com síndrome de Down que desenvolvem LMA, outras anomalias cromossômicas desequilibradas como dup(1q), del(6q), del(7p), dup(7q), +8, +11 e del(16q) são distintivas e podem contribuir para a patogênese.[28]

Exposições ambientais

Por exemplo, tabagismo, tinturas para cabelo, bebidas alcoólicas, pesticidas, diesel combustível, fertilizantes e agentes infecciosos.[29][30][31][32][33][34][35] Foi relatado um aumento do risco de LMA em funcionários de abatedouros, veterinários e embaladores de carnes.[36][37]

Anormalidades citogenéticas

Pacientes com LMA podem ter um cariótipo normal ou anormalidades citogenéticas que são desequilibradas (por exemplo, devido a perda ou ganho de cromossomos ou partes de um cromossomo, como 5q, 7q, 11q, 13q, 12p, 17p) ou equilibradas (por exemplo, devido a reorganizações cromossômicas que afetam genes como o KMT2A em 11q23, RUNX1 em 21q22, RARA em 17q21, CBF-beta em 16q22).[1][2][24] Um cariótipo normal é frequente na LMA de novo ou na SMD.[8]

A LPA (um subtipo da LMA) é caracterizada por um rearranjo cromossômico equilibrado t(15;17)(q22;q12), que resulta no gene de fusão PML::RARA.[24][38]

Mutações genéticas

Os pacientes com LMA podem apresentar mutações genéticas, incluindo TP53, c-KIT, FLT3 (ITD e TKD), CEBPA (domínio zíper de leucina básica [bZIP]), NPM1, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 e ZRSR2.[24][39]

Anormalidades genéticas foram incorporadas nos sistemas de classificação para definir subtipos específicos da LMA, e algumas têm implicações prognósticas que podem orientar a estratificação do risco (por exemplo, a mutação em TP53 é uma anormalidade genética de risco adverso).

Consulte Classificação e Critérios.

Na LMA, anormalidades genéticas nas células hematopoiéticas precursoras resultam no acúmulo de blastos mieloides incapazes de se diferenciar em neutrófilos, eritrócitos ou plaquetas maduros. Isso pode causar falência da medula óssea (manifesta-se como anemia, neutropenia e/ou trombocitopenia), a causa mais comum de morte na LMA. Como há pouca correlação entre a porcentagem de blastos e as citopenias, acredita-se que a secreção de substâncias inibitórias, como as quimiocinas (em vez da reposição física da medula normal pelos blastos mieloides), cause a supressão da hematopoiese normal.[40]

A anemia pode causar palidez, fadiga, tontura, palpitações e dispneia.

A neutropenia pode causar predisposição a infecções graves por bactérias aeróbias Gram positivas e Gram negativas endógenas e espécies de Candida e Aspergillus.[41] Contagens de neutrófilos crescentes são um preditor útil para a resposta ao tratamento na LMA.

A trombocitopenia pode causar sangramento da mucosa, hematomas, equimoses e petéquias.

Pode ocorrer infiltração leucêmica dos pulmões, baço, fígado, linfonodos, gengiva, pele, testículos ou sistema nervoso central (SNC), geralmente quando a contagem leucocitária é >50 × 10⁹/L (>50,000/microlitro), e os blastos são monocíticos ou expressam o antígeno CD56 em sua superfície.[42]

A leucostase (hiperleucocitose sintomática), uma complicação da LMA que representa risco à vida, pode ocorrer se a contagem leucocitária for extremamente elevada (>100 × 10⁹/L [>100,000/microlitro]). Os sintomas da leucostase incluem desconforto respiratório e estado mental alterado, causados por células leucêmicas que prejudicam a perfusão microvascular no tecido pulmonar e no SNC, respectivamente.

5a edição da classificação de tumores hematolinfoides da Organização Mundial da Saúde (OMS): neoplasias mieloides e histiocíticas/dendríticas[1]

A classificação da OMS classifica a leucemia mieloide aguda (LMA) com base na presença de anormalidades genéticas definidoras de LMA, e por diferenciação (isto é, para casos de LMA sem anormalidades genéticas).

LMA com anormalidades genéticas definidoras*

Leucemia promielocítica aguda (LPA) com fusão PML::RARA
LMA com fusão RUNX1::RUNX1T1
LMA com fusão CBFB::MYH11
LMA com fusão DEK::NUP214
LMA com fusão RBM15::MRTFA
LMA com fusão BCR::ABL1
LMA com rearranjo de KMT2A
LMA com rearranjo de MECOM
LMA com rearranjo de NUP98
LMA com mutação de NPM1
LMA com mutação de CEBPA
LMA relacionada a mielodisplasia (definida por anormalidades citogenéticas ou mutações somáticas**)
LMA com outras alterações genéticas definidas.

*Um limiar para os blastos não é necessário, exceto para a "LMA com fusão BCR::ABL1" e a "LMA com mutação de CEBPA", que requerem ≥20% de bastos para o diagnóstico.

**A presença de 1 ou mais anormalidades genéticas ou mutações somáticas definidoras de "LMA relacionada a mielodisplasia", e/ou uma história de síndrome mielodisplásica (SMD) ou SMD/neoplasias mieloproliferativas (NMPs; por exemplo, leucemia mielomonocítica crônica), é necessária para o diagnóstico de "LMA relacionada a mielodisplasia". As anormalidades citogenéticas definidoras incluem: cariótipo complexo (≥3 anormalidades); deleção de 5q ou perda de 5q em decorrência de translocação desequilibrada; monossomia do cromossomo 7, deleção de 7q ou perda de 7q em decorrência de translocação desequilibrada; deleção de 11q; deleção de 12p ou perda de 12p em decorrência de translocação desequilibrada; monossomia do cromossomo 13 ou deleção de 13q; deleção de 17p ou perda de 17p em decorrência de translocação desequilibrada; isocromossomo do cromossomo 17q; e idic(X)(q13). As mutações somáticas definidoras incluem: ASXL1; BCOR; EZH2; SF3B1; SRSF2; STAG2; U2AF1; e ZRSR2.

LMA definida por diferenciação

LMA com diferenciação mínima
LMA sem maturação
LMA com maturação
Leucemia basofílica aguda
Leucemia mielomonocítica aguda
Leucemia monocítica aguda
Leucemia eritroide aguda
Leucemia megacarioblástica aguda.

Classificação de Consenso Internacional (ICC) de neoplasias mieloides e leucemias agudas[2]

A classificação da ICC de leucemia mieloide aguda (LMA) é hierárquica, na qual as anormalidades genéticas recorrentes definidoras de LMA são priorizadas. Qualificadores diagnósticos (incluindo terapia prévia, neoplasias mieloides antecedentes e predisposição de linha germinativa) são acrescentados às classificações diagnósticas para se chegar a um diagnóstico específico.

Classificação hierárquica da LMA

Leucemia promielocítica aguda (LPA) com t(15;17)(q24.1;q21.2)/PML::RARA (≥10% de blastos necessários)
LPA com outros rearranjos de RARA (por exemplo, IRF2BP2::RARA; NPM1::RARA; ZBTB16::RARA; STAT5B::RARA; STAT3::RARA) (≥10% de blastos necessários)
LMA com t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 (≥10% de blastos necessários)
LMA com inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11 (≥10% de blastos necessários)
LMA com t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A (≥10% de blastos necessários)
LMA com outros rearranjos de KMT2A (por exemplo, AFF1::KMT2A; AFDN::KMT2A; MLLT10::KMT2A; TET1::KMT2A; KMT2A::ELL; KMT2A::MLLT1) (≥10% de bastos necessários)
LMA com t(6;9)(p22.3;q34.1)/DEK::NUP214 (≥10% de blastos necessários)
LMA com inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2; MECOM(EVI1) (≥10% de blastos necessários)
LMA com outros rearranjos de MECOM (por exemplo, MECOM::MYC; ETV6::MECOM; MECOM::RUNX1) (≥10% de blastos necessários)
LMA com outras translocações raras recorrentes (≥10% de blastos necessários)
LMA com t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1 (≥20% de blastos necessários)
LMA com mutação de NPM1 (≥10% de blastos necessários)
LMA com mutações de CEBPA com domínio zíper de leucina básica (bZIP) na estrutura (≥10% de blastos necessários)
LMA e síndrome mielodisplásica (SMD)/LMA com mutação de TP53 (fração de alelo variante de ≥10%) (10% a 19% de blastos necessários para SMD/LMA; ≥20% de blastos necessários para LMA)
LMA e SMD/LMA com mutações genéticas relacionadas a mielodisplasia* (10% a 19% de blastos necessários para SMD/LMA; ≥20% de blastos necessários para LMA)
LMA com anormalidades citogenéticas relacionadas a mielodisplasia* (10% a 19% de blastos necessários para SMD/LMA; ≥20% de blastos necessários para LMA)
LMA sem outra especificação (SOE) (10% a 19% de blastos necessários para SMD/LMA; ≥20% de blastos necessários para LMA).

*Definida por mutações genéticas, incluindo: ASXL1; BCOR; EZH2; RUNX1; SF3B1; SRSF2; STAG2; U2AF1 e ZRSR2.

**Definida por anormalidades citogenéticas, inclusive: cariótipo complexo (≥3 anormalidades cromossômcas clonais na ausência de outras anormalidades genéticas recorrentes definidoras da classe; anormalidades clonais del(5q)/t(5q)/add(5q); -7/del(7q); +8; del(12p)/t(12p)/add(12p); i(17q); -17/add(17p)/del(17p); del(20q); e idic(X)(q13).

Qualificadores diagnósticos para o diagnóstico específico de LMA ou SMD/LMA

Relacionado a terapia (quimioterapia, radioterapia, intervenções imunológicas prévias)
Evolução a partir de SMD (a SMD deve ser confirmada por diagnóstico padrão)
Evolução a partir da SMD/neoplasia mieloproliferativa (NMP) (a SMD/NMP deve ser confirmada pelo diagnóstico padrão)
Predisposição de linha germinativa.

Etiologia

Fisiopatologia

Classificação