Abordagem

A doença de Lesch-Nyhan (LND) deve ser considerada quando um atraso no desenvolvimento for acompanhado por transtorno hipercinético, particularmente quando a ressonância nuclear magnética (RNM) cranioencefálica for normal.

Deve-se suspeitar se um atraso no desenvolvimento for acompanhado por comportamento autolesivo ou por evidências de produção excessiva de ácido úrico. Uma suspeita clínica sempre deve ser confirmada pela análise genética molecular da hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT) e, preferencialmente, também pela atividade enzimática da HPRT.

Praticamente todos os pacientes são homens devido ao modo de herança recessiva ligada ao cromossomo X. No entanto, algumas poucas pacientes mulheres foram descritas.[3] Uma história de LND em outros membros da família pode apontar para o diagnóstico. A LND tem sido relatada na maior parte dos grupos étnicos, com taxas aproximadamente iguais.

Características clínicas

Pacientes com a doença de Lesch-Nyhan (LND) clássica geralmente procuram atendimento clínico antes de 1 ano de idade.[22] A maior parte dos pacientes procura atendimento médico nos primeiros anos de vida, geralmente antes dos 4 anos de idade. Pessoas com uma variante de Lesch-Nyhan (LNV) podem apresentá-la em uma idade mais avançada, dependendo da idade de início dos problemas renais ou neurológicos.[3]

Normalmente, o comportamento autolesivo começa entre 2 e 5 anos, embora tenham sido descritos casos nos quais ele comece próximo aos 18 anos de idade.[22] Mordida dos dedos e lábios é uma forma de comportamento autolesivo frequentemente observada. São comuns amputações parciais subsequentes dos dedos, dos lábios, da língua e da mucosa oral. Essa preferência topográfica raramente é observada em outras doenças com autolesão.

Entre os sintomas de apresentação mais frequentes na LND clássica está a falha em alcançar os marcos motores.[22] Algumas vezes, marcos motores previamente alcançados são perdidos. A função cognitiva geralmente é comprometida, com valores médios de quociente de inteligência de aproximadamente 70, embora inteligência normal tenha sido descrita em alguns pacientes. Os pacientes não têm deficiência intelectual global, mas apresentam comprometimentos em domínios cognitivos específicos que envolvem a atenção e a flexibilidade mental. Movimentos involuntários são comuns entre os sintomas de apresentação inicial, embora possam se desenvolver posteriormente na evolução da doença.[3] Ocorre uma distonia de ação generalizada, caracterizada por frequentes movimentos involuntários na face, no pescoço e nos membros, com contrações musculares sustentadas. Isso resulta em posturas torcidas que interferem no movimento voluntário.[3][22]

No exame físico, o crescimento somático é afetado mais que o perímetro cefálico ou a idade óssea.[23][24][25] Uma hipotonia generalizada é frequentemente observada na apresentação.[22] Espasticidade e hiper-reflexia, implicando o comprometimento das vias corticoespinhais, podem estar presentes;[3] em geral, essas características aparecem tardiamente na evolução da doença e, com frequência, são assimétricas. A causa é desconhecida, mas pode ser decorrente da mielopatia resultante dos fortes movimentos involuntários do pescoço.[3] A presença de cristais de "areia" laranja nas fraldas deve ser verificada ou questionada caso não seja relatada de forma espontânea. A "areia" e a cor laranja são causadas pelos cristais de ácido úrico e pela microematúria.[24][25] Atrofia testicular comumente é observada, e a puberdade em geral é tardia ou ausente.[23] Também ocorre criptorquidia.[23][24][26][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Exemplos de comportamento autolesivo observado em pacientes com a doença de Lesch-Nyhan clássicaDo acervo de H.A. Jinnah, MD, PhD; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@731c72a

Hiperuricemia

A maioria dos pacientes com LND tem níveis de ácido úrico elevados no sangue e na urina como resultado da deficiência da HPRT.[22]Os níveis de ácido úrico são frequentemente avaliados como parte da investigação metabólica de atraso no desenvolvimento ou hipotonia. A melhor forma de avaliação da urina é pela razão de ácido úrico-creatinina na urina de 24 horas ou pelo total de ácido úrico excretado em 24 horas.[13] Embora altos níveis de ácido úrico possam fornecer indícios importantes para o diagnóstico, eles não têm sensibilidade e especificidade suficientes para um diagnóstico definitivo.

A hiperuricemia também está associada com nefrolitíase, artrite gotosa e tofos subcutâneos.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Níveis de ácido úrico em pacientes com a doença de Lesch-Nyhan (LND) clássica, pacientes com variantes de Lesch-Nyhan (LNV) e controles saudáveis. SD, desvio-padrão; HRH: hiperuricemia relacionada à hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT); HRD: doença neurológica relacionada à HPRTDo acervo de J.E. Visser, MD, PhD e H.A. Jinnah, MD, PhD; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@3816f39a

Atividade da enzima HPRT

Medições da atividade da HPRT em células intactas cultivadas, como os fibroblastos, são consideradas mais precisas que as medições em lisados de células.[3] A porcentagem de atividade residual da HPRT pode fornecer algum valor preditivo a respeito da gravidade da doença. O fenótipo clínico é um contínuo:[27][28][29]

  • Uma ausência quase completa de atividade da HPRT resulta no fenótipo completo da LND clássica

  • Uma atividade residual ≥1.5% geralmente previne autolesão e outros transtornos comportamentais

  • Uma atividade residual >8% raramente causa comprometimento neurológico óbvio.

Os laboratórios em que a atividade da HPRT pode ser medida estão listados no website do Lesch-Nyhan Disease International Study Group. Lesch-Nyhan disease international study group Opens in new window

Análise genética da HPRT

Testes rápidos e confiáveis foram desenvolvidos para identificar mutações genéticas da HPRT usando métodos genéticos moleculares. As mutações são heterogêneas, incluindo mutações pontuais e outras substituições, deleções e inserções.[11][12] As mutações que predizem grandes aberrações na proteína resultante, como grandes deleções ou mutações sem sentido ou uma mutação identificada em um paciente prévio, parecem ser bons preditores da gravidade da doença.[11][12] Mutações pontuais podem causar tanto a LND clássica quanto LNV, dependendo do efeito final na atividade enzimática.

Os laboratórios para os quais as amostras moleculares podem ser enviadas estão listados no site do Lesch-Nyhan Disease International Study Group. Lesch-Nyhan disease international study group Opens in new window Nos EUA, amostras moleculares também podem ser enviadas para o Emory Genetics Laboratory. Emory genetics laboratory Opens in new window

Exame imagiológico do cérebro

Exames de neuroimagem normalmente não são necessários para o diagnóstico e o manejo da doença de Lesch-Nyhan, mas podem ser úteis se houver suspeita clínica de outros diagnósticos. Em geral, nem a tomografia computadorizada (TC) nem a RNM revelam qualquer malformação estrutural óbvia ou alterações de sinal.[22][30] O exame de imagem de rotina é geralmente normal, mas pode revelar leve perda de volume cerebral.[31]

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