Etiologia
A doença de Lesch-Nyhan (LND) é causada por uma mutação no gene que codifica a enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT) no braço longo do cromossomo X, no Xq26-q27.[10] As mutações são heterogêneas, incluindo mutações pontuais e outras substituições, deleções e inserções.[11][12] Normalmente, acredita-se que a maioria das mutações sejam novas (mutações de novo), uma vez que os homens com LND clássica não se reproduzem. As mutações que causam a doença aparecem em todo o gene HPRT, com alguns "hotspots" mutacionais menores. As correlações genótipo-fenótipo não indicam que características específicas da doença estejam associadas a sítios específicos de mutação. Em geral, contudo, manifestações clínicas menos graves (variantes de Lesch-Nyhan [LNV]) resultam de mutações preditas a permitirem algum grau de função enzimática residual.[11][12] GeneReviews: Lesch-Nyhan syndrome Opens in new window
Fisiopatologia
A hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT) faz a mediação da reciclagem de hipoxantina e de guanina em seus respectivos pools de nucleotídeos. Na ausência de HPRT, a hipoxantina e a guanina não são recicladas, mas degradadas em ácido úrico. O salvamento reduzido de purinas, juntamente com a ativação de novo da síntese de purinas, causa uma acentuada superprodução de ácido úrico.[3]Apesar dessa superprodução, uma depuração renal eficiente limita os níveis médios de ácido úrico sérico, cujo aumento é tipicamente menor que duas vezes. A excreção total de ácido úrico renal em pacientes com a doença de Lesch-Nyhan (LND) clássica é tipicamente quatro vezes maior que a dos controles. Valores crônicos de urato sérico >416 micromoles/L (>7.0 mg/dL são associados com aumento do risco de deposição de cristais de urato nas articulações, nos rins e nos tecidos subcutâneos.[13] Se não tratada, pode causar artrite gotosa, nefrolitíase e tofos subcutâneos.
A LND é acompanhada por uma intensa diminuição no conteúdo de dopamina nos gânglios da base do cérebro, o que se acredita ser um determinante importante das características neurocomportamentais, incluindo o distúrbio motor hipercinético, os deficits de atenção e o comportamento anormal.[4][14][15] Além disso, as variantes LND e LNV são associadas com anomalias extensivas de substância cinzenta e substância branca, que também podem oferecer pistas importantes sobre substratos neurais do fenótipo.[16][17] A relação exata entre deficiência de hipoxantina fosforibosiltransferase (HPRT) e disfunção da dopamina na LND ainda não está clara. Entretanto, evidências sugerem uma relação importante entre vias recicladoras de purina e a integridade neurológica do fenótipo dopaminérgico, tendo sido sugerida uma função para HPRT nos processos de neurodesenvolvimento.[18][19][20] Apesar da deficiência de dopamina, o efeito da terapia de reposição de dopamina é inconsistente e geralmente inútil, provavelmente por conta do desenvolvimento de supersensibilidade do receptor de dopamina e de outras alterações neuroplásticas.[3][21] Alguns pacientes também desenvolvem espasticidade e hiper-reflexia, indicativas de disfunção no sistema motor corticoespinhal, que podem resultar de mielopatia causada por movimentos involuntários do pescoço crônicos e fortes.[22]
GeneReviews: Lesch-Nyhan syndrome
Opens in new window[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Papel da enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT) no grande esquema do metabolismo da purinaCriado por J.E. Visser, MD, PhD e H.A. Jinnah, MD, PhD; usado com permissão [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Níveis de ácido úrico em pacientes com a doença de Lesch-Nyhan (LND) clássica, pacientes com variantes de Lesch-Nyhan (LNV) e controles saudáveis. SD, desvio-padrão; HRH: hiperuricemia relacionada à hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT); HRD: doença neurológica relacionada à HPRTDo acervo de J.E. Visser, MD, PhD e H.A. Jinnah, MD, PhD; usado com permissão [Citation ends].
Classificação
Doença de Lesch-Nyhan (LND), variantes de Lesch-Nyhan (LNV): doença neurológica relacionada à hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT) e hiperuricemia relacionada à HPRT[3][5][6]
A HPRT é associada a um continuum fenotípico, no qual a ocorrência e a intensidade das características clínicas são dependentes da atividade enzimática residual.
Pacientes com LND clássica, virtualmente sem atividade enzimática, têm o fenótipo completo: hiperuricemia, disfunção neurológica, deficits cognitivos e comportamento anormal, incluindo autolesão.
LNV, com alguma atividade residual da HPRT, têm um fenótipo parcial: não apresentam comportamento autolesivo, podem apresentar hiperuricemia com graus variados de disfunção motora e cognitiva ou ter apenas hiperuricemia.[5] As LNVs são tipicamente subdivididas em:
Doença neurológica relacionada à HPRT (HND): hiperuricemia e algum grau de disfunção neurológica e/ou deficits cognitivos.
Hiperuricemia relacionada à HPRT (HRH): somente hiperuricemia, sem disfunção neurológica.
O epônimo síndrome de Kelley-Seegmiller também foi usado para as LNVs.[7] No entanto, é melhor evitar esse termo; sua definição não é clara, pois ele tem sido usado para se referir a todas as variantes ou apenas àquelas com hiperuricemia isolada. Além disso, ele sugere outra entidade nosológica, mas é meramente uma variante da LND.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Espectro fenotípico associado com a deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT). HRH: Hiperuricemia relacionada à HPRT; HND: Doença neurológica relacionada à HPRT; LND: doença de Lesch-NyhanDo acervo de J.E. Visser, MD, PhD e H.A. Jinnah, MD, PhD; usado com permissão [Citation ends].
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